醫(yī)學(xué)課件-糖尿病痛性神經(jīng)病變教學(xué)課件

糖尿病痛性神經(jīng)病變

PainfulDiabeticNeuropathy

糖尿病痛性神經(jīng)病變

PainfulDiabeticNeu糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)特點(diǎn)目錄PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn)周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN：unreported(12.5%)untreated(39%).U.K的調(diào)查:

英國住院患者中，44%的70-79歲的DN病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP

僅65%的患者接受治療其中77%神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解

DaousiC,etal.DiabetMed2004;21:976–982.Boulton,A.J.etal.DiabetesCare28,956–962(2005PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn)周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率**27億人接受調(diào)查AdaptedfromBennettGJ.HospPract.1998;33;95-114.1.SchifittoGetal.Neurology.2002.58;1764-1768.評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率**27億人接受調(diào)查Adapted%

NGT

IFG

IGT

Diabetes糖尿病及糖尿病前期神經(jīng)痛的患病率

MONICA/KORAAugsburgSurveysS2+S3NGT =normalglucosetoleranceIFG =impairedfastingglucoseIGT =impairedglucosetoleranceMNSI>2andpaininthedistallowerlimbsZiegleretal.,PainMed2009;10:393-400%NGTIFGZhangBetal.ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao.2002,24:452-456.0102030405060并發(fā)癥百分比(%)31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病變視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病糖尿病神經(jīng)病變

高血壓冠心病心血管疾病針對中國2型糖尿病患者并發(fā)癥統(tǒng)計的回顧性研究1991-2000年中國糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)病率高N=346980%以上的具有周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥的患者，正經(jīng)受著神經(jīng)痛的折磨ZhangBetal.ZhongguoYiXue糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)目錄糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制●遺傳因素●神經(jīng)缺氧/缺血●氧化應(yīng)激●多元醇旁路過度活躍：●晚期糖化終末產(chǎn)物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亞麻酸缺乏●蛋白激酶C，特別是β－對碘氧基苯甲醚增加●NGF障礙●異常的免疫機(jī)制（炎癥反應(yīng)）綜合機(jī)制假說糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制●遺傳因素綜合機(jī)制假說PDN的疼痛機(jī)制DPN的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎(chǔ)研究推測：傳導(dǎo)疼痛的有髓纖維(A．delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動過強(qiáng)：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC)信號傳導(dǎo)特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關(guān)。PDN的疼痛機(jī)制DPN的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)目錄PDN的診斷DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評價（嚴(yán)重程度、頻率）---量化生活質(zhì)量、精神情緒評價排除其它神經(jīng)疼的病因癥狀性診斷PDN的診斷DPN？癥狀性診斷神經(jīng)痛的描述和常見術(shù)語患者對疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、發(fā)冷感、針扎樣、麻刺感和發(fā)癢感疼痛術(shù)語感覺倒錯（Allodynia）對正常情況下不能誘發(fā)疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)痛覺缺失（Analgesia）

對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激無反應(yīng)痛覺過敏（Hyperesthesia）對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激產(chǎn)生疼痛反應(yīng)的增強(qiáng)

對刺激的敏感度增加，除外特殊感覺痛覺過度（Hyperpathia）

一種以對刺激特別是重復(fù)刺激有異常疼痛反應(yīng)為特征的綜合征，伴有閾值的增加痛覺遲鈍（Hypoalgesia）

對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激疼痛反應(yīng)的下降感覺遲鈍（Hypoesthesia）

對刺激的敏感度下降，除外特殊感覺dysethesias（不愉快的異常感覺）和paresthesias（異常感覺，并非不愉快）:癢感、麻木、麻刺感和針尖感

神經(jīng)痛的描述和常見術(shù)語患者對疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、神經(jīng)痛患者評價起病及病程部位及分布性質(zhì)強(qiáng)度加重/緩解因素伴隨癥狀/體征相關(guān)因素情緒/情感困擾功能性活動（如睡眠）對治療的反應(yīng)神經(jīng)痛患者評價起病及病程糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復(fù)發(fā)性的嚴(yán)重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應(yīng)痛覺過敏感覺過敏（對觸摸過度反應(yīng)）感覺和/或睡眠異常心理癥狀失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個月以上

