ASCO晚期腸癌進(jìn)展課件

ASCO晚期腸癌治療進(jìn)展ASCO晚期腸癌結(jié)直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(wàn)(男性),17/10萬(wàn)(女性)全球死亡率：10.5/10萬(wàn)(男性),7/10萬(wàn)(女性)發(fā)病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)中國(guó)、日本等東亞國(guó)家的發(fā)病率也相對(duì)較高結(jié)直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(wàn)(男性),中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的第四和第五位數(shù)據(jù)來(lái)自globocan（2012）,中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年3月7日中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物

大大改善了不可切除mCRC患者的總生存期過去20年間，隨著新藥問世以及治療策略的多樣化，晚期不可切除晚期結(jié)直腸癌的中位生存期為約30個(gè)月131.SaltzLB,etal.NEnglJMed2000;343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041-1047.3.GoldbergRM,etal.JClinOncol2004;22:23-30.4.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.5.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676.6.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013-2019.7.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-1546.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011-2019.9.DouillardJY,etal.2011ASCOAbstract3510.10.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.11.FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.12.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.13.AprileG,etal.WorldJGastroenterol2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型腫瘤；注：此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來(lái)自頭對(duì)頭的臨床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+貝伐珠單抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+貝伐珠單抗NO1696621.2FOLFOX+西妥昔單抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV靜注14.1IFL+貝伐珠單抗AVF2107g20.3FOLFOXIRI意大利GONO研究

22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木單抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔單抗CRYSTAL23.5*化療+西妥昔單抗

CALGBFOLFIRI+貝伐珠單抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔單抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+貝伐珠單抗TRIBE31.0化療+貝伐珠單抗CALGB29.0*29.9*靶向治療組化療組在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物

大大改善了不可切除mCRC患者的目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗FU單藥含奧沙利鉑聯(lián)合方案含伊立替康聯(lián)合方案化療VEGFEGFR部分藥物目前在中國(guó)尚未上市目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯(lián)合不同化療方案使患者顯著獲益EGFR抑制劑一線治療：

僅對(duì)KRAS野生型mCRC患者能夠獲益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突變的結(jié)直腸癌治療如何治療？貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯(lián)合不同結(jié)直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRAS外顯子2KRAS外顯子3KRAS外顯子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突變預(yù)示不良的預(yù)后多數(shù)病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.結(jié)直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRASSridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+兩藥化療瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療VEGFi

+兩藥化療EGFR抑制劑+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療貝伐珠單抗

+兩藥化療瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑

+兩藥化療任何RAS突變(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突變(5%)瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制劑

+/-化療分子學(xué)檢驗(yàn)PD1PD2PD3PD4SridharanM,etal.Oncology(

2015ASCO熱點(diǎn)一：BRAF突變的研究

2015ASCO熱點(diǎn)一：BRAF突變的研究Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制劑曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼單抗(panitumumab,P)治療BRAFV600E突變型mCRCMEK116833研究Phase1/2StudyoftheMEKInhTargetingBRAF-mutant(BRAFm)CancersAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景已知BRAF突變靶向治療對(duì)于黑色素瘤有較好療效（維羅非尼（vemurafenib,V））結(jié)直腸癌較黑色素瘤BRAFm發(fā)生率少，但死亡人數(shù)多TargetingBRAF-mutant(BRAFm)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特異性生物學(xué)特性：起源于近端（右半）結(jié)

腸的鋸齒狀腺瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴結(jié)或腦轉(zhuǎn)移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103BRAFm的CRC預(yù)后差：標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS：1線治療：6個(gè)月2線治療2-3個(gè)月背景AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景維羅非尼（vemurafenib,V）對(duì)于BRAFmCRC的療效差，在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中證明RR只有5%

VSWhy?AtreyaCE,etal.2015ASCOAn機(jī)制機(jī)制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103達(dá)拉非尼（BRAFm抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）是否能夠提高療效？NODabrafenib(D)+Trametinib(TCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能夠使得細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK磷酸化降低（組織學(xué)積分）加上帕尼單抗（EGFR抑制劑）能否提高D+T的療效？CanTargetingEGFROvercomeRe方法BRAF

V600E突變的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24個(gè)患者接受了推薦的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2個(gè)患者是EGFR獲得性耐藥RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要終點(diǎn)：ORR

