抗惡性腫瘤藥課件

第四十六章

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticDrugs

第四十六章抗惡性腫瘤藥物1概

述

惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法?手術?放療?化療（藥物治療）?中醫(yī)治療

概述惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法2

化療適應證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、

惡性淋巴瘤

某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

實體瘤術后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者

實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者

化療適應證3化療的兩大障礙?

毒性反應?

耐藥性

化療的兩大障礙4

惡性腫瘤治療的新方向

?

生物治療：免疫治療、細胞因子治療

?

基因治療：將目的基因、抑癌基因導入靶細胞

惡性腫瘤治療的新方向5惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調節(jié)藥（如干擾素、Gleevec）

腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸）

腫瘤細胞凋亡誘導藥

抗腫瘤侵襲及轉移藥

新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26）

腫瘤耐藥性逆轉藥

納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）

惡性腫瘤治療的新藥物6第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機制

一、分類

1.根據藥物化學結構和來源分類

?

烷化劑

?

抗代謝藥

?

抗腫瘤抗生素

?

抗腫瘤植物藥

?

激素

?

其它（鉑類、酶）

第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機制一、分類7

2.根據抗腫瘤作用的生化機制分類

?

干擾核酸生物合成的藥物

?

影響DNA結構與功能的藥物

?

干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?

干擾蛋白質合成與功能的藥物

?

影響激素平衡的藥物

2.根據抗腫瘤作用的生化機制分類8二、作用機制

1.細胞生物學角度

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡

二、作用機制9細胞增殖周期動力學生長比率（growthfraction，GF）控制點（checkpoint）

2001年生理學或醫(yī)學獎：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)

1

2

3

細胞增殖周期動力學生長比率（growthfraction，102.生物化學角度

?

干擾核酸生物合成

?

直接影響DNA結構與功能

?

干擾轉錄過程和阻止RNA合成

?

干擾蛋白質合成與功能

?

調節(jié)激素平衡

2.生物化學角度?干擾核酸生物合成11第二節(jié)

常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風濕關節(jié)炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌?？ㄅ嗨麨I（capecitabine)

第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物123.嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。硫鳥嘌呤

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細胞白血?。?。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑13二、影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑

?

特點：化學性質高度活潑，具有一或兩個烷基。

?

作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結構和功能損害/細胞死亡

二、影響DNA結構與功能的藥物1.烷化劑14?分類及代表藥（1）

氮芥類

氮芥(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

化學性膀胱炎。（2）乙撐亞胺類

塞替哌(Thiotepa,TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內給藥。

?分類及代表藥（1）氮芥類氮芥(chlorm15（3）甲烷磺酸酯類

白消安(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類

卡莫司汀

(carmustine)、洛莫司汀

(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。（3）甲烷磺酸酯類白消安(busulfan;馬利162.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；G2和M期；在A-T配對處與DNA結合DNA鏈斷裂復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質纖維化。

?絲裂霉素(mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結，抑制其復制；使DNA斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。

2.破壞DNA的抗生素類?博來霉素(bleom173.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性?？ㄣK(carboplatin)

4.拓樸異構酶（I或II）抑制藥?喜樹堿(camptothecine)和羥喜樹堿：I；S期，G2M；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。?鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

3.破壞DNA的鉑類配合物?順鉑(cispla18三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?

共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；G1S；腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、霍奇金病。?柔紅霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性。?普卡霉素(plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物?共性：抗癌19四、干擾蛋白質合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)

?長春堿(vinblatine)和長春新堿(vincristine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經炎。?紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經病變、過敏反應。四、干擾蛋白質合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥202.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿

(harringtonine)和高-(homo-)：抑制蛋白質合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。

3.影響氨基酸供應的藥物

門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應、精神癥狀。

2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿(harringto21五、調節(jié)體內激素平衡的藥物

補充或拮抗調節(jié)平衡糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌選擇性雌激素受體調節(jié)藥：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

五、調節(jié)體內激素平衡的藥物補充或拮抗調節(jié)平衡22第三節(jié)

抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應和耐藥性

一、用藥原則1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。2.從生化機制考慮MTX+6-MP3.從毒性考慮

減少毒性重疊；降低毒性4.從抗瘤譜考慮

第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應和耐藥性一、23二、毒性反應

1.近期毒性

（1）共有反應

?

骨髓抑制：除外激素類、博來霉素、門冬酰胺酶

?

消化道反應：惡心、嘔吐

?

脫發(fā)

二、毒性反應1.近期毒性24（2）特有反應

?

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

?

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

?

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

?

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

?

神經毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶

?

過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇

（2）特有反應?心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星252.遠期毒性

?

第二原發(fā)性惡性腫瘤

?

不育和致畸

三、耐藥性

?

天然耐藥性(naturalresistance)：G0期

?

獲得性耐藥性(acquiredresistance)

?

