無菌制劑設備課件

第十六章無菌制劑生產設備

第十六章無菌制劑生產設備1第十六章無菌制劑生產設備

目錄第一節(jié)水針劑生產設備

第二節(jié)輸液劑生產設備第三節(jié)粉針劑生產設備第四節(jié)凍干制劑生產設備第十六章無菌制劑生產設備目錄第一節(jié)水針劑生產2學習目標學習目的通過學習無菌制劑設備使用和凍干制劑工藝流程的基本知識，為藥物制劑技術、凍干生產設備使用與維護、藥學綜合實訓以及生產實習等教學內容打下堅實的基礎。知識要求1．掌握無菌制劑生產設備的基本結構、工作原理及使用過程中的注意事項。2．熟悉粉針凍干制劑、原料藥的凍干和口服凍干制劑的工藝流程。3．了解無菌制劑生產設備的驗證與維護等內容。能力要求熟練應用無菌制劑生產設備使用的基本知識，學會相應設備的生產操作和維護。能根據實際凍干制劑生產特點，選擇不同的凍干工藝流程。

學習目標學習目的3無菌制劑設備課件4無菌制劑設備課件5無菌制劑設備課件6第一節(jié)水針劑生產設備

第一節(jié)水針劑生產設備7無菌制劑設備課件8無菌制劑設備課件9可滅菌小容量注射劑生產工藝流程可滅菌小容量注射劑生產工藝流程10一、安瓿洗滌設備

（一）噴淋式安瓿洗瓶機組噴淋機蒸煮箱甩水機一、安瓿洗滌設備（一）噴淋式安瓿洗瓶機組噴淋機蒸煮箱甩水11原理：注水→蒸煮→甩水特點：生產效率高，體積龐大，耗水量多。適用范圍：以5ml以下小規(guī)格安瓿為好，不適用于曲頸安瓿。

原理：注水→蒸煮→甩水特點：生產效率高，體積龐大，耗水量多。12（二）氣水噴射式安瓿洗瓶機組

原理：通過氣水交替噴射安瓿的內壁進行洗滌，使安瓿達到潔凈（二）氣水噴射式安瓿洗瓶機組原理：通過氣水交替噴射安瓿的內13（三）超聲波安瓿洗瓶機組

（三）超聲波安瓿洗瓶機組14無菌制劑設備課件15無菌制劑設備課件16原理：超聲洗滌特點：全自動洗滌適用范圍：可對安瓿瓶、輸液瓶、西林瓶洗滌。原理：超聲洗滌特點：全自動洗滌適用范圍：可對安瓿瓶、輸液瓶、17二、安瓿干燥滅菌設備

（一）間歇式干燥滅菌箱原理：電熱或蒸汽夾層加熱。特點：不連續(xù)，量小。二、安瓿干燥滅菌設備（一）間歇式干燥滅菌箱原理：電熱或蒸18（二）連續(xù)隧道式遠紅外煤氣烘箱

（二）連續(xù)隧道式遠紅外煤氣烘箱19原理：紅外干燥滅菌隧道烘箱分為預熱段、中間段及降溫段三段。特點：結構簡單，系統(tǒng)穩(wěn)定，層流凈化，輸送帶可無級調速，石英管加熱，可連續(xù)進行生產，自動化程度高。原理：紅外干燥滅菌隧道烘箱分為預熱段、中間段及降溫段三段。20（三）連續(xù)電熱隧道滅菌烘箱

（三）連續(xù)電熱隧道滅菌烘箱21原理：電加熱。特點：連續(xù)、密閉可控。原理：電加熱。特點：連續(xù)、密閉可控。22三、安瓿灌封機

1．安瓿送瓶機構

三、安瓿灌封機1．安瓿送瓶機構23原理：自動將安瓿逐一送至灌藥、封口等工位。原理：自動將安瓿逐一送至灌藥、封口等工位。242．安瓿灌裝機構

2．安瓿灌裝機構25無菌制劑設備課件26無菌制劑設備課件273．安瓿拉絲封口機構

3．安瓿拉絲封口機構28無菌制劑設備課件29無菌制劑設備課件30灌注熔封機灌注熔封機31灌注熔封機灌注熔封機32無菌制劑設備課件33四、安瓿洗、烘、灌、封聯動機

四、安瓿洗、烘、灌、封聯動機34無菌制劑設備課件35無菌制劑設備課件36安瓿裝機→噴淋水→超聲波洗滌→第一次沖循環(huán)水→第二次沖循環(huán)水→壓縮空氣吹干→沖注射用水→三次吹壓縮空氣→預熱→高溫滅菌→冷卻→螺桿分離進瓶→前充氣→灌藥→后充氣→預熱→拉絲封口→計數→出成品

聯動線工作流程安瓿裝機→噴淋水→超聲波洗滌→第一次沖循環(huán)水→第二次沖循環(huán)水37生產過程的密閉、連續(xù)，符合GMP要求設備緊湊，節(jié)省場地，生產能力高機電一體化通用性強價格昂貴，設備部件結構復雜，維修較困難安瓿洗烘灌封生產聯動線特點生產過程的密閉、連續(xù)，符合GMP要求安瓿洗烘灌封生產聯動線特38五、滅菌檢漏設備