次要終點(diǎn)：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQD方法BRAFV600E突變的mCRCD+P:DDemographicsAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103患者特征DemographicsAtreyaCE,etal.DermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮膚毒性是劑量減少或治療中斷或延遲的主要原因DermatologicToxicityAtreyaCEBestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRBestResponseWithConfirmatioDurationonStudyAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103研究持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間DurationonStudyAtreyaCE,etInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestReInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼單抗的劑量減小是否能增加PFS的獲益Investigator-AssessedBestReSlide24AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T+P減少ERK磷酸化，而D+P沒有Slide24AtreyaCE,etal.2015AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103對(duì)比CRC和黑色素瘤中以達(dá)拉非尼為基礎(chǔ)的治療減少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103結(jié)論達(dá)拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更為有效皮膚毒性顯著，造成劑量減少或治療中斷或延遲D+P+T抑制MAPK信號(hào)通路（表現(xiàn)在ERK磷酸化的減少上）的強(qiáng)度比D+P或D+T更高，但是比單用達(dá)拉非尼治療BRAF突變型黑色素瘤抑制的強(qiáng)度還是弱一些AtreyaCE,etal.2015ASCOAn完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊(duì)列研究延伸D+P+T方案：帕尼單抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作為一線治療對(duì)比2-4線治療

MEK116833后續(xù)研究完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊(duì)列研究BRAFm-PosterDiscussion的兩篇研究#3510#3509BRAFm-PosterDiscussion的兩篇研究#3SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:對(duì)2530例來(lái)自于COIN、FOCUS、PICCOLO三個(gè)研究患者的BRAF狀態(tài)進(jìn)行研究為找出BRAFmCRC預(yù)后差的原因?yàn)楸苊釨RAF狀態(tài)和抗EGFR的相互影響，選擇了三個(gè)只用化療的隨機(jī)研究研究終點(diǎn)：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一線治療中有顯著的差OS，而在二線治療中沒有SeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一線治療結(jié)束后，得到了關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：BRAFm患者的P-PS較BRAFwt短一半以上12周化療后達(dá)到SD的BRAFm患者在計(jì)劃的中斷化療期間并沒有發(fā)生更不利的情況在一線治療進(jìn)展后，與BRAFwt相比，BRAFm患者更少會(huì)接受二線治療SeligmannJF,etal.2015ASCO和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半結(jié)腸原發(fā)灶2458<0.0010腹膜轉(zhuǎn)移14220.003dMMR313<0.001BRAFm發(fā)生率：COIN(10.1%)，F(xiàn)OCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二線治療進(jìn)展后，BRAFm的P-PS結(jié)果并沒有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他結(jié)果和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生在三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同點(diǎn)在于一線治療后的進(jìn)展BRAF突變的患者接受二線化療的可能性更低然而，BRAF狀態(tài)對(duì)于接受二線化療的患者來(lái)說(shuō)影響很小當(dāng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)，BRAFm患者更傾向于治療中斷需要在進(jìn)展后進(jìn)行活檢以辨別生存期快速下降的生物學(xué)機(jī)制#3509結(jié)論SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一線治療該選擇什么方案？在三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亞組分析哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益？LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入組特征的比較LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有PFS獲益表明BRAFm的患者可能最能從FOLFOXIRI中獲益，但是其可信區(qū)間較寬LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510與CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有OS獲益LoupakisF,etal.2015ASFOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亞型中都有獲益，特別適合突變型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以從中獲益更多，但是生存和其他分子分型相比還有較大差距RAS和BRAF對(duì)預(yù)后的影響LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510結(jié)論FOLFOXIRI+Bev在RAS和BRAF對(duì)預(yù)后的影響熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)：世界范圍內(nèi)正在進(jìn)行的有關(guān)BRAFm的研究熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)：熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)一旦BRAF靶向治療療效確定后需進(jìn)行價(jià)值討論BRAF突變的一線治療方案如有合適的患者考慮FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型現(xiàn)狀：擴(kuò)大的RASBRAFV600E獲得更多及更好的治療方法即使是轉(zhuǎn)移癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性仍然存在熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)一旦BRAF靶向治療療效確定后需進(jìn)行價(jià)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）有望成為預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的首個(gè)生物學(xué)標(biāo)志2015ASCO熱點(diǎn)二：錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC如何治療？DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）有望成為預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制劑治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMRR）腫瘤PD-1BlockadeinTumorswithMLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世紀(jì)90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定義了dMMRDNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）負(fù)責(zé)DNA復(fù)制中堿基錯(cuò)配的修復(fù)。MMR缺失狀態(tài)（dMMR）可導(dǎo)致DNA序列錯(cuò)誤復(fù)制，造成簡(jiǎn)單序列的增加或丟失，從而引發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定效應(yīng)（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突變（Lynch綜合征）和/或后天的散在突變（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表觀遺傳沉默（MLH1的高甲基化）LeD,etal.2015ASCOAnnual血液腫瘤小兒腫瘤散發(fā)成人實(shí)體瘤突變?cè)聪嚓P(guān)腫瘤錯(cuò)配修復(fù)腫瘤