細(xì)纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)insulinneuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細(xì)纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴(yán)重的自發(fā)疼痛嚴(yán)重時可致殘；對疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropa糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴(yán)重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對簡單的對癥治療反應(yīng)好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細(xì)纖維神經(jīng)病變而診斷急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainf慢性痛性神經(jīng)病變(ChronicPainfulNeuropathy)發(fā)生比較晚，持續(xù)時間長，衰弱癥狀從感覺傷失到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導(dǎo)致對麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對各種治療抵抗慢性痛性神經(jīng)病變(ChronicPainfulNeuro細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-FiberNeuropathies)C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-FiberNeuropathi粗纖維神經(jīng)病變(Large-FiberNeuropathies)粗纖維支配：運(yùn)動功能、震動覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運(yùn)動神經(jīng)病變深部“咬”痛震動覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hotfoot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等

發(fā)生“Charcotfoot.”危險增加粗纖維神經(jīng)病變(Large-FiberNeuropathi疼痛評分及問卷量表LANSS疼痛評分麥－吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評分神經(jīng)病變疼痛評分神經(jīng)病變總體癥狀評分Dyck’s神經(jīng)病分級疼痛評分及問卷量表LANSS疼痛評分糖尿病神經(jīng)病變評分量表和生活質(zhì)量量表糖尿病神經(jīng)病變評分量表下肢神經(jīng)損害評分(NIS-LL)密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分(MDNS)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分(NSS)生活質(zhì)量量表QoL（qualityoflifemeasures）:神經(jīng)病變患者生活質(zhì)量(NeuroQoL)諾漢丁健康概況TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire(ADDQoL)TheProblemAreaDiabetesScale糖尿病神經(jīng)病變評分量表和生活質(zhì)量量表糖尿病神經(jīng)病變評分量表疼痛強(qiáng)度評估---直觀模擬量表疼痛強(qiáng)度評估---直觀模擬量表鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛

非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤的神經(jīng)病中毒(e.g.酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病

醫(yī)源性：乳腺切除術(shù)后疼痛

、藥物相關(guān)(如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學(xué)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學(xué)目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療代謝控制和危險因素干預(yù)是糖尿病神經(jīng)病變治療的基石

基于神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療

危險因子和并發(fā)癥的干預(yù)和治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療代謝控制和危險因素干預(yù)是糖尿病神經(jīng)病強(qiáng)化治療對神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響+=benefit;

=noeffect;(*)=onlyn=217patientsavailableafter15yearsoutofn=3.836atbaseline;(**)=SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot;(§)=onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable;(§§)=effectsofACEinhibitors,antioxidants,andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol;#increasedmortalityonintensivetreatment.ST=標(biāo)準(zhǔn)治療;IT=強(qiáng)化治療;NCV=神經(jīng)傳導(dǎo)速度;VPT=振動覺閾值;HRV=心率變異27SYDNEYStudyGroupNeuroDiab2001,Aberdeen強(qiáng)化治療對神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響+=benefit;神經(jīng)病變事件的危險因素NewEnglJMed2005;352:341–350.n＝1101，1型糖尿病患者無冠心病及視網(wǎng)膜病變高血壓BMI吸煙HbA1cHbA1c的變化糖尿病病程甘油三酯總膽固醇危險比神經(jīng)病變事件的危險因素NewEnglJMed20052型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)NEnglJMed2003;348:383-3930.00.51.01.52.02.5強(qiáng)化治療更優(yōu)常規(guī)治療更優(yōu)2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)NEnglJMe針對神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達(dá)拉奉(Edaravone）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑γ亞麻酸（g-LinolenicAcid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素針對神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)醛糖還原酶抑制劑托瑞司他（Tolrestat）、zenarestat、fidarestat、epalrestat機(jī)制：減少山梨醇和果糖蓄積減輕氧化應(yīng)激證據(jù)：小樣本研究tolrestat,zenarestat改善癥狀