（一）熱壓滅菌檢漏箱五、滅菌檢漏設備

（一）熱壓滅菌檢漏箱39無菌制劑設備課件40無菌制劑設備課件411．高溫滅菌

2．灌注有色水檢漏

3．沖洗色跡

三大功能1．高溫滅菌2．灌注有色水檢漏3．沖洗色跡三大功能42（二）回轉式水浴滅菌器

（二）回轉式水浴滅菌器43無菌制劑設備課件44原理：以過熱水為滅菌介質

特點：全密閉，旋轉狀態(tài)，滅菌溫度均勻，滅菌后藥品的冷卻是靠循環(huán)水間接均勻降溫，確保無爆瓶、爆袋現象。

適用范圍：主要對安瓿劑、輸液劑尤其是脂肪乳輸液劑和混懸輸液劑的滅菌，對滅菌后需要檢漏安瓿劑采用真空泵抽真空，同時加入有色水檢漏。

原理：以過熱水為滅菌介質特點：全密閉，旋轉狀態(tài)，滅菌溫度均45無菌制劑設備課件46無菌制劑設備課件47第二節(jié)輸液劑生產設備

第二節(jié)輸液劑生產設備48可滅菌大容量注射劑生產工藝流程可滅菌大容量注射劑生產工藝流程49一、理瓶機

1．圓盤式理瓶機

一、理瓶機1．圓盤式理瓶機50無菌制劑設備課件51原理：靠離心力進行理瓶送瓶原理：靠離心力進行理瓶送瓶522．等差式理瓶機

2．等差式理瓶機53差速是為了在輸液瓶傳送時，不形成堆積而保持逐個輸送的目的。差速是為了在輸液瓶傳送時，不形成堆積而保持逐個輸送的目的。54二、洗瓶機

（一）滾筒式洗瓶機二、洗瓶機（一）滾筒式洗瓶機55無菌制劑設備課件56特點：結構簡單、易于操作、維修方便、占地面積小，粗洗、精洗在不同潔凈區(qū)，無交叉污染，并帶有毛刷清洗輸液瓶內腔，達到洗瓶要求。

滾筒式洗瓶機的工作過程

特點：結構簡單、易于操作、維修方便、占地面積小，粗洗、精洗在57（二）箱式洗瓶機

（二）箱式洗瓶機58無菌制劑設備課件59無菌制劑設備課件60特點：變頻調速、程序控制、自動停車報警；且洗瓶量大，沖刷準確可靠；箱體密閉，無交叉污染。工作過程：輸送瓶→進瓶套→堿液沖洗2次→熱水沖洗內外各3次→毛刷帶水內刷2次→回收注射用水沖洗內外各2次→注射用水內沖3次外淋1次→連續(xù)5個工位倒立滴水約38～60s→翻瓶送往水平輸送帶→送入灌裝工序。特點：變頻調速、程序控制、自動停車報警；且洗瓶量大，沖刷準確61三、灌裝機

（一）計量泵注射式灌裝機三、灌裝機（一）計量泵注射式灌裝機62無菌制劑設備課件63原理：是以容積計量，常壓下靠活塞的往復運動進行灌裝原理：是以容積計量，常壓下靠活塞的往復運動進行灌裝64（二）量杯式負壓灌裝機

（二）量杯式負壓灌裝機65原理：采用計量杯以容積定量，藥液超過量杯缺口，則藥液自動從缺口流入盛料桶內。原理：采用計量杯以容積定量，藥液超過量杯缺口，則藥液自動從缺66四、封口機

（一）塞膠塞機

四、封口機（一）塞膠塞機67主要功能：該機能自動進行輸瓶、螺桿同步送瓶、理塞、送塞、塞塞等工序。

適用范圍：主要用于丁基膠塞（T型膠塞）對A型玻璃輸液瓶封口。主要功能：該機能自動進行輸瓶、螺桿同步送瓶、理塞、送塞、塞塞68（二）膠塞翻塞機

（二）膠塞翻塞機69主要功能：自動完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等封口工作。

塞膠塞裝置與翻膠塞裝置的原理主要特點：塞塞翻塞機采用變頻無級調速，并設有無瓶不送塞、不塞塞、瓶口無塞停機補塞、輸送帶上前缺瓶、后堆瓶自動啟停及電機過載自動停車等全套自動保護裝置。

主要功能：自動完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等封口工作。70（三）軋蓋機

（三）軋蓋機71組合式榨蓋機組合式榨蓋機72輸液劑聯動生產線輸液劑聯動生產線73無菌制劑設備課件74第三節(jié)粉針劑生產設備

第三節(jié)粉針劑生產設備75注射用無菌分裝產品生產工藝流程注射用無菌分裝產品生產工藝流程76一、西林瓶洗瓶機

（一）毛刷式洗瓶機

ZD-200型自動毛刷洗瓶機

一、西林瓶洗瓶機（一）毛刷式洗瓶機ZD-200型自動毛刷77毛刷洗瓶機是通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實現清洗目的。

毛刷洗瓶機是通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實現清洗78（二）超聲波洗瓶機

（二）超聲波洗瓶機79無菌制劑設備課件80水平傳動型超聲波洗瓶機結構：一般是由送瓶機構、清洗裝置、沖洗機構、出瓶機構、主傳動系統(tǒng)、水氣系統(tǒng)、床身及電氣控制系統(tǒng)等部分組成。水平傳動型超聲波洗瓶機結構：一般是由送瓶機構、清洗裝置、沖洗81二、西林瓶烘干設備

柜式電熱烘箱

二、西林瓶烘干設備柜式電熱烘箱82隧道式紅外滅菌箱隧道式紅外滅菌箱83無菌制劑設備課件84無菌制劑設備課件85柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針劑生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥。柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針劑生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用86三、粉針分裝設備