不同腫瘤的突變程度黑色素瘤和肺癌dMMR結(jié)腸癌pMMR結(jié)腸癌背景：不同類型腫瘤的體細(xì)胞突變程度LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100每種腫瘤的體細(xì)胞突變數(shù)血液腫瘤小兒腫瘤散發(fā)成人實(shí)體瘤突變?cè)聪嚓P(guān)腫瘤錯(cuò)配修復(fù)腫瘤不結(jié)直腸癌：背景：相關(guān)的腫瘤類型LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100其他相關(guān)的腫瘤類型：

子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、壺腹部

癌、膽管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺

癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等和遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）相關(guān)，幾乎所有林奇綜合癥的腸癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷約占散發(fā)腸癌患者的15-20%約有5%的晚期結(jié)腸癌患者攜帶dMMR突變II期腸癌中dMMR預(yù)后好，而單獨(dú)5FU治療不獲益Ⅳ期腸癌中dMMR預(yù)后差結(jié)直腸癌：背景：相關(guān)的腫瘤類型LeD,etal.20PD-1是位于T細(xì)胞表面的受體之一，它和配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的過度活化，從而抑制T細(xì)胞的功能，起到免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，將人體的免疫應(yīng)答控制在正常范圍之內(nèi)PD-L1表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上，能夠抑制免疫監(jiān)視作用，使得腫瘤生長(zhǎng)Pembrolizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體：

密切結(jié)合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2

結(jié)合，將受抑制的T細(xì)胞“武裝”起來(lái)，轉(zhuǎn)

化為對(duì)抗腫瘤的特異性活化的T細(xì)胞，起到

腫瘤免疫治療的作用背景：PD-1抑制劑（Pembrolizumab）的基本原理LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677-704.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252-64.PD-1是位于T細(xì)胞表面的受體之一，它和配體PD-L1和PDSlide8LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100方法Slide8LeD,etal.2015ASCOBaselineDemographics<br/>LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：基線特征BaselineDemographics<br/>LeLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：生物標(biāo)志物疾病相關(guān)的CEA、CA19-9、CA125僅僅在使用一個(gè)或兩個(gè)劑量的PD-1抑制劑后便下降，這個(gè)現(xiàn)象與PFS和OS的獲益相關(guān)LeD,etal.2015ASCOAnnualdMMRCRCpMMRCRCdMMR非CRC人數(shù)132510客觀反應(yīng)率62%0%60%疾病控制率92%16%70%結(jié)果：客觀反應(yīng)率ORR&不良事件AE不良事件數(shù)量（%）所有等級(jí)N=41其他14（34）普遍的癥狀3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）內(nèi)分泌紊亂5（12）皮疹/瘙癢7（17）血小板減少1（2）ORRAELeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100dMMRCRCpMMRCRCdMMR人數(shù)132510客LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：靶向病灶的反應(yīng)程度&疾病控制的持續(xù)