fidarestat:耐受性好Eparlestat：在日本和中國應(yīng)用

無證據(jù)支持其應(yīng)用上肢麻木痛覺過敏自發(fā)疼痛感覺異常醛糖還原酶抑制劑托瑞司他（Tolrestat）、zenarα-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制UmaSinghandIshwarlalJialal，Alpha-lipoicacidsupplementationanddiabetes，NutrRev.2008，66(11):646-57.章曉燕等，α-硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌血分冊,2005,25(4):262-4α-硫辛酸α-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制UmaSinghandIα-硫辛酸改善DPN癥狀和體征ZieglerD,etal.TreatmentofSymptomaticDiabeticPolyneuropathyWiththeAntioxidantα-LipoicAcid:aMeta-Analysis.DiabetMed2004;21(2):114-121α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征ZieglerD,etaα-硫辛酸改善神經(jīng)功能ReljanovicM,etal.Treatmentofdiabeticpolyneuropathywiththeantioxidantthiocticacid(α-lipoicacid):atwoyearmulticenterrandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial(ALADINII).AlphaLipoicAcidinDiabeticNeuropathy.FreeRadicRes.1999;31(3):171-179改善神經(jīng)髓鞘脫失（提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度）改善神經(jīng)軸索變性（提高神經(jīng)動作電位波幅)α-硫辛酸改善神經(jīng)功能ReljanovicM,etalPKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（

ruboxistaurinmesylate）抑制PKCβFDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病腎病治療的適應(yīng)癥-上市注冊試驗癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointedPKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（ruboxistaurinγ-亞麻酸（Linolenicacid）與PDN多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年111例，GLA480mg/dayvs安慰劑上下肢MNCV,SNAP,CMAP,冷熱閾值,感覺,腱反射,及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測試1年后所有16項參數(shù)均顯著改善

，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù)

DiabetesCare.1993Jan;16(1):8-15.γ-亞麻酸（Linolenicacid）與PDN多中心，改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介導(dǎo)內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估（非RCT研究）群多普利提高排神經(jīng)運(yùn)動纖維NCV、M波波幅和F波潛伏短效擴(kuò)血管劑isosorbidedinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀前列腺素E(PGE)：擴(kuò)張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用西洛他唑改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變

DiabetesCare25:1699–1703,2002隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉設(shè)計（n=22）Adouble-blindplacebo-controlledcross-overstudy消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變DiabetesCa改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細(xì)胞生長因子(HGF)改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性JAMA.2000;284:2215-2221研究參與者2380例患者入選1019例隨機(jī)分組安慰劑組515例rhNGF組504例54例患者未完成研究：20例不良事件34例其他原因86例患者未完成研究：48例不良事件38例其他原因461例完成研究418例完成研究442例可用病例394例可用病例rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性JAMA對所有隨機(jī)患者的NIS-LL進(jìn)行范疇分析

JAMA.2000;284:2215-2221NIS-LL變化改善未變加重P值患者例數(shù)N（％）安慰劑25對于沒有完成實(shí)驗的患者，采用最后一次有效的下肢神經(jīng)損害評分（NIS-LL）。rhNGF可能會與人類神經(jīng)生長因子再次結(jié)合。P值是實(shí)驗結(jié)束后通過對各組患者數(shù)據(jù)調(diào)整后用CMH方法對rhNGF組與安慰劑組進(jìn)行比較得出的。對所有隨機(jī)患者的NIS-LL進(jìn)行范疇分析

