第40章β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

β-內(nèi)酰胺類抗生素1β-內(nèi)酰胺類抗生素1講授內(nèi)容一.-內(nèi)酰胺類抗生素的概述二.青霉素類抗生素三.頭孢菌素類抗生素講授內(nèi)容一.-內(nèi)酰胺類抗生素的概述臨床上最常用的抗菌藥物包括：

1.青霉素類抗生素

2.頭孢菌素類抗生素

3.非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素4.-內(nèi)酰胺酶抑制劑5.-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。一.-內(nèi)酰胺類抗生素臨床上最常用的抗菌藥物一.-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸1.基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸1.基本抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成

→殺菌激活細(xì)菌自溶酶

→細(xì)菌自溶

2.抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成→殺菌2.抗菌作用機(jī)制粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細(xì)菌裂解、死亡粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）簡(jiǎn)介細(xì)胞胞質(zhì)膜上的蛋白，分子量4-14萬，占膜蛋白的1%。2.分類大分子量（60000-140000）：具備轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)胞壁合成。小分子量（40000-50000）：具備羧肽酶活性，與細(xì)胞分裂及形態(tài)維持相關(guān)。大腸埃希菌含多種PBP：藥物-PBP1a和PBP1b：細(xì)菌解體；藥物-PBP3：分裂終止/溶菌；藥物-PBP4-6：細(xì)菌未死亡。青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）簡(jiǎn)介給藥前給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用給藥前給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用抗菌特點(diǎn)：1.對(duì)G＋作用強(qiáng)，對(duì)G－作用弱2.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3.對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性抗菌特點(diǎn)：人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類第40章β-內(nèi)酰胺類抗生素課件細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報(bào)道了；目前報(bào)道60%以上的致病性大腸桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥。耐藥性問題細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：耐藥性1.產(chǎn)生水解酶——β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶的“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”2.靶位結(jié)構(gòu)PBPs發(fā)生改變3.細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變4.增強(qiáng)藥物外排5.細(xì)菌自溶酶減少3.細(xì)菌耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶——β-內(nèi)酰胺酶3.細(xì)菌耐藥機(jī)制第一節(jié)青霉素類抗生素第一節(jié)

6-氨基青霉烷酸（包含噻唑環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)）和側(cè)鏈（CO-R）6-氨基青霉烷酸（包含噻唑環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)）和側(cè)鏈（C青霉素發(fā)明者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

青霉素發(fā)明者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里分類

天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。分類青霉素（penicillin）※※※

又稱芐青霉素、青霉素G【理化特性】結(jié)晶性白色粉末，室溫穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物

——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞

——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解

——嚴(yán)禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍青霉素（penicillin）※※※又稱芐青霉素、青霉素G青霉素——【抗菌作用】不宜作口服。肌內(nèi)注射t1/2：0.5h

長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素（水溶性差）芐星青霉素（長(zhǎng)效）廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液原形經(jīng)尿排泄。腎功能不良者t

1/2延長(zhǎng)

與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)腎小管酸性分泌通道，合用提高青霉素血漿濃度，延長(zhǎng)t1/2青霉素——【抗菌作用】不宜作口服。肌內(nèi)注射t1/2：0.51.G+菌

高度敏感：

球菌——肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌桿菌——白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌敏感但易耐藥：

金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——產(chǎn)生青霉素酶青霉素——【抗菌作用】1.G+菌青霉素——【抗菌作用】2.G-菌

高度敏感：

球菌——腦膜炎球菌、韋容球菌少數(shù)桿菌——流感桿菌

敏感但耐藥：淋球菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶）3.其他

螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱、鼠咬熱）牛放線菌青霉素——【抗菌作用】2.G-菌青霉素——【抗菌作用】作用特點(diǎn)1.對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對(duì)急性、嚴(yán)重感染療效好2.人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)宿主毒性小，而選擇性殺菌3.因G+菌富含細(xì)胞壁，故青霉素對(duì)G+菌效果好；對(duì)G-幾乎無效——窄譜。作用特點(diǎn)1.對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對(duì)急性、嚴(yán)重感青霉素——臨床應(yīng)用1.首選用藥：G+球菌和桿菌、G-球菌和螺旋體所致感染@溶血性鏈球菌——扁桃體炎，丹毒，猩紅熱，敗血癥@草綠色鏈球菌——治療和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎@肺炎球菌——大葉性肺炎，中耳炎@放線菌病、梅毒，回歸熱，鉤端螺旋體病，鼠咬熱與抗毒素合用治療：破傷風(fēng)，白喉敏感但耐藥：流行性腦膜炎，淋病青霉素——臨床應(yīng)用1.首選用藥：G+球菌和桿菌、G-球菌和不良反應(yīng)※※※※※變態(tài)反應(yīng)