時(shí)間靶向病灶的反應(yīng)程度疾病控制的持續(xù)時(shí)間LeD,etal.2015ASCOAnnualLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：腫瘤縮小&相應(yīng)的生物標(biāo)記物CEAdMMR結(jié)直腸癌使用1個(gè)劑量抗PD-1治療后CEA就開始下降dMMR膽管癌使用2個(gè)劑量抗PD-1治療后CEA開始下降LeD,etal.2015ASCOAnnual結(jié)果：PFS&OSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100HR:0.103P<0.001HR:0.216P=0.02PFSOS結(jié)果：PFS&OSLeD,etal.2015ALeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100結(jié)果：PD-L1表達(dá)&CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)T代表腫瘤、N代表正常組織，黃色是腫瘤和正常組織的分界線腫瘤浸潤(rùn)前沿(ITF)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）LeD,etal.2015ASCOAnnualP=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRpMMRpMMRpMMR腫瘤浸潤(rùn)前沿CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-L1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞數(shù)腫瘤浸潤(rùn)前沿PD-L1表達(dá)結(jié)果：PD-L1&CD8+T&突變和療效的關(guān)系dMMRpMMRORRSDPDP=0.007P=0.02dMMR的體細(xì)胞突變比pMMR多突變程度和療效相關(guān)LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100P=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100總結(jié)dMMR腫瘤對(duì)于PD-1抑制劑有高的反應(yīng)率在許多dMMR腫瘤中都顯示了臨床獲益，包括結(jié)腸癌、子宮癌、胃癌、前列腺癌、十二直腸癌和膽管癌生物化學(xué)反應(yīng)和PFS、OS相關(guān)聯(lián)dMMR腫瘤有著高體細(xì)胞突變率，并且在腫瘤浸潤(rùn)前沿細(xì)胞中有CD8+T細(xì)胞和PD-L1的高表達(dá)LeD,etal.2015ASCOAnnualⅣ期高M(jìn)SICRC曾≥2種標(biāo)準(zhǔn)治療腫瘤組織和血液樣本用來(lái)檢測(cè)MSI狀態(tài)≥1個(gè)可測(cè)量的病灶(RECIST1.1)ECOGPS0或1分確認(rèn)有無(wú)MSI-H狀態(tài)排除Pembrolizumab200mg

Q3W完全緩解部分緩解或穩(wěn)定進(jìn)展允許終止治療35周期直至進(jìn)展或不可耐受的毒性終止評(píng)估反應(yīng)：每9周主要終點(diǎn)：ORR（RECIST1.1）次要終點(diǎn)：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，疾病控制率，PFS，OS，安全性LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100后續(xù)研究：KEYNOTE-164無(wú)有Ⅳ期高M(jìn)SICRC確認(rèn)有無(wú)排除Pembrolizumab完LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100這是第一個(gè)利用腫瘤的基因遺傳學(xué)來(lái)指導(dǎo)免疫治療的研究結(jié)論dMMR存在于~4-5%的下列腫瘤中：結(jié)腸、直腸、子宮內(nèi)膜、胃、膽管、胰腺、前列腺和腦dMMR的檢測(cè)是可以方便的靠現(xiàn)有手段進(jìn)行，經(jīng)濟(jì)上也可行表明基因遺傳學(xué)在PD1治療dMMR腫瘤上比組織學(xué)更有影響力LeD,etal.2015ASCOAnnual2015ASCO熱點(diǎn)三：維生素D對(duì)mCRC的預(yù)后作用2015ASCO熱點(diǎn)三：維生素D對(duì)mCRC的預(yù)后作用VitaminDStatusandSurvivalofMetastaticColorectalCancerPatients:ResultsfromCALGB/SWOG80405(Alliance)KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503維他命D狀態(tài)和mCRC生存：來(lái)自于CALGB/SWOG80405VitaminDStatusandSurvival背景：維他命D和結(jié)直腸癌維他命D（VitD）抑制細(xì)胞增殖和血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡并且有抗炎作用維他命D受體（VDR）和1-α羥化酶在CRC細(xì)胞中表達(dá)

--VDR高表達(dá)的細(xì)胞抗增殖效果強(qiáng)1VitD治療APCmin小鼠減少了腫瘤負(fù)荷2，而在VDR無(wú)效的APCmin小鼠中，腺瘤的數(shù)量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)41EvansSR,etal.ClinCancerRes1998;4:2869-762HuertaS,etal.CancerRes2002;62:741-63ZhengW,etal.IntJCancer20114MaY,etal.JClinOncol2011;29:3775-82KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：維他命D和結(jié)直腸癌維他命D（VitD）抑制細(xì)胞增殖和血ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre-Diagnosis25(OH)DandSurvivalKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：一項(xiàng)304例CRC患者的前瞻性隊(duì)列研究表明了診斷前的25(OH)D水平和生存相關(guān)Ⅲ期和Ⅳ期患者生存獲益可能更大最高水平VitD的患者擁有48%的生存獲益ProspectiveCohortStudyof30研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相關(guān)？

KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相關(guān)？

KiCALGB/SWOG80405：最終設(shè)計(jì)mCRC一線治療KRAS野生型（密碼子12,13）分層：FOLFOX/FOLFIRI之前輔助化療之前放療FOLFIRI或FOLFOX醫(yī)生自選化療+西妥昔單抗化療+貝伐單抗主要終點(diǎn)：OSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503化療+貝伐單抗+西妥昔單抗原始設(shè)計(jì)n=11402334CALGB/SWOG80405：最終設(shè)計(jì)mCRCFOLFIRKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)果：基線特征（1）女性、黑人、PS評(píng)分較低和RASmut型的患者可能有更低25(OH)D含量的傾向KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)果：基線特征（2）不同化療組、輔助治療史或者生物學(xué)特性在5個(gè)25(OH)D象限中均沒有明顯區(qū)別顯著的低25(OH)D見于：-生活在北方或東北方的患者（P﹤0.0001）-在冬天和春天抽血（P=0.03）-肥胖的患者（P=0.0006）-少運(yùn)動(dòng)的患者（P=0.004）-平時(shí)沒有補(bǔ)充VitD的患者（P﹤0.0001）KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)果：OS高VitD水平和生存改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)多變量分析風(fēng)險(xiǎn)比：最高水平VitD的患者減少了35%的死亡風(fēng)險(xiǎn)KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)果：PFS高VitD水平和PFS改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)多變量分析風(fēng)險(xiǎn)比：最高水平VitD的患者減少了21%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)KimmieNg,etal.2015ASCOAnSubgroupAnalysesofOverallSurvival,ComparingExtremeQuintilesof25(OH)DKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)果：亞組分析SubgroupAnalysesofOverallSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503后續(xù)研究：維他命D治療mCRC

隨機(jī)雙盲Ⅱ期研究RFOLFOX+貝伐單抗+維他命D38000IU/天×2周隨后維他命D34000IU/天維持治療n=120FOLFOX+貝伐單抗+維他命D3400IU/天1:1PD主要終點(diǎn)：PFSKimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503結(jié)語(yǔ)BRAFV600E獲得更多及更好的治療方法，BRAFm一線可考慮FOLFOXIRI+BevdMMR腫瘤對(duì)于PD-1抑制劑有高的反應(yīng)率維生素D可以優(yōu)化mCRC的治療

KimmieNg,etal.2015ASCOAn謝謝！謝謝！73ASCO晚期腸癌治療進(jìn)展ASCO晚期腸癌結(jié)直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(wàn)(男性),17/10萬(wàn)(女性)全球死亡率：10.5/10萬(wàn)(男性),7/10萬(wàn)(女性)發(fā)病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)中國(guó)、日本等東亞國(guó)家的發(fā)病率也相對(duì)較高結(jié)直腸癌是全球的高發(fā)腫瘤全球發(fā)病率：21/10萬(wàn)(男性),中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的第四和第五位數(shù)據(jù)來(lái)自globocan（2012）,中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年3月7日中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率&死亡率：

惡性腫瘤的在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物

大大改善了不可切除mCRC患者的總生存期過去20年間，隨著新藥問世以及治療策略的多樣化，晚期不可切除晚期結(jié)直腸癌的中位生存期為約30個(gè)月131.SaltzLB,etal.NEnglJMed2000;343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041-1047.3.GoldbergRM,etal.JClinOncol2004;22:23-30.4.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.5.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676.6.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013-2019.7.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-1546.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011-2019.9.DouillardJY,etal.2011ASCOAbstract3510.10.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.11.FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.12.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.13.AprileG,etal.WorldJGastroenterol2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型腫瘤；注：此圖中的數(shù)據(jù)比較并非來(lái)自頭對(duì)頭的臨床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+貝伐珠單抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+貝伐珠單抗NO1696621.2FOLFOX+西妥昔單抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV靜注14.1IFL+貝伐珠單抗AVF2107g20.3FOLFOXIRI意大利GONO研究