JAMA.200JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力生活質(zhì)量強(qiáng)度評分感覺癥狀感覺評分JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力神經(jīng)妥樂平對痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用神經(jīng)妥樂平對2型糖尿病神經(jīng)損害的自發(fā)性疼痛有較好的療效，對冷、熱、振動感覺恢復(fù)有一定的作用；對NCV沒有影響湯正義等。中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：307神經(jīng)妥樂平對痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用神經(jīng)妥樂平對2型糖尿基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療異常多羥基化合物通路化合物治療目標(biāo)隨機(jī)臨床試驗狀況肌醇γ－亞麻酸合成氧化應(yīng)激神經(jīng)缺氧蛋白激酶CC肽神經(jīng)營養(yǎng)作用長鏈脂肪酸代謝非酶糖基化醛糖還原酶抑制劑神經(jīng)山梨醇索比尼爾托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）無效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效日本上市肌醇γ－亞麻酸α－硫辛酸維生素E神經(jīng)肌醇必需脂肪酸代謝氧自由基氧自由基不確定撤回（有效性欠佳）隨機(jī)臨床試驗中有效（研究進(jìn)行中）一項隨機(jī)對照試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗中有效無效無效撤回神經(jīng)血流量血管擴(kuò)張神經(jīng)ACE抑制劑前列腺素類似物PhVEGT基因轉(zhuǎn)錄血管發(fā)生PKCβ抑制劑（魯伯斯塔）神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量C肽神經(jīng)生長因子（NGF）BDNF神經(jīng)恢復(fù)，生長神經(jīng)恢復(fù)，生長左旋肉堿無效氨基胍長鏈脂肪酸聚集晚期糖基化終產(chǎn)物聚集基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療異常多羥基化合物通路化神經(jīng)痛機(jī)制及癥狀治療的靶點(diǎn)右甲嗎喃托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁/卡巴西平/TCAs/胰島素/拉莫三嗪卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁卡巴西平/普瑞巴林/加巴噴丁辣椒素可樂定拉莫三嗪TCAs/SSRIs/SSNRIsα2－腎上腺素拮抗劑反胺苯環(huán)醇，氧可酮CR神經(jīng)痛機(jī)制及癥狀治療的靶點(diǎn)右甲嗎喃托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁控制神經(jīng)痛的目標(biāo)恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道控制神經(jīng)痛的目標(biāo)恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA神經(jīng)性疼痛的藥物治療*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時FDA批準(zhǔn)使用的藥物。＋FDA批準(zhǔn)在嚴(yán)重慢性疼痛的病人中使用此類藥物，但患者需得到鞘內(nèi)治療的許可神經(jīng)性疼痛的藥物治療*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時FDA批準(zhǔn)使用的DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等）

阿米替林或去甲替林10mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴汀（gabapentin）聯(lián)用. 地昔帕明（pertofran?）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥pharmacoSNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林maprotiline(ludiomil?)曲唑酮(trazodone):-有效，缺乏RCT研究萬拉法新（venlafaxine）:副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。╠uloxetine）-FDA批準(zhǔn)SNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：度洛西汀改善24h平均疼痛積分Pain2005;116:109–118.度洛西汀改善24h平均疼痛積分Pain2005;116:Ziegleretal,DiabetesCare2007;30:664-9糖尿病痛性神經(jīng)病變中，治療前疼痛嚴(yán)重程度可以預(yù)測duloxetine的有效性(3trialspooled)簡明疼痛量表(BPI):24-h疼痛嚴(yán)重程度P=0.052夜間疼嚴(yán)重程度P=0.026BPI<6BPI6BPI<6BPI6PlaceboDuloxetineZiegleretal,DiabetesCare2DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥普瑞巴林（pregabalin）FDA批準(zhǔn)用于PDNP加巴噴?。╣abapentin）:FDA批準(zhǔn)用于PDNP作用機(jī)制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量900mg/dto3600mg/d

卡馬西平（carbamazepine）:阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

鎮(zhèn)痛作用迅速；50-100mgBID，最大劑量1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin）:改善疼痛和感覺異常(100mgtid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（valproicacid）：需RCT拉莫三嗪lamotrigine(Lamictal?):有效；無RCT研究pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥普瑞巴林（pregabali普瑞巴林普瑞巴林[CI-1008，(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸]是γ-氨基丁酸(GABA)的類似物普瑞巴林是一種alpha2-delta(α2-δ)的配體(與電壓-門控鈣離子通道相關(guān)的一種輔助蛋白)，與此位點(diǎn)的牢固結(jié)合可導(dǎo)致神經(jīng)末稍的鈣離子內(nèi)流減少，同時減少一些神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸,去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺及P物質(zhì))的釋放普瑞巴林主要作為止痛劑、抗驚厥藥及治療神經(jīng)性疼痛和急性組織損傷導(dǎo)致的疼痛：廣周圍神經(jīng)痛（NeP）、泛焦慮障礙（GAD）、癲癇、纖維肌痛普瑞巴林普瑞巴林[CI-1008，(S)-3-(氨甲基)-5普瑞巴林治療痛性糖尿病神經(jīng)病變DiabetesCare2008;31:1448–1454普瑞巴林治療痛性糖尿病神經(jīng)病變DiabetesCare2普瑞巴林治療糖尿病痛性神經(jīng)病變-薈萃分析普瑞巴林治療糖尿病痛性神經(jīng)病變-薈萃分析DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥

opoids:輔助止痛，迅速易耐受

，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（Oxycodone）、嗎啡NSAIDs:辣椒素（capsaicin，外用）:去除P物質(zhì)極少全身不良事件painreduction(40%vs27.8%placebo)口服藥物不能耐受時的選擇

DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥opoids:DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥

抗帕金森藥物-左旋多巴（levodopa

alpha-受體激動劑-可樂定（clonidine）己酮可可堿（pentoxifylline）:右美沙芬（dextromethorphan）:拮抗谷氨酸受體（弱）抗心律失常藥:阻斷鈉通道，適用于切割痛或燒灼痛美西律（mexiletine）-150to200mg2x/d利多卡因（lidocaine）

DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥抗帕金森藥物-左旋多巴（DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療中藥針灸經(jīng)皮電刺激神經(jīng)（TranscutaneousElectricalNerveStimulation，TENS)調(diào)頻電磁刺激神經(jīng)治療DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療中藥推薦概要Neurology,2011;76:1–1推薦概要Neurology,2011;76:1–1痛性糖尿病神經(jīng)病變癥狀治療根據(jù)適應(yīng)癥-禁忌癥和合并疾病普瑞巴林或加巴噴汀TCASNRI（度洛西?。┨弁纯刂撇患褧r根據(jù)適應(yīng)癥-禁忌癥TCA或SNRISNRI或普瑞巴林TCA或普瑞巴林如果疼痛控制仍然不佳阿片類藥物單用，然后與其他聯(lián)用痛性糖尿病神經(jīng)病變癥狀治療根據(jù)適應(yīng)癥-禁忌癥和合并疾病普瑞巴糖尿病痛性神經(jīng)病變根據(jù)合并癥選擇的治療

+favorable,_unfavorable糖尿病痛性神經(jīng)病變根據(jù)合并癥選擇的治療+favorabl小結(jié)疼痛是糖尿病神經(jīng)病變的一種癥狀，而不是一種DN類型；約30-50%DM發(fā)生痛性神經(jīng)病變

診斷應(yīng)包括癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)功能體檢、QST及電生理檢查、癥狀及生活質(zhì)量評分等

治療應(yīng)包括全面代謝控制和危險因素干預(yù)、針對機(jī)制治療、對癥治療和非藥物治療特別重視心理情緒干預(yù)

，改善生活質(zhì)量

小結(jié)疼痛是糖尿病神經(jīng)病變的一種癥狀，而不是一種DN類型；約謝謝謝謝糖尿病痛性神經(jīng)病變

PainfulDiabeticNeuropathy

糖尿病痛性神經(jīng)病變

PainfulDiabeticNeu糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)特點(diǎn)目錄PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn)周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN：unreported(12.5%)untreated(39%).U.K的調(diào)查:

英國住院患者中，44%的70-79歲的DN病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP

僅65%的患者接受治療其中77%神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解

DaousiC,etal.DiabetMed2004;21:976–982.Boulton,A.J.etal.DiabetesCare28,956–962(2005PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn)周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率**27億人接受調(diào)查AdaptedfromBennettGJ.HospPract.1998;33;95-114.1.SchifittoGetal.Neurology.2002.58;1764-1768.評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率**27億人接受調(diào)查Adapted%

NGT

IFG

IGT

Diabetes糖尿病及糖尿病前期神經(jīng)痛的患病率

MONICA/KORAAugsburgSurveysS2+S3NGT =normalglucosetoleranceIFG =impairedfastingglucoseIGT =impairedglucosetoleranceMNSI>2andpaininthedistallowerlimbsZiegleretal.,PainMed2009;10:393-400%NGTIFGZhangBetal.ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao.2002,24:452-456.0102030405060并發(fā)癥百分比(%)31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病變視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病糖尿病神經(jīng)病變