常見

常見：過敏性休克，溶血性貧血，藥疹，藥熱

罕見：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，顱內(nèi)壓增高機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致

預(yù)防：1）詢問過敏史；

2）皮膚過敏試驗(yàn)；

3）臨時(shí)配制；

4）避免饑餓狀態(tài)用藥；

5）一旦發(fā)生立即搶救。

急救：腎上腺素(首選)，氫化可的松等無過敏史，成人7日內(nèi)，小兒3日內(nèi)未用過者，進(jìn)行皮試。有過敏史或皮試強(qiáng)陽性者，10年內(nèi)不宜再做皮試，10年后也應(yīng)謹(jǐn)慎青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物不良反應(yīng)※※※※※變態(tài)反應(yīng)常見無過敏史，成人7日內(nèi)，小不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療6~8h，12~24h內(nèi)消失機(jī)制：病原體被殺死后釋放物質(zhì)所致

不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）毒性反應(yīng)局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎不良反應(yīng)毒性反應(yīng)不良反應(yīng)藥物相互作用1.青霉素不可與磺胺和四環(huán)素聯(lián)合用藥青霉素屬繁殖期“殺菌劑”，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，四環(huán)素屬“抑菌劑”，影響菌體蛋白質(zhì)的合成，二者聯(lián)合作用屬拮抗作用，一般情況下不應(yīng)聯(lián)合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%，單用磺胺類藥效力為81%，兩者聯(lián)合用藥抗菌效力為75%，若非特殊情況不可聯(lián)合使用。藥物相互作用2.青霉素不可與氨基糖苷類混合輸液兩者混合同于輸液器給病人輸液，因青霉素的β-內(nèi)酰胺可使慶大霉素產(chǎn)生滅活作用，其機(jī)制為兩者之間發(fā)生化學(xué)相互作用，故嚴(yán)禁混合應(yīng)用，應(yīng)采用青霉素靜脈滴注，慶大霉素肌肉注射。3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少青霉素類在腎小管的排泄，因而使青霉素類的血藥濃度增高，而且維持較久，半衰期延長(zhǎng)，毒性也可能增加。藥物相互作用2.青霉素不可與氨基糖苷類混合輸液藥物相互作用4.青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液皆可破壞青霉素的活性。青霉素也可為氧化劑或還原劑或羥基化合物滅活。5.與氨基酸營(yíng)養(yǎng)液聯(lián)用，抗原性增強(qiáng)，易過敏。藥物相互作用4.青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后半合成青霉素——耐酸青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）廣泛應(yīng)用的口服青霉素耐酸，不耐酶，抗菌活性較弱不宜用于嚴(yán)重感染用于溶血性A型鏈球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致軟組織感染，風(fēng)濕熱半合成青霉素——耐酸青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素

改變青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，設(shè)置空間位置障礙，保護(hù)內(nèi)酰胺環(huán)，使之不易被青霉素酶水解。甲氧西林：第一個(gè)耐酶青霉素，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。不耐酸，肌肉注射或靜脈注射金黃葡萄球菌耐藥機(jī)制：與β-內(nèi)酰胺酶無關(guān)，為產(chǎn)生新的PBP，對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，稱為MRSA：耐甲氧西林金黃葡萄球菌。半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素半合成青霉素——耐酶青霉素類其它：耐酶，可口服，胃腸吸收好包括苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林和氟氯西林等抗菌作用：

雙氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林吸收強(qiáng)弱：雙氯西林>氯唑西林僅用于耐藥金葡菌所致嚴(yán)重感染，以及需長(zhǎng)期用藥的慢性感染半合成青霉素——耐酶青霉素類其它：半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：