（一）螺桿式分裝機

三、粉針分裝設備（一）螺桿式分裝機87無菌制劑設備課件88工作原理：每個螺距具有相同的容積

特點：量調整方便、結構簡單、便于維修、使用中不會產生漏粉、噴粉等工作原理：每個螺距具有相同的容積特點：量調整方便、結構簡單89無菌制劑設備課件90（二）氣流分裝機

（二）氣流分裝機91原理：是利用真空吸取定量容積粉劑，再通過凈化干燥壓縮空氣將粉劑吹入玻璃瓶中。

特點：形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度快，裝量精度高，自動化程度高。

步驟：空瓶、裝粉、蓋膠塞、出瓶原理：是利用真空吸取定量容積粉劑，再通過凈化干燥壓縮空氣將粉92加塞加塞93四、粉針軋蓋設備

特點：只有一個軋蓋頭。四、粉針軋蓋設備特點：只有一個軋蓋頭。94（二）多頭式軋蓋機

特點：多個軋蓋頭。（二）多頭式軋蓋機特點：多個軋蓋頭。95無菌制劑設備課件96無菌制劑設備課件97無菌制劑設備課件98第四節(jié)凍干制劑生產設備

第四節(jié)凍干制劑生產設備99注射用冷凍干燥制品生產工藝流程注射用冷凍干燥制品生產工藝流程100（一）冷凍干燥基本原理

物態(tài)和熱量變化（一）冷凍干燥基本原理物態(tài)和熱量變化101水的三相圖水的三相圖102溶液的冷凍曲線溶液的冷凍曲線103凍干產品凍干產品104冷凍干燥的工藝操作

（1）預凍結：制品在干燥前必須進行預凍。（2）升華干燥：又稱第一階段干燥。將凍結后的產品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產品脫水干燥。（3）解析干燥：又稱第二階段干燥。在第一階段干燥結束后，把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下維持一定的時間的干燥。

冷凍干燥的工藝操作（1）預凍結：制品在干燥前必須進行預凍。105無菌制劑設備課件106產品從升華階段到解析階段產品從升華階段到解析階段107制品凍干狀態(tài)模型圖制品凍干狀態(tài)模型圖108制品凍結真空干燥蒸發(fā)過程模型凍結推動力=P1―P2―P3

P1：升華界面壓強P2：冰表面的水蒸汽壓強

制品凍結真空干燥蒸發(fā)過程模型凍結推動力=P1―P2―P3109（二）凍干機的結構和組成

制冷系統(tǒng)真空系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)液壓系統(tǒng)控制系統(tǒng)CIP/SIP系統(tǒng)箱體等組成（二）凍干機的結構和組成制冷系統(tǒng)110無菌制劑設備課件111無菌制劑設備課件112無菌室中的凍干設備無菌室中的凍干設備1131．制冷系統(tǒng)

重要性：制冷系統(tǒng)是“凍干機的心臟”主要結構：由制冷壓縮機、冷凝器、蒸發(fā)器和熱力膨脹閥等所構成。作用：提供冷量

制冷劑：氨、氟利昂12、氟利昂13、氟利昂22、共沸混合制冷劑、共沸制冷劑、共沸制冷劑等。載冷劑：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液、8號儀表油、丁基二乙二醇等。

1．制冷系統(tǒng)重要性：制冷系統(tǒng)是“凍干機的心臟”主要結構：由1142．箱體

干燥箱（又稱凍干箱）是凍干機中的重要部件之一，它的性能好壞直接影響到整個凍干機的性能。2．箱體干燥箱（又稱凍干箱）是凍干機中的重要部件之一，它的115冷阱三重熱交換冷凝器

冷阱三重熱交換冷凝器116無菌制劑設備課件117擱板采用不銹鋼制成，內有載冷劑導管分布其中，可對制品進行冷卻或加熱。

擱板采用不銹鋼制成，內有載冷劑導管分布其中，可對制品進行冷卻118板層的構造側面圖俯視圖板層的構造側面圖俯視圖1193．真空系統(tǒng)

組成：凍干箱冷凝器真空閥門真空泵真空管路真空測量元件3．真空系統(tǒng)組成：1204．循環(huán)系統(tǒng)

循環(huán)泵一般為一個泵體兩個電機，平時工作時，只有一臺電機運轉，假使有一臺電機工作不正常時，另外一臺會及時切換上去。

4．循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)泵一般為一個泵體兩個電機，平時工作時，只有1215．液壓系統(tǒng)

組成：電動機油泵單向閥溢流閥電磁閥油箱油缸及管道5．液壓系統(tǒng)組成：1226．控制系統(tǒng)

凍干機的控制系統(tǒng)是整機的指揮機構。冷凍干燥的控制包括制冷機、真空泵和循環(huán)泵的起、停，加熱功率的控制，溫度、真空度和時間的測試與控制，自動保護和報警裝置等。6．控制系統(tǒng)凍干機的控制系統(tǒng)是整機的指揮機構。123無菌制劑設備課件1247．在線清洗系統(tǒng)（CIP）噴嘴

在線清洗系統(tǒng)由許多噴嘴、電動控制閥門組成。

7．在線清洗系統(tǒng)（CIP）噴嘴在線清洗系統(tǒng)由許多噴嘴、125無菌制劑設備課件1268．在線滅菌系統(tǒng)（SIP）蒸汽消毒型凍干機采用在位滅菌裝置（121℃蒸汽滅菌,雙氧水滅菌裝置），從根本上避免了無菌室的二次污染問題。