高血壓冠心病心血管疾病針對中國2型糖尿病患者并發(fā)癥統(tǒng)計的回顧性研究1991-2000年中國糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)病率高N=346980%以上的具有周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥的患者，正經(jīng)受著神經(jīng)痛的折磨ZhangBetal.ZhongguoYiXue糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)目錄糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制●遺傳因素●神經(jīng)缺氧/缺血●氧化應(yīng)激●多元醇旁路過度活躍：●晚期糖化終末產(chǎn)物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亞麻酸缺乏●蛋白激酶C，特別是β－對碘氧基苯甲醚增加●NGF障礙●異常的免疫機(jī)制（炎癥反應(yīng)）綜合機(jī)制假說糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制●遺傳因素綜合機(jī)制假說PDN的疼痛機(jī)制DPN的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎(chǔ)研究推測：傳導(dǎo)疼痛的有髓纖維(A．delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動過強(qiáng)：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC)信號傳導(dǎo)特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關(guān)。PDN的疼痛機(jī)制DPN的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)目錄PDN的診斷DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評價（嚴(yán)重程度、頻率）---量化生活質(zhì)量、精神情緒評價排除其它神經(jīng)疼的病因癥狀性診斷PDN的診斷DPN？癥狀性診斷神經(jīng)痛的描述和常見術(shù)語患者對疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、發(fā)冷感、針扎樣、麻刺感和發(fā)癢感疼痛術(shù)語感覺倒錯（Allodynia）對正常情況下不能誘發(fā)疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)痛覺缺失（Analgesia）

對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激無反應(yīng)痛覺過敏（Hyperesthesia）對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激產(chǎn)生疼痛反應(yīng)的增強(qiáng)

對刺激的敏感度增加，除外特殊感覺痛覺過度（Hyperpathia）

一種以對刺激特別是重復(fù)刺激有異常疼痛反應(yīng)為特征的綜合征，伴有閾值的增加痛覺遲鈍（Hypoalgesia）

對正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激疼痛反應(yīng)的下降感覺遲鈍（Hypoesthesia）

對刺激的敏感度下降，除外特殊感覺dysethesias（不愉快的異常感覺）和paresthesias（異常感覺，并非不愉快）:癢感、麻木、麻刺感和針尖感

神經(jīng)痛的描述和常見術(shù)語患者對疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、神經(jīng)痛患者評價起病及病程部位及分布性質(zhì)強(qiáng)度加重/緩解因素伴隨癥狀/體征相關(guān)因素情緒/情感困擾功能性活動（如睡眠）對治療的反應(yīng)神經(jīng)痛患者評價起病及病程糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復(fù)發(fā)性的嚴(yán)重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應(yīng)痛覺過敏感覺過敏（對觸摸過度反應(yīng)）感覺和/或睡眠異常心理癥狀失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個月以上

細(xì)纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)insulinneuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細(xì)纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴(yán)重的自發(fā)疼痛嚴(yán)重時可致殘；對疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropa糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴(yán)重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對簡單的對癥治療反應(yīng)好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細(xì)纖維神經(jīng)病變而診斷急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainf慢性痛性神經(jīng)病變(ChronicPainfulNeuropathy)發(fā)生比較晚，持續(xù)時間長，衰弱癥狀從感覺傷失到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導(dǎo)致對麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對各種治療抵抗慢性痛性神經(jīng)病變(ChronicPainfulNeuro細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-FiberNeuropathies)C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-FiberNeuropathi粗纖維神經(jīng)病變(Large-FiberNeuropathies)粗纖維支配：運(yùn)動功能、震動覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運(yùn)動神經(jīng)病變深部“咬”痛震動覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hotfoot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等

發(fā)生“Charcotfoot.”危險增加粗纖維神經(jīng)病變(Large-FiberNeuropathi疼痛評分及問卷量表LANSS疼痛評分麥－吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評分神經(jīng)病變疼痛評分神經(jīng)病變總體癥狀評分Dyck’s神經(jīng)病分級疼痛評分及問卷量表LANSS疼痛評分糖尿病神經(jīng)病變評分量表和生活質(zhì)量量表糖尿病神經(jīng)病變評分量表下肢神經(jīng)損害評分(NIS-LL)密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分(MDNS)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分(NSS)生活質(zhì)量量表QoL（qualityoflifemeasures）:神經(jīng)病變患者生活質(zhì)量(NeuroQoL)諾漢丁健康概況TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire(ADDQoL)TheProblemAreaDiabetesScale糖尿病神經(jīng)病變評分量表和生活質(zhì)量量表糖尿病神經(jīng)病變評分量表疼痛強(qiáng)度評估---直觀模擬量表疼痛強(qiáng)度評估---直觀模擬量表鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛

非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤的神經(jīng)病中毒(e.g.酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病

醫(yī)源性：乳腺切除術(shù)后疼痛

、藥物相關(guān)(如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學(xué)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學(xué)目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療代謝控制和危險因素干預(yù)是糖尿病神經(jīng)病變治療的基石

基于神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療

危險因子和并發(fā)癥的干預(yù)和治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療代謝控制和危險因素干預(yù)是糖尿病神經(jīng)病強(qiáng)化治療對神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響+=benefit;

=noeffect;(*)=onlyn=217patientsavailableafter15yearsoutofn=3.836atbaseline;(**)=SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot;(§)=onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable;(§§)=effectsofACEinhibitors,antioxidants,andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol;#increasedmortalityonintensivetreatment.ST=標(biāo)準(zhǔn)治療;IT=強(qiáng)化治療;NCV=神經(jīng)傳導(dǎo)速度;VPT=振動覺閾值;HRV=心率變異90SYDNEYStudyGroupNeuroDiab2001,Aberdeen強(qiáng)化治療對神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響+=benefit;神經(jīng)病變事件的危險因素NewEnglJMed2005;352:341–350.n＝1101，1型糖尿病患者無冠心病及視網(wǎng)膜病變高血壓BMI吸煙HbA1cHbA1c的變化糖尿病病程甘油三酯總膽固醇危險比神經(jīng)病變事件的危險因素NewEnglJMed20052型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)NEnglJMed2003;348:383-3930.00.51.01.52.02.5強(qiáng)化治療更優(yōu)常規(guī)治療更優(yōu)2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù)NEnglJMe針對神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達(dá)拉奉(Edaravone）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑γ亞麻酸（g-LinolenicAcid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素針對神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)醛糖還原酶抑制劑托瑞司他（Tolrestat）、zenarestat、fidarestat、epalrestat機(jī)制：減少山梨醇和果糖蓄積減輕氧化應(yīng)激證據(jù)：小樣本研究tolrestat,zenarestat改善癥狀

fidarestat:耐受性好Eparlestat：在日本和中國應(yīng)用

無證據(jù)支持其應(yīng)用上肢麻木痛覺過敏自發(fā)疼痛感覺異常醛糖還原酶抑制劑托瑞司他（Tolrestat）、zenarα-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制UmaSinghandIshwarlalJialal，Alpha-lipoicacidsupplementationanddiabetes，NutrRev.2008，66(11):646-57.章曉燕等，α-硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌血分冊,2005,25(4):262-4α-硫辛酸α-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制UmaSinghandIα-硫辛酸改善DPN癥狀和體征ZieglerD,etal.TreatmentofSymptomaticDiabeticPolyneuropathyWiththeAntioxidantα-LipoicAcid:aMeta-Analysis.DiabetMed2004;21(2):114-121α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征ZieglerD,etaα-硫辛酸改善神經(jīng)功能ReljanovicM,etal.Treatmentofdiabeticpolyneuropathywiththeantioxidantthiocticacid(α-lipoicacid):atwoyearmulticenterrandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial(ALADINII).AlphaLipoicAcidinDiabeticNeuropathy.FreeRadicRes.1999;31(3):171-179改善神經(jīng)髓鞘脫失（提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度）改善神經(jīng)軸索變性（提高神經(jīng)動作電位波幅)α-硫辛酸改善神經(jīng)功能ReljanovicM,etalPKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（

ruboxistaurinmesylate）抑制PKCβFDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病腎病治療的適應(yīng)癥-上市注冊試驗癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointedPKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（ruboxistaurinγ-亞麻酸（Linolenicacid）與PDN多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年111例，GLA480mg/dayvs安慰劑上下肢MNCV,SNAP,CMAP,冷熱閾值,感覺,腱反射,及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測試1年后所有16項參數(shù)均顯著改善

，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù)

DiabetesCare.1993Jan;16(1):8-15.γ-亞麻酸（Linolenicacid）與PDN多中心，改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介導(dǎo)內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估（非RCT研究）群多普利提高排神經(jīng)運(yùn)動纖維NCV、M波波幅和F波潛伏短效擴(kuò)血管劑isosorbidedinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀前列腺素E(PGE)：擴(kuò)張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用西洛他唑改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變

