色素失禁癥臨床表型與NEMO基因突變7例并文獻復(fù)習

色素失禁癥臨床表型與NEMO基因突變7例并文獻復(fù)習樊子川;張萍;楊琳;詹國棟;梅枚湖蘭;周文浩淳B曉紅;王慧君【摘要】ObjectiveIncontinentiapigmenti(IP)isarareX-linkeddominantdisorderthataffectsectodermaltissues.ThisstudyaimstoanalyzetheNEMOmutationandclinicalfeaturesofChineseIPcases.MethodsNEMOmutationandclinicalfeaturesofsevenIPinpatientsfrom2009to2012ofourhospitalwereanalyzed.Aliteraturesearchwasperformedusingthesearchstrategyof"IncontinentiaPigmenti"ANDchineseamongPubMed,WebofScience,CNKI,VIPfromestablishmentofthedatabasetillnow.DataofclinicalfeaturesandNEMOmutationofChineseIPcaseswereanalyzed.ResultsSevenIPcasesfromourhospitalmanifestedclassiccutaneousfeaturesandneurologicalandocularmanifestationswerealsodetected.TheNEMOA4-10deletionoftheNEMOgenewasdetectedin5(71.4%)of7patients.In2patientswithoutNEMOA4-10deletionpathogenicmutationswerenotfoundin10exons,onlyahomozygousSNPwasfoundinonepatient.76IPpatientsincluding68femalesand8maleshadcutaneousmanifestations(100%),70cases(92.1%)werefoundclinicalmanifestionsinneonatalperiod.16cases(24.2%)hadfamilyhistory,41cases(53.9%)withcombinationofnervesystemabnormalities,16/66cases(24.2%)withocularmanifestations,dentalmanifestationswereobservedin19/48cases(39.6%),hairabnormalitieswerefoundin22/71cases(31.0%),and6casesdied(7.9%).Othermanifestionsincludedcongenitalheartdisease,skeletaldyspalsia,annularpancreasandpulmonarycystic.Ahigherbloodeosinophiliawasobservedin58.3%IPcases.Thepositiverateofskinbiopsywas95.7%.30IPcasesweredetectedwithNEMOmutation(62.5%),27caseswithNEMOA4-10deletion,3casesweredetectedwithpseudogeneNEMOexon4-10deletioninthosepatients.Twocasesweredetectedwithpointmutationand1casehadsinglenucleotidedeletion.ConclusionsChineseIPcasesweremostlysporadic.Almostallpatientswerefoundwithtypicalcutaneousmanifestationsatbirthorshortlyafterbirth.Inadditiontocutaneousmanifestations,neurologicalandocularmanifestationsarealsodetected.ThepositiverateofskinbiopsyinChinawasashighas95.7%,whichishelpfultodiagnosis.NEMOgenemutationdetectionratioinChinaisabout62.5%,genediagnosisandprenataldiagnosismaybereasonablefortreatmentandprognosis,andprovideappropriategeneticcounselinglorfamily.%目的探討色素失禁癥(IP)在中國兒童的臨床表型及NEMO基因突變特點.方法分析2009至2012年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)收治的7例IP患兒臨床表型和NEMO基因突變,檢索PubMed、WebofScience.中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索研究對象為中國人的IP文獻，匯總中國IP患兒臨床表型和NEMO基因的突變數(shù)據(jù)結(jié)果我院7例IP患兒臨床表型除有典型的皮膚損害外，主要還有神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累,5例NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失,2例外卜顯子測序，未發(fā)現(xiàn)致病性突變位點，其中1例發(fā)現(xiàn)1個純合SNP.