大型凍干機的凍干箱和冷凝器均設計成雙層夾套式結構，以便用冷卻水進行冷卻，大型凍干機的箱門也是雙層夾套式結構。

8．在線滅菌系統(tǒng)（SIP）蒸汽消毒型凍干機采用在位滅菌裝置127（三）凍干機的維護與保養(yǎng)

1．制冷系統(tǒng)的維護及保養(yǎng)（1）壓縮機運行的注意事項（2）制冷管道的檢漏（3）制冷劑的充注（4）冷凍油的使用

（三）凍干機的維護與保養(yǎng)1．制冷系統(tǒng)的維護及保養(yǎng)1282．真空系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）真空泵運行的注意事項（2）真空泵的換油（3）真空泵日常的維護和保養(yǎng)

2．真空系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）真空泵運行的注意事項1293．循環(huán)系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）循環(huán)系統(tǒng)運行的注意事項（2）日常的維護和保養(yǎng)（3）導熱流體的充注3．循環(huán)系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）循環(huán)系統(tǒng)運行的注意事項1304．液壓系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）液壓系統(tǒng)運行的注意事項（2）日常的維護和保養(yǎng)4．液壓系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）液壓系統(tǒng)運行的注意事項1315．氣動系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)凍干機的氣動系統(tǒng)是由進氣閥、氣動三聯體（過濾器、油霧器，減壓閥）、壓力繼電器、電磁換向閥、氣動匯流板、連接氣管等部分組成。

5．氣動系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)凍干機的氣動系統(tǒng)是由進氣閥、氣動三1326．電器系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）電氣系統(tǒng)維修注意事項（2）電氣系統(tǒng)日常的維護和保養(yǎng)

6．電器系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）電氣系統(tǒng)維修注意事項1337．在位清洗（CIP）系統(tǒng)（1）閥門部分（2）水環(huán)泵部分

7．在位清洗（CIP）系統(tǒng)（1）閥門部分1348．在位滅菌（SIP）系統(tǒng)從本質上講CIP和SIP兩個系統(tǒng)在結構上沒有很大的區(qū)別，SIP的箱體和冷阱屬于D類壓力容器，SIP的箱體和冷阱在設計和制作上要比CIP的箱體和冷阱復雜得多。兩個系統(tǒng)共用一套管道，但SIP系統(tǒng)箱體上的進水進汽閥門為衛(wèi)生級隔膜閥，而且在排出管道上增設了疏水器。從安全控制方面考慮增設了安全閥、電接點壓力表等。8．在位滅菌（SIP）系統(tǒng)從本質上講CIP和SIP兩個系統(tǒng)135二、粉針凍干制劑工藝流程

一個典型的凍干藥品的生產工藝過程由西林瓶處理、藥液配制、膠塞處理、無菌灌裝、半上塞、凍干、全上塞、軋蓋、燈檢、貼簽和包裝等工序組成。二、粉針凍干制劑工藝流程一個典型的凍干藥品的生產工藝過程由136無菌制劑設備課件137（一）包裝材料的處理

1．西林瓶的洗滌與滅菌（1）西林瓶的洗滌（2）西林瓶的滅菌2．膠塞的無菌、無熱原處理（1）膠塞的洗滌（2）膠塞的硅化（3）膠塞的滅菌（一）包裝材料的處理1．西林瓶的洗滌與滅菌138（二）藥液的配

1．原、輔料的稱量2．藥液的配制（二）藥液的配1．原、輔料的稱量139（三）藥液的除菌過濾

配制好的的藥液需要使用適當孔徑的過濾器進行過濾，以去除藥液中的雜質和細菌。過濾器材通常有濾柱、濾膜等。

（三）藥液的除菌過濾配制好的的藥液需要使用適當孔徑的過濾器140（四）藥液灌裝

通常的藥品，灌裝差異限度控制在±1.5%。整個灌裝過程必須在100級潔凈單向空氣流保護下進行（四）藥液灌裝通常的藥品，灌裝差異限度控制在±1.5%。141（五）藥品冷凍干燥

藥品的冷凍干燥過程是將灌裝有定量藥液的西林瓶放置在凍干機干燥箱體內導熱擱板上，讓凍結物的溫度控制在藥液的共熔點溫度之下，高真空狀態(tài)下（13Pa）升華干燥的過程。

（五）藥品冷凍干燥藥品的冷凍干燥過程是將灌裝有定量藥液的西142（六）干燥制品的封口和軋蓋

1．制品的封口（1）制品封口前的除氧保護（2）制品封塞（3）封塞制品的轉移2．制品的軋蓋（六）干燥制品的封口和軋蓋1．制品的封口143（七）制品包裝前的檢查

1．人工檢測2．機械全自動檢測

（七）制品包裝前的檢查1．人工檢測144（八）貼簽與外包裝

貼簽操作前應核對半成品的名稱、規(guī)格、批號、數量。經過燈檢合格的西林瓶可采用機械貼簽或手工貼簽兩種方式。（八）貼簽與外包裝貼簽操作前應核對半成品的名稱、規(guī)格、批號145實例解析：請結合粉針凍干制劑工藝流程所學知識和生產實訓內容,或查閱相關文獻，初步擬定注射用凍干制劑生產操作過程及質量控制。實例解析：請結合粉針凍干制劑工藝流程所學知識和生產實訓內容,146三、原料藥凍干工藝流程