1.對(duì)G+和G-菌均有殺菌作用

2.耐酸、可口服

3.不耐酶，對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌無效

半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：氨芐西林（ampicillin）對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)腸球菌作用優(yōu)于青霉素，對(duì)流感桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌有效，易產(chǎn)生耐藥性膽汁中藥濃高，炎癥時(shí)增加血腦屏障透過用于傷寒、副傷寒，G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重者合用氨基苷類抗生素半合成青霉素——廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）半合成青霉素——廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）抗菌活性與氨芐西林相似，但殺菌作用強(qiáng)而迅速，對(duì)肺炎球菌、變形桿菌作用較氨芐西林強(qiáng)吸收良好，引起腹瀉遠(yuǎn)較氨芐西林少見用于治療下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超過氨芐西林半合成青霉素——廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）半合成青霉素半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用，以呋布西林最強(qiáng)，其次分別為替卡西林、磺芐西林和羧芐西林羧芐西林(carbenicillin)對(duì)銅綠假單胞菌，變形桿菌，產(chǎn)黑色素類桿菌，放線菌屬，某些厭氧菌作用較強(qiáng)用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性，與慶大霉素配伍，但不能混合靜脈注射半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用主要作用于G-桿菌的青霉素類抗菌靶位PBP，使得細(xì)菌變?yōu)閳A形，代謝受到抑制，無殺菌作用，為抑菌藥。代表藥：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，對(duì)某些腸桿菌科抗菌活性較強(qiáng)用于大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等敏感菌所致泌尿道感染等主要作用于G-桿菌的青霉素類抗菌靶位PBP，使得細(xì)菌變?yōu)閳A形第二節(jié)頭孢菌素類抗生素第二節(jié)7-AminoCephalosporanicAcid抗菌機(jī)制同Penicillin

G7-AminoCephalosporanicAcid抗菌機(jī)四代頭孢比較抗菌譜抗菌力度β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性腎毒性四代頭孢比較抗菌譜第一代頭孢菌素特點(diǎn)

代表藥：頭孢氨芐(cefalexin)、頭孢唑啉（先鋒霉素V）

頭孢羥氨芐、頭孢拉定(cefradine)（先鋒霉素VI）抗菌譜較窄，對(duì)G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)G-菌作用較差用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶水解對(duì)腎臟有一定毒性第一代頭孢菌素特點(diǎn)

代表藥：頭孢氨芐(cefalexin第二代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛抗菌譜較廣，對(duì)G+菌作用與第一代相似或稍弱對(duì)G-菌作用增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定對(duì)腎臟毒性較第一代輕第二代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第三代頭孢菌素特點(diǎn)頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟代表藥：頭孢曲松(ceftriaxone)（羅氏芬、菌必治）

頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢他定（ceftazidime）（復(fù)達(dá)欣）——抗綠

膿桿菌作用最強(qiáng)對(duì)G+菌作用弱于第一、二代，對(duì)G-菌作用更強(qiáng)，對(duì)腸桿菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌有效。可用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治療，有效控制銅綠假單胞菌感染。對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)第一、二代耐藥G-菌有效對(duì)腎臟基本無毒性t1/2較長(zhǎng)，分布廣泛，組織穿透力強(qiáng)，可滲入腦脊液第三代頭孢菌素特點(diǎn)頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟代表藥：頭孢第四代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢匹羅，頭孢吡肟（馬斯平）

頭孢利定抗菌譜廣，對(duì)G+菌，尤其對(duì)金葡菌抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)G-菌范圍增加。對(duì)G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染對(duì)腎臟基本無毒性第四代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢匹羅，頭孢吡肟（馬斯平）頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對(duì)頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對(duì)青霉素過敏注意：

對(duì)青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救頭孢菌素類不良反應(yīng)過敏反應(yīng)腎臟毒性

經(jīng)腎排泄，第二、三代對(duì)腎臟很少或基本無毒性，但仍偶見腎損害與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強(qiáng)腎毒性，禁止合用！

第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死頭孢菌素類不良反應(yīng)腎臟毒性頭孢菌素類不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào)

大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可致菌群失調(diào)，引起可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機(jī)生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象。二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等凝血功能障礙

因菌群失調(diào)致VitK缺乏，造血功能損害，使血小板減少，凝血功能障礙，可導(dǎo)致嚴(yán)重出血其它：

肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性頭孢菌素類不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào)頭孢菌素類不良反應(yīng)雙硫侖（disulfiram）樣反應(yīng)