匯總我院7例和文獻檢索到的69例中國IP患兒(76例)數(shù)據(jù)顯示，女68例,男8例;92.1%(70例)在新生兒期發(fā)病,21.1%(16例)有陽性家族史;均有皮膚受累,53.9%(41/76)神經(jīng)系統(tǒng)受累,24.2%(16/66)眼部受累,39.6%(19/48)牙齒受累,31.0%(22/71)毛發(fā)受損,7.9%死亡(6/76)，其他少見臨床表型:先天性心臟病3例,骨骼發(fā)育缺陷、環(huán)狀胰腺和肺囊變各1例;58.3%(21/36)血嗜酸性粒細胞升高;皮膚組織活檢陽性率達95.7%(22/23).48/76例行基因檢測的IP患兒中,30/48例(625%)發(fā)現(xiàn)有NEMO基因突變，其中大片段缺失27例(假基因缺失3例),點突變2例和單個堿基缺失1例結(jié)論中國IP患兒散發(fā)病例占多數(shù),絕大多數(shù)在新生兒期即發(fā)現(xiàn)典型的皮膚損害，其次為神經(jīng)系統(tǒng)、牙齒受累和眼部受累.皮膚病理活檢陽性率非常高.NEMO基因的突變檢出率為62.5%,可對患兒進行合理的產(chǎn)前診斷和早期干預(yù).【期刊名稱】《中國循證兒科雜志》【年(卷)，期】2013(008)003【總頁數(shù)】5頁(P205-209)【關(guān)鍵詞】色素失禁癥;NEMO基因;缺失;基因突變;臨床表現(xiàn)【作者】樊子川;張萍;楊琳;詹國棟;梅枚湖蘭;周文浩;郭曉紅;王慧君【作者單位】復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海,201102;復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,上海,201102【正文語種】中文色素失禁癥(IP)是一種少見的X染色體連鎖的顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/50000[1~4],IP臨床表型除皮膚損害夕卜還可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、毛發(fā)和牙齒等，可導(dǎo)致失明、驚厥、智力障礙等［5］。NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失可導(dǎo)致60%-80%的IP［6］,其他的突變類型包括點突變、微重復(fù)和缺失等［7,8］。有日本學(xué)者曾2次對日本IP病例進行匯總，Ogawa等［9］對1940至1982年的日本IP患兒進行匯總，233例IP患兒中女性占91.8%，新生兒期發(fā)病71.0%，神經(jīng)系統(tǒng)病變、眼部受累和牙齒受損的檢出率分別為11.6%、21.0%和9.4%;Okita等［10］對2000至2012年的日本IP患兒進行匯總，51例IP患兒中有陽性家族史占51%，發(fā)病年齡大多在新生兒期，皮膚表型主要分布在囊泡期和色素沉著期，其他表型主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和眼部，血嗜酸性粒細胞升高占88.6%。本文在分析2009至2012年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（我院）收治的7例IP患兒臨床表型和NEMO基因突變基礎(chǔ)上，檢索研究對象為中國人的IP文獻，匯總中國IP患兒臨床表型和NEMO基因的突變數(shù)據(jù)。1方法1.1診斷標準依照Landy和Donnai的診斷標準［2］。無家族史者主要診斷標準:①新生兒期出現(xiàn)皮疹，表現(xiàn)為紅斑、線性分布，血嗜酸性粒細胞增多；②典型線狀色素沉著，主要分布在軀干部，成人期變淡；③皮膚呈線狀萎縮，毛發(fā)受損。支持指標包括:a.牙齒受累，b.禿發(fā)，c.羊毛樣卷發(fā)，d.指甲異常。至少需要1條主要診斷指標，加1條支持指標可確診。有陽性家族史者臨床診斷標準:①曾具備典型皮疹的病史或皮疹的證據(jù)；②典型的皮膚損害表現(xiàn)（色素沉著，原色素沉著部位皮膚相關(guān)斑痕，皮膚條狀無毛發(fā)，禿發(fā)）;③牙齒異常；④羊毛樣卷發(fā)；⑤視網(wǎng)膜疾??；⑥多次妊娠男胎流產(chǎn)。具備1條臨床診斷指標即可診斷。IP分為4期［2］，第1期為囊泡期（炎癥反應(yīng)期）；第2期為疣狀皮疹期；第3期為色素沉著期；第4期為萎縮期。1.2NEMO基因缺失或突變檢測采集動脈血2mL,提取全基因組DNA。多重PCR采用引物In2S和JF3R［11］檢測NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失，內(nèi)參引物為Rep3s和JF3R［11］。引物In2和JF3R［12］檢測NEMO基因共有序列NEMOA4-10缺失，以區(qū)別假基因的缺失；引物Rev-2和JF3R檢測假基因^NEMO4-10缺失。對未發(fā)現(xiàn)大片段缺失的患兒，對NEMO基因進行外顯子測序。1.3文獻檢索和納入文獻標準以“IncontinentiaPigmenti"AND"Chinese"檢索PubMed、WebofScience數(shù)據(jù)庫；以“色素失禁癥”或“色素失調(diào)癥”檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2013年4月。同時滿足以下條件的文獻納入分析:①文獻是按照Landy和Donnai的診斷標準［2］診斷IP的文獻；②可提取IP致病NEMO基因檢測或臨床表型數(shù)據(jù)；③研究對象為中國人。