22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木單抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔單抗CRYSTAL23.5*化療+西妥昔單抗

CALGBFOLFIRI+貝伐珠單抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔單抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+貝伐珠單抗TRIBE31.0化療+貝伐珠單抗CALGB29.0*29.9*靶向治療組化療組在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物

大大改善了不可切除mCRC患者的目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗FU單藥含奧沙利鉑聯(lián)合方案含伊立替康聯(lián)合方案化療VEGFEGFR部分藥物目前在中國(guó)尚未上市目前用于治療mCRC的藥物瑞戈非尼阿柏西普帕尼單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯(lián)合不同化療方案使患者顯著獲益EGFR抑制劑一線治療：

僅對(duì)KRAS野生型mCRC患者能夠獲益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突變的結(jié)直腸癌治療如何治療？貝伐珠單抗一線或二線治療mCRC:

III期研究中聯(lián)合不同結(jié)直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRAS外顯子2KRAS外顯子3KRAS外顯子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突變預(yù)示不良的預(yù)后多數(shù)病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.結(jié)直腸癌中KRAS,NRAS,BRAF的突變分布KRASSridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+兩藥化療瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療VEGFi

+兩藥化療EGFR抑制劑+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療貝伐珠單抗

+兩藥化療瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑

+兩藥化療任何RAS突變(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突變(5%)瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制劑

+/-化療分子學(xué)檢驗(yàn)PD1PD2PD3PD4SridharanM,etal.Oncology(

2015ASCO熱點(diǎn)一：BRAF突變的研究

2015ASCO熱點(diǎn)一：BRAF突變的研究Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制劑曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼單抗(panitumumab,P)治療BRAFV600E突變型mCRCMEK116833研究Phase1/2StudyoftheMEKInhTargetingBRAF-mutant(BRAFm)CancersAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景已知BRAF突變靶向治療對(duì)于黑色素瘤有較好療效（維羅非尼（vemurafenib,V））結(jié)直腸癌較黑色素瘤BRAFm發(fā)生率少，但死亡人數(shù)多TargetingBRAF-mutant(BRAFm)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特異性生物學(xué)特性：起源于近端（右半）結(jié)

腸的鋸齒狀腺瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴結(jié)或腦轉(zhuǎn)移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103BRAFm的CRC預(yù)后差：標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS：1線治療：6個(gè)月2線治療2-3個(gè)月背景AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景維羅非尼（vemurafenib,V）對(duì)于BRAFmCRC的療效差，在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中證明RR只有5%

VSWhy?AtreyaCE,etal.2015ASCOAn機(jī)制機(jī)制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103達(dá)拉非尼（BRAFm抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）是否能夠提高療效？NODabrafenib(D)+Trametinib(TCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能夠使得細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK磷酸化降低（組織學(xué)積分）加上帕尼單抗（EGFR抑制劑）能否提高D+T的療效？CanTargetingEGFROvercomeRe方法BRAF

V600E突變的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24個(gè)患者接受了推薦的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2個(gè)患者是EGFR獲得性耐藥RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要終點(diǎn)：ORR

次要終點(diǎn)：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQD方法BRAFV600E突變的mCRCD+P:DDemographicsAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103患者特征DemographicsAtreyaCE,etal.DermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮膚毒性是劑量減少或治療中斷或延遲的主要原因DermatologicToxicityAtreyaCEBestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRBestResponseWithConfirmatioDurationonStudyAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103研究持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間DurationonStudyAtreyaCE,etInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestReInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼單抗的劑量減小是否能增加PFS的獲益Investigator-AssessedBestReSlide24AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T+P減少ERK磷酸化，而D+P沒有Slide24AtreyaCE,etal.2015AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103對(duì)比CRC和黑色素瘤中以達(dá)拉非尼為基礎(chǔ)的治療減少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103結(jié)論達(dá)拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更為有效皮膚毒性顯著，造成劑量減少或治療中斷或延遲D+P+T抑制MAPK信號(hào)通路（表現(xiàn)在ERK磷酸化的減少上）的強(qiáng)度比D+P或D+T更高，但是比單用達(dá)拉非尼治療BRAF突變型黑色素瘤抑制的強(qiáng)度還是弱一些AtreyaCE,etal.2015ASCOAn完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊(duì)列研究延伸D+P+T方案：帕尼單抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作為一線治療對(duì)比2-4線治療