托盤凍干是凍干制藥的一種重要的干燥方法，主要使用在原料藥品的干燥工藝中。托盤凍干工藝過程的前半部分與制劑過程相類似，其適用的生產技術也基本與西林瓶凍干工藝相同。三、原料藥凍干工藝流程托盤凍干是凍干制藥的一種重要的干燥方147（一）藥液配制

將原料和輔料溶解在適當溶劑中，通常為含有部分有機溶劑的混合溶劑。并在這個階段對原料藥品中含有的細菌內毒素進行處理。通常在原料藥品凍干的配制階段，去除細菌內毒素多用超過濾器或活性炭吸附的方法。（一）藥液配制將原料和輔料溶解在適當溶劑中，通常為含有部分148（二）藥液過濾

用不同孔徑的濾器對藥液分級過濾，最后通過一個孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液除菌過濾。

（二）藥液過濾用不同孔徑的濾器對藥液分級過濾，最后通過一個149（三）凍干機內藥液灌裝

在100級單向空氣流保護的無菌環(huán)境中，將已經除菌的藥液用定量灌注設備灌注到凍干機干燥箱體內導熱擱板上的托盤容器中。（三）凍干機內藥液灌裝在100級單向空氣流保護的無菌環(huán)境中150（四）冷凍干燥

通過凍干機的運行，降低擱板溫度使溶液凍結，抽真空，對擱板加熱供能，使藥品在固體狀態(tài)下通過升華干燥除去大部分水分，然后用加熱方式解吸附，去除殘余水分。

（四）冷凍干燥通過凍干機的運行，降低擱板溫度使溶液凍結，抽151（五）后處理

在100級單向空氣流保護下，對托盤中塊狀已干燥制品進行粉碎、過篩、裝桶（瓶）、加內塞、軋蓋密封等工序。

（五）后處理在100級單向空氣流保護下，對托盤中塊狀已干燥152四、口服凍干制劑工藝流程

口服凍干的工藝過程為塑料制模、藥液配制、灌裝（注模）、速凍、凍干、鋁塑封膜、檢查、貼簽印字、裝盒和裝箱等工序。四、口服凍干制劑工藝流程口服凍干的工藝過程為塑料制模、藥液153（一）配制過濾

（二）藥液灌注

（三）片狀藥品的速凍

（四）凍干機裝載

（五）冷凍干燥

（六）封口

（一）配制過濾154學習小結

學習小結155第十六章無菌制劑生產設備

第十六章無菌制劑生產設備156第十六章無菌制劑生產設備

目錄第一節(jié)水針劑生產設備

第二節(jié)輸液劑生產設備第三節(jié)粉針劑生產設備第四節(jié)凍干制劑生產設備第十六章無菌制劑生產設備目錄第一節(jié)水針劑生產157學習目標學習目的通過學習無菌制劑設備使用和凍干制劑工藝流程的基本知識，為藥物制劑技術、凍干生產設備使用與維護、藥學綜合實訓以及生產實習等教學內容打下堅實的基礎。知識要求1．掌握無菌制劑生產設備的基本結構、工作原理及使用過程中的注意事項。2．熟悉粉針凍干制劑、原料藥的凍干和口服凍干制劑的工藝流程。3．了解無菌制劑生產設備的驗證與維護等內容。能力要求熟練應用無菌制劑生產設備使用的基本知識，學會相應設備的生產操作和維護。能根據實際凍干制劑生產特點，選擇不同的凍干工藝流程。

學習目標學習目的158無菌制劑設備課件159無菌制劑設備課件160無菌制劑設備課件161第一節(jié)水針劑生產設備

第一節(jié)水針劑生產設備162無菌制劑設備課件163無菌制劑設備課件164可滅菌小容量注射劑生產工藝流程可滅菌小容量注射劑生產工藝流程165一、安瓿洗滌設備

（一）噴淋式安瓿洗瓶機組噴淋機蒸煮箱甩水機一、安瓿洗滌設備（一）噴淋式安瓿洗瓶機組噴淋機蒸煮箱甩水166原理：注水→蒸煮→甩水特點：生產效率高，體積龐大，耗水量多。適用范圍：以5ml以下小規(guī)格安瓿為好，不適用于曲頸安瓿。

原理：注水→蒸煮→甩水特點：生產效率高，體積龐大，耗水量多。167（二）氣水噴射式安瓿洗瓶機組

原理：通過氣水交替噴射安瓿的內壁進行洗滌，使安瓿達到潔凈（二）氣水噴射式安瓿洗瓶機組原理：通過氣水交替噴射安瓿的內168（三）超聲波安瓿洗瓶機組

（三）超聲波安瓿洗瓶機組169無菌制劑設備課件170無菌制劑設備課件171原理：超聲洗滌特點：全自動洗滌適用范圍：可對安瓿瓶、輸液瓶、西林瓶洗滌。原理：超聲洗滌特點：全自動洗滌適用范圍：可對安瓿瓶、輸液瓶、172二、安瓿干燥滅菌設備

（一）間歇式干燥滅菌箱原理：電熱或蒸汽夾層加熱。特點：不連續(xù)，量小。二、安瓿干燥滅菌設備（一）間歇式干燥滅菌箱原理：電熱或蒸173（二）連續(xù)隧道式遠紅外煤氣烘箱