應(yīng)用某些含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素（頭孢孟多，頭孢甲肟）或頭霉素類（頭孢美唑）期間飲酒（即使量很少），因該基團(tuán)可抑制乙醛（乙醇）脫氫酶，使體內(nèi)乙醛蓄積而產(chǎn)生難受的“宿醉樣”現(xiàn)象，與應(yīng)用于戒酒的藥物“戒酒硫”產(chǎn)生的反應(yīng)相似，又名戒酒硫樣反應(yīng)。頭孢菌素類不良反應(yīng)雙硫侖（disulfiram）樣反應(yīng)頭孢菌素類不良反應(yīng)第三節(jié)其他的-內(nèi)酰胺類抗生素第三節(jié)包括碳青霉烯類：硫霉素、亞胺培南等頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢等單環(huán)-β內(nèi)酰胺類：氨曲南包括碳青霉烯類：硫霉素、亞胺培南等第四節(jié)、-內(nèi)酰胺酶抑制藥代表藥：克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦特點(diǎn)自身抗菌作用微弱與-內(nèi)酰胺酶形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制其活性與-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大其抗菌譜，增強(qiáng)其抗菌作用，程度取決于配伍的-內(nèi)酰胺類復(fù)方中含青霉素類者需做皮試第四節(jié)、-內(nèi)酰胺酶抑制藥代表藥：克拉維酸（棒酸），舒巴坦（復(fù)方制劑奧格門丁（augmentin）---廣譜

克拉維酸鉀+阿莫西林（1:2）泰門?。╰imentin）---抗銅綠假單胞菌

克拉維酸鉀+替卡西林（1:15）-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑復(fù)方制劑-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素52β-內(nèi)酰胺類抗生素1講授內(nèi)容一.-內(nèi)酰胺類抗生素的概述二.青霉素類抗生素三.頭孢菌素類抗生素講授內(nèi)容一.-內(nèi)酰胺類抗生素的概述臨床上最常用的抗菌藥物包括：

1.青霉素類抗生素

2.頭孢菌素類抗生素

3.非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素4.-內(nèi)酰胺酶抑制劑5.-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。一.-內(nèi)酰胺類抗生素臨床上最常用的抗菌藥物一.-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸1.基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸1.基本抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成

→殺菌激活細(xì)菌自溶酶

→細(xì)菌自溶

2.抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成→殺菌2.抗菌作用機(jī)制粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細(xì)菌裂解、死亡粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）簡(jiǎn)介細(xì)胞胞質(zhì)膜上的蛋白，分子量4-14萬，占膜蛋白的1%。2.分類大分子量（60000-140000）：具備轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)胞壁合成。小分子量（40000-50000）：具備羧肽酶活性，與細(xì)胞分裂及形態(tài)維持相關(guān)。大腸埃希菌含多種PBP：藥物-PBP1a和PBP1b：細(xì)菌解體；藥物-PBP3：分裂終止/溶菌；藥物-PBP4-6：細(xì)菌未死亡。青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）簡(jiǎn)介給藥前給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用給藥前給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用抗菌特點(diǎn)：1.對(duì)G＋作用強(qiáng)，對(duì)G－作用弱2.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3.對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性抗菌特點(diǎn)：人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類第40章β-內(nèi)酰胺類抗生素課件細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報(bào)道了；目前報(bào)道60%以上的致病性大腸桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥。耐藥性問題細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：耐藥性1.產(chǎn)生水解酶——β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶的“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”2.靶位結(jié)構(gòu)PBPs發(fā)生改變3.細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變4.增強(qiáng)藥物外排5.細(xì)菌自溶酶減少3.細(xì)菌耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶——β-內(nèi)酰胺酶3.細(xì)菌耐藥機(jī)制第一節(jié)青霉素類抗生素第一節(jié)

6-氨基青霉烷酸（包含噻唑環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)）和側(cè)鏈（CO-R）6-氨基青霉烷酸（包含噻唑環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)）和側(cè)鏈（C青霉素發(fā)明者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

青霉素發(fā)明者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里分類

天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。分類青霉素（penicillin）※※※

又稱芐青霉素、青霉素G【理化特性】結(jié)晶性白色粉末，室溫穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物

——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞

——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解

——嚴(yán)禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍青霉素（penicillin）※※※又稱芐青霉素、青霉素G青霉素——【抗菌作用】不宜作口服。肌內(nèi)注射t1/2：0.5h

長(zhǎng)效制劑：普魯卡因青霉素（水溶性差）芐星青霉素（長(zhǎng)效）廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液原形經(jīng)尿排泄。腎功能不良者t