2結(jié)果2.1本文7例IP臨床表型和NEMO基因檢測情況本文7例IP臨床表型見表1。5例NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失，其中例7合并假基因^NEMO4-10缺失；2例（例4和5）未檢測到共有序列NEMOM-10缺失或假基因WEMO4-10缺失（圖1）；NEMO基因外顯子測序未發(fā)現(xiàn)致病性突變；例4發(fā)現(xiàn)1個純合SNP。2.2文獻檢索共檢索到442篇相關(guān)文獻，排除重復(fù)文獻167篇，排除未明確是以Landy和Donnai的標準診斷［2］的83篇IP文獻，排除沒有描述IP臨床表型或行NEMO基因檢測的186篇IP文獻。6篇文獻（英文2篇［11,13］，中文4篇［14-17］）報道IP69例，綜合本文7例IP共76例。如表2所示，女68例（89.5%），男8例；21.1%（16例）描述有陽性家族史，其中女性15例，3例患兒的母親或其外祖母或姨母有2次以上男胎自然流產(chǎn)史，14例患兒母親有類似臨床表型，1例患兒的姐姐有反復(fù)皮疹、色素沉著斑；男性家族史患兒1例，為父子患病。76例均有皮膚受累；92.1%（70例）于新生兒期起??；53.9%(41例)神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中癲17例(41.4%)、運動發(fā)育落后和智力發(fā)育落后各9例(22.0%)、腦白質(zhì)損傷12例(29.3%)、EEG異常7例(17.1%)等；24.2%(16/66)眼部受累，其中斜視5例(31.2%)，視網(wǎng)膜剝離4例(25.0%)，視網(wǎng)膜發(fā)育不良、眼底出血和視神經(jīng)萎縮各3例(18.8%)，視力受損2例(12.5%)等;39.6%(19/48)牙齒受累；31.0%(22/71)毛發(fā)受損；7.9%死亡(6/76)；其他少見臨床表型:先天性心臟病3例，骨骼發(fā)育缺陷、環(huán)狀胰腺和肺囊變各1例；58.3%(21/36)血嗜酸性粒細胞升高；皮膚組織活檢陽性率達95.7%(22/23)。48例行基因檢測的IP患兒中，30例(62.5%)IP患兒發(fā)現(xiàn)有NEMO基因突變，包括大片段缺失27例(假基因缺失3例)，點突變2例和單個堿基缺失1例。18例IP患兒基因檢測未檢測到共有序列NEMOM-10缺失。表1本文7例色素失禁癥患兒的臨床表型Tab1Summaryoftheclinicalfindingsin7IPcasesNotesEOS:Eosinophilia；+:Positive；-:Negative；NA:notavailableCaseSexFamilyhistoryCutaneousmanifestationHairEyeSeizureMRIEEGEOSSkinbiopsyOtherfindings1Female-+——++NA-2Female-+-NA-+++NA-3Female-++NA+--+NA-4Male-+-NA-NANA-NA-5Female-+---++-NA-6Female-+-+-+-+NA-7Female-+++-+-+NA-圖1NEMO基因缺失結(jié)果Fig1AnalysisofNEMOdeletionNotes2243-bpproductshowedthedeletionofexon4-10oftheNEMOgene,the733-bpinternalcontrolconfirmedthequalityofPCR(A).2600-bpproductshowedthedeletionofexon4-10oftheNEMOgeneanda2500-bpshowedthedeletionofexon4-10ofthepseudogeneNEMO(B,C).1,2,3,4,5,6,7representedthe7casesrespectively；8representedtheDNAmarker表2中國色素失禁癥患兒的臨床特點Tab2SummaryoftheclinicalfeaturesinChineseIPcases3討論IP可合并有其他系統(tǒng)的臨床表型，其中神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累對患兒影響較大，最近一篇對IP神經(jīng)系統(tǒng)表型的Meta分析結(jié)果顯示，795例IP患兒中不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占30.4%，主要表現(xiàn)為癲(42.0%)、運動發(fā)育遲滯(25.7%)、智力缺陷(20.4%)和小頭畸形(4.1%)等［18］。中國IP患者53.9%發(fā)生不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)病變，具體表型與上述文獻報道相似。有研究認為神經(jīng)系統(tǒng)受累的機制是炎癥或(和)微血管疾病造成的缺血有關(guān)［19］，可引起非特異的信號改變［20］或?qū)е陆K末期囊性腦白質(zhì)軟化或殘疾［21］°IP眼部病變的發(fā)生率為25%~35%,視網(wǎng)膜剝離、增生性視網(wǎng)膜病變、先天性白內(nèi)障和視力受損是常見的眼部問題［22］。有研究認為視網(wǎng)膜缺血性血管病變是主要原因，且其中某些病變呈進展性。視網(wǎng)膜血管病變一般開始于生后第1周，在隨后的數(shù)周或數(shù)月繼續(xù)進展，最終出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離和晶狀體后團塊形成［21］。