（二）連續(xù)隧道式遠紅外煤氣烘箱174原理：紅外干燥滅菌隧道烘箱分為預熱段、中間段及降溫段三段。特點：結構簡單，系統(tǒng)穩(wěn)定，層流凈化，輸送帶可無級調速，石英管加熱，可連續(xù)進行生產，自動化程度高。原理：紅外干燥滅菌隧道烘箱分為預熱段、中間段及降溫段三段。175（三）連續(xù)電熱隧道滅菌烘箱

（三）連續(xù)電熱隧道滅菌烘箱176原理：電加熱。特點：連續(xù)、密閉可控。原理：電加熱。特點：連續(xù)、密閉可控。177三、安瓿灌封機

1．安瓿送瓶機構

三、安瓿灌封機1．安瓿送瓶機構178原理：自動將安瓿逐一送至灌藥、封口等工位。原理：自動將安瓿逐一送至灌藥、封口等工位。1792．安瓿灌裝機構

2．安瓿灌裝機構180無菌制劑設備課件181無菌制劑設備課件1823．安瓿拉絲封口機構

3．安瓿拉絲封口機構183無菌制劑設備課件184無菌制劑設備課件185灌注熔封機灌注熔封機186灌注熔封機灌注熔封機187無菌制劑設備課件188四、安瓿洗、烘、灌、封聯動機

四、安瓿洗、烘、灌、封聯動機189無菌制劑設備課件190無菌制劑設備課件191安瓿裝機→噴淋水→超聲波洗滌→第一次沖循環(huán)水→第二次沖循環(huán)水→壓縮空氣吹干→沖注射用水→三次吹壓縮空氣→預熱→高溫滅菌→冷卻→螺桿分離進瓶→前充氣→灌藥→后充氣→預熱→拉絲封口→計數→出成品

聯動線工作流程安瓿裝機→噴淋水→超聲波洗滌→第一次沖循環(huán)水→第二次沖循環(huán)水192生產過程的密閉、連續(xù)，符合GMP要求設備緊湊，節(jié)省場地，生產能力高機電一體化通用性強價格昂貴，設備部件結構復雜，維修較困難安瓿洗烘灌封生產聯動線特點生產過程的密閉、連續(xù)，符合GMP要求安瓿洗烘灌封生產聯動線特193五、滅菌檢漏設備

（一）熱壓滅菌檢漏箱五、滅菌檢漏設備

（一）熱壓滅菌檢漏箱194無菌制劑設備課件195無菌制劑設備課件1961．高溫滅菌

2．灌注有色水檢漏

3．沖洗色跡

三大功能1．高溫滅菌2．灌注有色水檢漏3．沖洗色跡三大功能197（二）回轉式水浴滅菌器

（二）回轉式水浴滅菌器198無菌制劑設備課件199原理：以過熱水為滅菌介質

特點：全密閉，旋轉狀態(tài)，滅菌溫度均勻，滅菌后藥品的冷卻是靠循環(huán)水間接均勻降溫，確保無爆瓶、爆袋現象。

適用范圍：主要對安瓿劑、輸液劑尤其是脂肪乳輸液劑和混懸輸液劑的滅菌，對滅菌后需要檢漏安瓿劑采用真空泵抽真空，同時加入有色水檢漏。

原理：以過熱水為滅菌介質特點：全密閉，旋轉狀態(tài)，滅菌溫度均200無菌制劑設備課件201無菌制劑設備課件202第二節(jié)輸液劑生產設備

第二節(jié)輸液劑生產設備203可滅菌大容量注射劑生產工藝流程可滅菌大容量注射劑生產工藝流程204一、理瓶機

1．圓盤式理瓶機

一、理瓶機1．圓盤式理瓶機205無菌制劑設備課件206原理：靠離心力進行理瓶送瓶原理：靠離心力進行理瓶送瓶2072．等差式理瓶機

2．等差式理瓶機208差速是為了在輸液瓶傳送時，不形成堆積而保持逐個輸送的目的。差速是為了在輸液瓶傳送時，不形成堆積而保持逐個輸送的目的。209二、洗瓶機

（一）滾筒式洗瓶機二、洗瓶機（一）滾筒式洗瓶機210無菌制劑設備課件211特點：結構簡單、易于操作、維修方便、占地面積小，粗洗、精洗在不同潔凈區(qū)，無交叉污染，并帶有毛刷清洗輸液瓶內腔，達到洗瓶要求。

滾筒式洗瓶機的工作過程

特點：結構簡單、易于操作、維修方便、占地面積小，粗洗、精洗在212（二）箱式洗瓶機

（二）箱式洗瓶機213無菌制劑設備課件214無菌制劑設備課件215特點：變頻調速、程序控制、自動停車報警；且洗瓶量大，沖刷準確可靠；箱體密閉，無交叉污染。工作過程：輸送瓶→進瓶套→堿液沖洗2次→熱水沖洗內外各3次→毛刷帶水內刷2次→回收注射用水沖洗內外各2次→注射用水內沖3次外淋1次→連續(xù)5個工位倒立滴水約38～60s→翻瓶送往水平輸送帶→送入灌裝工序。特點：變頻調速、程序控制、自動停車報警；且洗瓶量大，沖刷準確216三、灌裝機

（一）計量泵注射式灌裝機三、灌裝機（一）計量泵注射式灌裝機217無菌制劑設備課件218原理：是以容積計量，常壓下靠活塞的往復運動進行灌裝原理：是以容積計量，常壓下靠活塞的往復運動進行灌裝219（二）量杯式負壓灌裝機

（二）量杯式負壓灌裝機220原理：采用計量杯以容積定量，藥液超過量杯缺口，則藥液自動從缺口流入盛料桶內。原理：采用計量杯以容積定量，藥液超過量杯缺口，則藥液自動從缺221四、封口機