1/2延長(zhǎng)

與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)腎小管酸性分泌通道，合用提高青霉素血漿濃度，延長(zhǎng)t1/2青霉素——【抗菌作用】不宜作口服。肌內(nèi)注射t1/2：0.51.G+菌

高度敏感：

球菌——肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌桿菌——白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌敏感但易耐藥：

金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——產(chǎn)生青霉素酶青霉素——【抗菌作用】1.G+菌青霉素——【抗菌作用】2.G-菌

高度敏感：

球菌——腦膜炎球菌、韋容球菌少數(shù)桿菌——流感桿菌

敏感但耐藥：淋球菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶）3.其他

螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱、鼠咬熱）牛放線菌青霉素——【抗菌作用】2.G-菌青霉素——【抗菌作用】作用特點(diǎn)1.對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對(duì)急性、嚴(yán)重感染療效好2.人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)宿主毒性小，而選擇性殺菌3.因G+菌富含細(xì)胞壁，故青霉素對(duì)G+菌效果好；對(duì)G-幾乎無效——窄譜。作用特點(diǎn)1.對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對(duì)急性、嚴(yán)重感青霉素——臨床應(yīng)用1.首選用藥：G+球菌和桿菌、G-球菌和螺旋體所致感染@溶血性鏈球菌——扁桃體炎，丹毒，猩紅熱，敗血癥@草綠色鏈球菌——治療和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎@肺炎球菌——大葉性肺炎，中耳炎@放線菌病、梅毒，回歸熱，鉤端螺旋體病，鼠咬熱與抗毒素合用治療：破傷風(fēng)，白喉敏感但耐藥：流行性腦膜炎，淋病青霉素——臨床應(yīng)用1.首選用藥：G+球菌和桿菌、G-球菌和不良反應(yīng)※※※※※變態(tài)反應(yīng)

常見

常見：過敏性休克，溶血性貧血，藥疹，藥熱

罕見：嗜酸粒細(xì)胞增多癥，顱內(nèi)壓增高機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致

預(yù)防：1）詢問過敏史；

2）皮膚過敏試驗(yàn)；

3）臨時(shí)配制；

4）避免饑餓狀態(tài)用藥；

5）一旦發(fā)生立即搶救。

急救：腎上腺素(首選)，氫化可的松等無過敏史，成人7日內(nèi)，小兒3日內(nèi)未用過者，進(jìn)行皮試。有過敏史或皮試強(qiáng)陽性者，10年內(nèi)不宜再做皮試，10年后也應(yīng)謹(jǐn)慎青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物不良反應(yīng)※※※※※變態(tài)反應(yīng)常見無過敏史，成人7日內(nèi)，小不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療6~8h，12~24h內(nèi)消失機(jī)制：病原體被殺死后釋放物質(zhì)所致

不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）毒性反應(yīng)局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎不良反應(yīng)毒性反應(yīng)不良反應(yīng)藥物相互作用1.青霉素不可與磺胺和四環(huán)素聯(lián)合用藥青霉素屬繁殖期“殺菌劑”，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，四環(huán)素屬“抑菌劑”，影響菌體蛋白質(zhì)的合成，二者聯(lián)合作用屬拮抗作用，一般情況下不應(yīng)聯(lián)合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%，單用磺胺類藥效力為81%，兩者聯(lián)合用藥抗菌效力為75%，若非特殊情況不可聯(lián)合使用。藥物相互作用2.青霉素不可與氨基糖苷類混合輸液兩者混合同于輸液器給病人輸液，因青霉素的β-內(nèi)酰胺可使慶大霉素產(chǎn)生滅活作用，其機(jī)制為兩者之間發(fā)生化學(xué)相互作用，故嚴(yán)禁混合應(yīng)用，應(yīng)采用青霉素靜脈滴注，慶大霉素肌肉注射。3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少青霉素類在腎小管的排泄，因而使青霉素類的血藥濃度增高，而且維持較久，半衰期延長(zhǎng)，毒性也可能增加。藥物相互作用2.青霉素不可與氨基糖苷類混合輸液藥物相互作用4.青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液皆可破壞青霉素的活性。青霉素也可為氧化劑或還原劑或羥基化合物滅活。5.與氨基酸營(yíng)養(yǎng)液聯(lián)用，抗原性增強(qiáng)，易過敏。藥物相互作用4.青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后半合成青霉素——耐酸青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）廣泛應(yīng)用的口服青霉素耐酸，不耐酶，抗菌活性較弱不宜用于嚴(yán)重感染用于溶血性A型鏈球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致軟組織感染，風(fēng)濕熱半合成青霉素——耐酸青霉素類青霉素V（苯氧甲青霉素）半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素