多藥（向）耐藥性(mutildrug-，pleiotropic-)

2.遠期毒性?第二原發(fā)性惡性腫瘤26BestWishesforYourSuccessinFinalExamination

長春花

BestWishesforYourSuccess27第四十六章抗惡性腫瘤藥課件28被剝皮的紅豆杉在流淚

南方周末?觀察版2001-10-18被剝皮的紅豆杉在流淚29納米科技（nanotechnology)

定義：在納米尺度（0.1~100nm)下對物質進行制備、研究和工業(yè)化，以及利用納米尺度物質進行交叉研究和工業(yè)化的一門綜合性的技術體系。目標：直接以原子和分子來構造具有特定功能的產品。納米科技（nanotechnology)30喜樹（珙桐科喬木）喜樹（珙桐科喬木）31

西藏鬼臼（小檗科）

西藏鬼臼（小檗科）32

第四十六章

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticDrugs

第四十六章抗惡性腫瘤藥物33概

述

惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法?手術?放療?化療（藥物治療）?中醫(yī)治療

概述惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法34

化療適應證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、

惡性淋巴瘤

某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

實體瘤術后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者

實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者

化療適應證35化療的兩大障礙?

毒性反應?

耐藥性

化療的兩大障礙36

惡性腫瘤治療的新方向

?

生物治療：免疫治療、細胞因子治療

?

基因治療：將目的基因、抑癌基因導入靶細胞

惡性腫瘤治療的新方向37惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調節(jié)藥（如干擾素、Gleevec）

腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸）

腫瘤細胞凋亡誘導藥

抗腫瘤侵襲及轉移藥

新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26）

腫瘤耐藥性逆轉藥

納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）

惡性腫瘤治療的新藥物38第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機制

一、分類

1.根據藥物化學結構和來源分類

?

烷化劑

?

抗代謝藥

?

抗腫瘤抗生素

?

抗腫瘤植物藥

?

激素

?

其它（鉑類、酶）

第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機制一、分類39

2.根據抗腫瘤作用的生化機制分類

?

干擾核酸生物合成的藥物

?

影響DNA結構與功能的藥物

?

干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?

干擾蛋白質合成與功能的藥物

?

影響激素平衡的藥物

2.根據抗腫瘤作用的生化機制分類40二、作用機制

1.細胞生物學角度

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡

二、作用機制41細胞增殖周期動力學生長比率（growthfraction，GF）控制點（checkpoint）

2001年生理學或醫(yī)學獎：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)

1

2

3

細胞增殖周期動力學生長比率（growthfraction，422.生物化學角度

?

干擾核酸生物合成

?

直接影響DNA結構與功能

?

干擾轉錄過程和阻止RNA合成

?

干擾蛋白質合成與功能

?

調節(jié)激素平衡

2.生物化學角度?干擾核酸生物合成43第二節(jié)

常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風濕關節(jié)炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌?？ㄅ嗨麨I（capecitabine)

第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物443.嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。硫鳥嘌呤

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細胞白血?。?。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑45二、影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑

?

特點：化學性質高度活潑，具有一或兩個烷基。

?

作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結構和功能損害/細胞死亡

二、影響DNA結構與功能的藥物1.烷化劑46?分類及代表藥（1）

氮芥類

氮芥(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

化學性膀胱炎。（2）乙撐亞胺類

塞替哌(Thiotepa,TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內給藥。

?分類及代表藥（1）氮芥類氮芥(chlorm47（3）甲烷磺酸酯類

白消安(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類

卡莫司汀

(carmustine)、洛莫司汀

(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。（3）甲烷磺酸酯類白消安(busulfan;馬利482.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；G2和M期；在A-T配對處與DNA結合DNA鏈斷裂復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質纖維化。

?絲裂霉素(mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結，抑制其復制；使DNA斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。

2.破壞DNA的抗生素類?博來霉素(bleom493.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性。卡鉑(carboplatin)

4.拓樸異構酶（I或II）抑制藥?喜樹堿(camptothecine)和羥喜樹堿：I；S期，G2M；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。?鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

3.破壞DNA的鉑類配合物?順鉑(cispla50三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?

共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；G1S；腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、霍奇金病。?柔紅霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性。?普卡霉素(plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物?共性：抗癌51四、干擾蛋白質合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)

?長春堿(vinblatine)和長春新堿(vincristine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經炎。?紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經病變、過敏反應。四、干擾蛋白質合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥522.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿

(harringtonine)和高-(homo-)：抑制蛋白質合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。

3.影響氨基酸供應的藥物

門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應、精神癥狀。

2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿(harringto53五、調節(jié)體內激素平衡的藥物

補充或拮抗調節(jié)平衡糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌選擇性雌激素受體調節(jié)藥：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

五、調節(jié)體內激素平衡的藥物補充或拮抗調節(jié)平衡54第三節(jié)

抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應和耐藥性

一、用藥原則1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異