（一）塞膠塞機

四、封口機（一）塞膠塞機222主要功能：該機能自動進行輸瓶、螺桿同步送瓶、理塞、送塞、塞塞等工序。

適用范圍：主要用于丁基膠塞（T型膠塞）對A型玻璃輸液瓶封口。主要功能：該機能自動進行輸瓶、螺桿同步送瓶、理塞、送塞、塞塞223（二）膠塞翻塞機

（二）膠塞翻塞機224主要功能：自動完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等封口工作。

塞膠塞裝置與翻膠塞裝置的原理主要特點：塞塞翻塞機采用變頻無級調速，并設有無瓶不送塞、不塞塞、瓶口無塞停機補塞、輸送帶上前缺瓶、后堆瓶自動啟停及電機過載自動停車等全套自動保護裝置。

主要功能：自動完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等封口工作。225（三）軋蓋機

（三）軋蓋機226組合式榨蓋機組合式榨蓋機227輸液劑聯動生產線輸液劑聯動生產線228無菌制劑設備課件229第三節(jié)粉針劑生產設備

第三節(jié)粉針劑生產設備230注射用無菌分裝產品生產工藝流程注射用無菌分裝產品生產工藝流程231一、西林瓶洗瓶機

（一）毛刷式洗瓶機

ZD-200型自動毛刷洗瓶機

一、西林瓶洗瓶機（一）毛刷式洗瓶機ZD-200型自動毛刷232毛刷洗瓶機是通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實現清洗目的。

毛刷洗瓶機是通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，實現清洗233（二）超聲波洗瓶機

（二）超聲波洗瓶機234無菌制劑設備課件235水平傳動型超聲波洗瓶機結構：一般是由送瓶機構、清洗裝置、沖洗機構、出瓶機構、主傳動系統(tǒng)、水氣系統(tǒng)、床身及電氣控制系統(tǒng)等部分組成。水平傳動型超聲波洗瓶機結構：一般是由送瓶機構、清洗裝置、沖洗236二、西林瓶烘干設備

柜式電熱烘箱

二、西林瓶烘干設備柜式電熱烘箱237隧道式紅外滅菌箱隧道式紅外滅菌箱238無菌制劑設備課件239無菌制劑設備課件240柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針劑生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥。柜式電熱烘箱一般應用在小量粉針劑生產的玻璃瓶滅菌干燥，也可用241三、粉針分裝設備

（一）螺桿式分裝機

三、粉針分裝設備（一）螺桿式分裝機242無菌制劑設備課件243工作原理：每個螺距具有相同的容積

特點：量調整方便、結構簡單、便于維修、使用中不會產生漏粉、噴粉等工作原理：每個螺距具有相同的容積特點：量調整方便、結構簡單244無菌制劑設備課件245（二）氣流分裝機

（二）氣流分裝機246原理：是利用真空吸取定量容積粉劑，再通過凈化干燥壓縮空氣將粉劑吹入玻璃瓶中。

特點：形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度快，裝量精度高，自動化程度高。

步驟：空瓶、裝粉、蓋膠塞、出瓶原理：是利用真空吸取定量容積粉劑，再通過凈化干燥壓縮空氣將粉247加塞加塞248四、粉針軋蓋設備

特點：只有一個軋蓋頭。四、粉針軋蓋設備特點：只有一個軋蓋頭。249（二）多頭式軋蓋機

特點：多個軋蓋頭。（二）多頭式軋蓋機特點：多個軋蓋頭。250無菌制劑設備課件251無菌制劑設備課件252無菌制劑設備課件253第四節(jié)凍干制劑生產設備

第四節(jié)凍干制劑生產設備254注射用冷凍干燥制品生產工藝流程注射用冷凍干燥制品生產工藝流程255（一）冷凍干燥基本原理

物態(tài)和熱量變化（一）冷凍干燥基本原理物態(tài)和熱量變化256水的三相圖水的三相圖257溶液的冷凍曲線溶液的冷凍曲線258凍干產品凍干產品259冷凍干燥的工藝操作

（1）預凍結：制品在干燥前必須進行預凍。（2）升華干燥：又稱第一階段干燥。將凍結后的產品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產品脫水干燥。（3）解析干燥：又稱第二階段干燥。在第一階段干燥結束后，把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下維持一定的時間的干燥。

冷凍干燥的工藝操作（1）預凍結：制品在干燥前必須進行預凍。260無菌制劑設備課件261產品從升華階段到解析階段產品從升華階段到解析階段262制品凍干狀態(tài)模型圖制品凍干狀態(tài)模型圖263制品凍結真空干燥蒸發(fā)過程模型凍結推動力=P1―P2―P3

P1：升華界面壓強P2：冰表面的水蒸汽壓強

制品凍結真空干燥蒸發(fā)過程模型凍結推動力=P1―P2―P3264（二）凍干機的結構和組成

制冷系統(tǒng)真空系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)液壓系統(tǒng)控制系統(tǒng)CIP/SIP系統(tǒng)箱體等組成（二）凍干機的結構和組成制冷系統(tǒng)265無菌制劑設備課件266無菌制劑設備課件267無菌室中的凍干設備無菌室中的凍干設備2681．制冷系統(tǒng)