改變青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，設(shè)置空間位置障礙，保護(hù)內(nèi)酰胺環(huán)，使之不易被青霉素酶水解。甲氧西林：第一個(gè)耐酶青霉素，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。不耐酸，肌肉注射或靜脈注射金黃葡萄球菌耐藥機(jī)制：與β-內(nèi)酰胺酶無關(guān)，為產(chǎn)生新的PBP，對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，稱為MRSA：耐甲氧西林金黃葡萄球菌。半合成青霉素——耐酶青霉素類異噁唑類青霉素半合成青霉素——耐酶青霉素類其它：耐酶，可口服，胃腸吸收好包括苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林和氟氯西林等抗菌作用：

雙氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林吸收強(qiáng)弱：雙氯西林>氯唑西林僅用于耐藥金葡菌所致嚴(yán)重感染，以及需長(zhǎng)期用藥的慢性感染半合成青霉素——耐酶青霉素類其它：半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：

1.對(duì)G+和G-菌均有殺菌作用

2.耐酸、可口服

3.不耐酶，對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌無效

半合成青霉素——廣譜青霉素類特點(diǎn)：氨芐西林（ampicillin）對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)腸球菌作用優(yōu)于青霉素，對(duì)流感桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌有效，易產(chǎn)生耐藥性膽汁中藥濃高，炎癥時(shí)增加血腦屏障透過用于傷寒、副傷寒，G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重者合用氨基苷類抗生素半合成青霉素——廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin）半合成青霉素——廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）抗菌活性與氨芐西林相似，但殺菌作用強(qiáng)而迅速，對(duì)肺炎球菌、變形桿菌作用較氨芐西林強(qiáng)吸收良好，引起腹瀉遠(yuǎn)較氨芐西林少見用于治療下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超過氨芐西林半合成青霉素——廣譜青霉素類阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）半合成青霉素半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用，以呋布西林最強(qiáng)，其次分別為替卡西林、磺芐西林和羧芐西林羧芐西林(carbenicillin)對(duì)銅綠假單胞菌，變形桿菌，產(chǎn)黑色素類桿菌，放線菌屬，某些厭氧菌作用較強(qiáng)用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性，與慶大霉素配伍，但不能混合靜脈注射半合成青霉素——抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌作用主要作用于G-桿菌的青霉素類抗菌靶位PBP，使得細(xì)菌變?yōu)閳A形，代謝受到抑制，無殺菌作用，為抑菌藥。代表藥：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，對(duì)某些腸桿菌科抗菌活性較強(qiáng)用于大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等敏感菌所致泌尿道感染等主要作用于G-桿菌的青霉素類抗菌靶位PBP，使得細(xì)菌變?yōu)閳A形第二節(jié)頭孢菌素類抗生素第二節(jié)7-AminoCephalosporanicAcid抗菌機(jī)制同Penicillin

G7-AminoCephalosporanicAcid抗菌機(jī)四代頭孢比較抗菌譜抗菌力度β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性腎毒性四代頭孢比較抗菌譜第一代頭孢菌素特點(diǎn)

代表藥：頭孢氨芐(cefalexin)、頭孢唑啉（先鋒霉素V）

頭孢羥氨芐、頭孢拉定(cefradine)（先鋒霉素VI）抗菌譜較窄，對(duì)G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)G-菌作用較差用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶水解對(duì)腎臟有一定毒性第一代頭孢菌素特點(diǎn)

代表藥：頭孢氨芐(cefalexin第二代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛抗菌譜較廣，對(duì)G+菌作用與第一代相似或稍弱對(duì)G-菌作用增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定對(duì)腎臟毒性較第一代輕第二代頭孢菌素特點(diǎn)代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第三代頭孢菌素特點(diǎn)頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟代表藥：頭孢曲松(ceftriaxone)（羅氏芬、菌必治）

頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢他定（ceftazidime）（復(fù)達(dá)欣）——抗綠

膿桿菌作用最強(qiáng)對(duì)G