MEK116833后續(xù)研究完善P+T方案，完善BRAF突變和EGFR獲得性耐藥隊(duì)列研究BRAFm-PosterDiscussion的兩篇研究#3510#3509BRAFm-PosterDiscussion的兩篇研究#3SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:對(duì)2530例來(lái)自于COIN、FOCUS、PICCOLO三個(gè)研究患者的BRAF狀態(tài)進(jìn)行研究為找出BRAFmCRC預(yù)后差的原因?yàn)楸苊釨RAF狀態(tài)和抗EGFR的相互影響，選擇了三個(gè)只用化療的隨機(jī)研究研究終點(diǎn)：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一線治療中有顯著的差OS，而在二線治療中沒有SeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一線治療結(jié)束后，得到了關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：BRAFm患者的P-PS較BRAFwt短一半以上12周化療后達(dá)到SD的BRAFm患者在計(jì)劃的中斷化療期間并沒有發(fā)生更不利的情況在一線治療進(jìn)展后，與BRAFwt相比，BRAFm患者更少會(huì)接受二線治療SeligmannJF,etal.2015ASCO和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半結(jié)腸原發(fā)灶2458<0.0010腹膜轉(zhuǎn)移14220.003dMMR313<0.001BRAFm發(fā)生率：COIN(10.1%)，F(xiàn)OCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二線治療進(jìn)展后，BRAFm的P-PS結(jié)果并沒有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他結(jié)果和BRAFwt相比，一、二線治療中BRAFm在以下幾方面發(fā)生在三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同點(diǎn)在于一線治療后的進(jìn)展BRAF突變的患者接受二線化療的可能性更低然而，BRAF狀態(tài)對(duì)于接受二線化療的患者來(lái)說(shuō)影響很小當(dāng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)，BRAFm患者更傾向于治療中斷需要在進(jìn)展后進(jìn)行活檢以辨別生存期快速下降的生物學(xué)機(jī)制#3509結(jié)論SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一線治療該選擇什么方案？在三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究中，BRAFm和BRAFwt顯著的不同LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亞組分析哪些患者能真正從FOLFOXIRI治療中獲益？LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入組特征的比較LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有PFS獲益表明BRAFm的患者可能最能從FOLFOXIRI中獲益，但是其可信區(qū)間較寬LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510與CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev組有OS獲益LoupakisF,etal.2015ASFOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亞型中都有獲益，特別適合突變型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以從中獲益更多，但是生存和其他分子分型相比還有較大差距RAS和BRAF對(duì)預(yù)后的影響LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510結(jié)論FOLFOXIRI+Bev在RAS和BRAF對(duì)預(yù)后的影響熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)：世界范圍內(nèi)正在進(jìn)行的有關(guān)BRAFm的研究熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)：熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)一旦BRAF靶向治療療效確定后需進(jìn)行價(jià)值討論BRAF突變的一線治療方案如有合適的患者考慮FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型現(xiàn)狀：擴(kuò)大的RASBRAFV600E獲得更多及更好的治療方法即使是轉(zhuǎn)移癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性仍然存在熱點(diǎn)一BRAFm總結(jié)一旦BRAF靶向治療療效確定后需進(jìn)行價(jià)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）有望成為預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的首個(gè)生物學(xué)標(biāo)志2015ASCO熱點(diǎn)二：錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC如何治療？DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）有望成為預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制劑治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMRR）腫瘤PD-1BlockadeinTumorswithMLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世紀(jì)90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定義了dMMRDNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）負(fù)責(zé)DNA復(fù)制中堿基錯(cuò)配的修復(fù)。MMR缺失狀態(tài)（dMMR）可導(dǎo)致DNA序列錯(cuò)誤復(fù)制，造成簡(jiǎn)單序列的增加或丟失，從而引發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定效應(yīng)（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突變（Lynch綜合征）和/或后天的散在突變（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表觀遺傳沉默（MLH1的高甲基化）LeD