DiabetesCare25:1699–1703,2002隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、交叉設(shè)計（n=22）Adouble-blindplacebo-controlledcross-overstudy消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變DiabetesCa改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細(xì)胞生長因子(HGF)改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性JAMA.2000;284:2215-2221研究參與者2380例患者入選1019例隨機(jī)分組安慰劑組515例rhNGF組504例54例患者未完成研究：20例不良事件34例其他原因86例患者未完成研究：48例不良事件38例其他原因461例完成研究418例完成研究442例可用病例394例可用病例rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性JAMA對所有隨機(jī)患者的NIS-LL進(jìn)行范疇分析

JAMA.2000;284:2215-2221NIS-LL變化改善未變加重P值患者例數(shù)N（％）安慰劑25對于沒有完成實(shí)驗的患者，采用最后一次有效的下肢神經(jīng)損害評分（NIS-LL）。rhNGF可能會與人類神經(jīng)生長因子再次結(jié)合。P值是實(shí)驗結(jié)束后通過對各組患者數(shù)據(jù)調(diào)整后用CMH方法對rhNGF組與安慰劑組進(jìn)行比較得出的。對所有隨機(jī)患者的NIS-LL進(jìn)行范疇分析

JAMA.200JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力生活質(zhì)量強(qiáng)度評分感覺癥狀感覺評分JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力神經(jīng)妥樂平對痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用神經(jīng)妥樂平對2型糖尿病神經(jīng)損害的自發(fā)性疼痛有較好的療效，對冷、熱、振動感覺恢復(fù)有一定的作用；對NCV沒有影響湯正義等。中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：307神經(jīng)妥樂平對痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用神經(jīng)妥樂平對2型糖尿基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療異常多羥基化合物通路化合物治療目標(biāo)隨機(jī)臨床試驗狀況肌醇γ－亞麻酸合成氧化應(yīng)激神經(jīng)缺氧蛋白激酶CC肽神經(jīng)營養(yǎng)作用長鏈脂肪酸代謝非酶糖基化醛糖還原酶抑制劑神經(jīng)山梨醇索比尼爾托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）無效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效日本上市肌醇γ－亞麻酸α－硫辛酸維生素E神經(jīng)肌醇必需脂肪酸代謝氧自由基氧自由基不確定撤回（有效性欠佳）隨機(jī)臨床試驗中有效（研究進(jìn)行中）一項隨機(jī)對照試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗中有效無效無效撤回神經(jīng)血流量血管擴(kuò)張神經(jīng)ACE抑制劑前列腺素類似物PhVEGT基因轉(zhuǎn)錄血管發(fā)生PKCβ抑制劑（魯伯斯塔）神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量C肽神經(jīng)生長因子（NGF）BDNF神經(jīng)恢復(fù)，生長神經(jīng)恢復(fù)，生長左旋肉堿無效氨基胍長鏈脂肪酸聚集晚期糖基化終產(chǎn)物聚集基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療異常多羥基化合物通路化神經(jīng)痛機(jī)制及癥狀治療的靶點(diǎn)右甲嗎喃托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁/卡巴西平/TCAs/胰島素/拉莫三嗪卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁卡巴西平/普瑞巴林/加巴噴丁辣椒素可樂定拉莫三嗪TCAs/SSRIs/SSNRIsα2－腎上腺素拮抗劑反胺苯環(huán)醇，氧可酮CR神經(jīng)痛機(jī)制及癥狀治療的靶點(diǎn)右甲嗎喃托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁控制神經(jīng)痛的目標(biāo)恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道控制神經(jīng)痛的目標(biāo)恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA神經(jīng)性疼痛的藥物治療*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時FDA批準(zhǔn)使用的藥物。＋FDA批準(zhǔn)在嚴(yán)重慢性疼痛的病人中使用此類藥物，但患者需得到鞘內(nèi)治療的許可神經(jīng)性疼痛的藥物治療*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時FDA批準(zhǔn)使用的DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等）

阿米替林或去甲替林10mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用. 地昔帕明（pertofran?）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥pharmacoSNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林maprotiline(ludiomil?)曲唑酮(trazodone):-有效，缺乏RCT研究萬