重要性：制冷系統(tǒng)是“凍干機的心臟”主要結構：由制冷壓縮機、冷凝器、蒸發(fā)器和熱力膨脹閥等所構成。作用：提供冷量

制冷劑：氨、氟利昂12、氟利昂13、氟利昂22、共沸混合制冷劑、共沸制冷劑、共沸制冷劑等。載冷劑：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液、8號儀表油、丁基二乙二醇等。

1．制冷系統(tǒng)重要性：制冷系統(tǒng)是“凍干機的心臟”主要結構：由2692．箱體

干燥箱（又稱凍干箱）是凍干機中的重要部件之一，它的性能好壞直接影響到整個凍干機的性能。2．箱體干燥箱（又稱凍干箱）是凍干機中的重要部件之一，它的270冷阱三重熱交換冷凝器

冷阱三重熱交換冷凝器271無菌制劑設備課件272擱板采用不銹鋼制成，內有載冷劑導管分布其中，可對制品進行冷卻或加熱。

擱板采用不銹鋼制成，內有載冷劑導管分布其中，可對制品進行冷卻273板層的構造側面圖俯視圖板層的構造側面圖俯視圖2743．真空系統(tǒng)

組成：凍干箱冷凝器真空閥門真空泵真空管路真空測量元件3．真空系統(tǒng)組成：2754．循環(huán)系統(tǒng)

循環(huán)泵一般為一個泵體兩個電機，平時工作時，只有一臺電機運轉，假使有一臺電機工作不正常時，另外一臺會及時切換上去。

4．循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)泵一般為一個泵體兩個電機，平時工作時，只有2765．液壓系統(tǒng)

組成：電動機油泵單向閥溢流閥電磁閥油箱油缸及管道5．液壓系統(tǒng)組成：2776．控制系統(tǒng)

凍干機的控制系統(tǒng)是整機的指揮機構。冷凍干燥的控制包括制冷機、真空泵和循環(huán)泵的起、停，加熱功率的控制，溫度、真空度和時間的測試與控制，自動保護和報警裝置等。6．控制系統(tǒng)凍干機的控制系統(tǒng)是整機的指揮機構。278無菌制劑設備課件2797．在線清洗系統(tǒng)（CIP）噴嘴

在線清洗系統(tǒng)由許多噴嘴、電動控制閥門組成。

7．在線清洗系統(tǒng)（CIP）噴嘴在線清洗系統(tǒng)由許多噴嘴、280無菌制劑設備課件2818．在線滅菌系統(tǒng)（SIP）蒸汽消毒型凍干機采用在位滅菌裝置（121℃蒸汽滅菌,雙氧水滅菌裝置），從根本上避免了無菌室的二次污染問題。

大型凍干機的凍干箱和冷凝器均設計成雙層夾套式結構，以便用冷卻水進行冷卻，大型凍干機的箱門也是雙層夾套式結構。

8．在線滅菌系統(tǒng)（SIP）蒸汽消毒型凍干機采用在位滅菌裝置282（三）凍干機的維護與保養(yǎng)

1．制冷系統(tǒng)的維護及保養(yǎng)（1）壓縮機運行的注意事項（2）制冷管道的檢漏（3）制冷劑的充注（4）冷凍油的使用

（三）凍干機的維護與保養(yǎng)1．制冷系統(tǒng)的維護及保養(yǎng)2832．真空系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）真空泵運行的注意事項（2）真空泵的換油（3）真空泵日常的維護和保養(yǎng)

2．真空系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）真空泵運行的注意事項2843．循環(huán)系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）循環(huán)系統(tǒng)運行的注意事項（2）日常的維護和保養(yǎng)（3）導熱流體的充注3．循環(huán)系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）循環(huán)系統(tǒng)運行的注意事項2854．液壓系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）液壓系統(tǒng)運行的注意事項（2）日常的維護和保養(yǎng)4．液壓系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）液壓系統(tǒng)運行的注意事項2865．氣動系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)凍干機的氣動系統(tǒng)是由進氣閥、氣動三聯體（過濾器、油霧器，減壓閥）、壓力繼電器、電磁換向閥、氣動匯流板、連接氣管等部分組成。

5．氣動系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)凍干機的氣動系統(tǒng)是由進氣閥、氣動三2876．電器系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）電氣系統(tǒng)維修注意事項（2）電氣系統(tǒng)日常的維護和保養(yǎng)

6．電器系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)（1）電氣系統(tǒng)維修注意事項2887．在位清洗（CIP）系統(tǒng)（1）閥門部分（2）水環(huán)泵部分

7．在位清洗（CIP）系統(tǒng)（1）閥門部分2898．在位滅菌（SIP）系統(tǒng)從本質上講CIP和SIP兩個系統(tǒng)在結構上沒有很大的區(qū)別，SIP的箱體和冷阱屬于D類壓力容器，SIP的箱體和冷阱在設計和制作上要比CIP的箱體和冷阱復雜得多。兩個系統(tǒng)共用一套管道，但SIP系統(tǒng)箱體上的進水進汽閥門為衛(wèi)生級隔膜閥，而且在排出管道上增設了疏水器。從安全控制方面考慮增設了安全閥、電接點壓力表等。8．在位滅菌（SIP）系統(tǒng)從本質上講CIP和SIP兩個系統(tǒng)290二、粉針凍干制劑工藝流程

一個典型的凍干藥品的生產工藝過程由西林瓶處理、藥液配制、膠塞處理、無菌灌裝、半上塞、凍干、全上塞、軋蓋、燈檢、貼簽和包裝等工序組成。二、粉針凍干制劑工藝流程一個典型的凍干藥品的生產工藝過程由291無菌制劑