中國IP患者24.2%(16/55)存在眼部受累，低于2010年Meta分析報道的36.5%［23］，主要表現(xiàn)為眼底出血、視力受損和視網(wǎng)膜病變(視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜發(fā)育不良)。提示IP患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)和眼部的病變時，早期評估和治療對患兒的預(yù)后十分重要。目前中國IP的診斷主要根據(jù)病史、皮疹的特征性表現(xiàn)及演變［24］,Landy和Donnai的診斷標準［2］中的主要表型在中國IP患者均有所體現(xiàn)。血嗜酸性粒細胞升高作為Landy和Donnai診斷標準中一個主要的指標，中國IP患兒58.3%(21/36)血嗜酸性粒細胞升高，日本學(xué)者Okita等報道［10］的嗜酸性粒細胞升高陽性率為88.6%，中日之間的差距可能與中國醫(yī)生對IP患兒血嗜酸性粒細胞的檢測意識或記錄主動性有關(guān)。在Landy和Donnai的診斷標準［2］中未見皮膚活檢指標，同樣日本學(xué)者Okita的51例日本IP患兒的皮膚組織活檢陽性率達100%［10］，中國IP患兒95.7%皮膚組織活檢陽性，表現(xiàn)為紅斑期、疣狀增生期和色素異常期。因此，皮膚組織活檢可能對IP患兒有很好的診斷價值。本文匯總的76例中國IP患兒中48例行NEMO基因檢測，共有序列NEMOM-10缺失的IP患兒27例(56.3%)。西方學(xué)者發(fā)現(xiàn)NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失可以導(dǎo)致60%-80%的IP［6］，中國IP患兒的NEMO基因大片段缺失比例與其基本一致°NEMOM-10缺失的27例中國IP患兒中，有家族史6例。對無明確家族史的患兒，或同時只有皮膚表型的患兒，可行基因檢測，以幫助明確診斷。18例IP患兒基因檢測未發(fā)現(xiàn)有NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失，其可能原因是47,XXY核型(Klinefelter綜合征)、染色體重組和體細胞嵌合現(xiàn)象、X染色體失活等［25-28］，因納入文獻均未檢測染色體核型和體細胞基因突變，其致病原因還有待研究。表2顯示，2/33例(6.1%)點突變，其中1例患兒的母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變，1例為新發(fā)突變。文獻報道，除NEMO基因共有序列NEMOM-10缺失外，10%患兒NEMO基因突變類型為微缺失、點突變等［7,8］。1例單個堿基缺失IP患兒，其母親也發(fā)現(xiàn)有相同的突變。上述突變可導(dǎo)致NEMO基因的表達過程發(fā)生障礙，其所編碼的蛋白質(zhì)功能部分失活甚至完全失活，導(dǎo)致疾病的發(fā)生［29］。合并有神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累的IP患兒預(yù)后較差；與西方國家相比，中國IP患兒在某些臨床表現(xiàn)方面有其自身的特點，比如:皮膚活檢陽性率較高等。因此提高兒科醫(yī)師對該疾病的認識，制定合理的診療和隨訪計劃，對患兒的預(yù)后十分重要。近年來，隨著分子診斷方法的不斷進步，可以對患兒進行合理的產(chǎn)前診斷和早期干預(yù)，并可為家庭提供適當?shù)倪z傳咨詢。參考文獻【相關(guān)文獻】CohenPR.Incontinentiapigmenti:clinicopathologiccharacteristicsanddifferentialdiagnosis.Cutis,1994,54(3):161-166LandySJ,DonnaiD.Incontinentiapigmenti(Bloch-Sulzbergersyndrome).JMedGenet,1993,30(1):53-59CohenPR,KurzrockR.Miscellaneousgenodermatoses:Beckwith-Wiedemannsyndrome,Birt-Hogg-Dubesyndrome,familialatypicalmultiplemolemelanomasyndrome,hereditarytylosis,incontinentiapigmenti,andsupernumerarynipples.DermatolClin,1995,13(1):211-229GoldbergMF,CustisPH.Retinalandothermanifestationsofincontinentiapigmenti(Bloch-Sulzbergersyndrome).Ophthalmology,1993,100(11):1645-1654BerlinAL,PallerAS,ChanLS.Incontinentiapigmenti:areviewandupdateonthemolecularbasisofpathophysiology.JAmAcadDermatol,2002,47(2):169-187SmahiA,CourtoisG,VabresP,etal.GenomicrearrangementinNEMOimpairsNF-kappaBactivationandisacauseofincontinentiapigmenti.TheInternationalIncontinentiaPigmenti(IP)Consortium.Nature,2000,405(6785):466-472FuscoF,PaciollaM,PescatoreA,etal.Microdeletion/duplicationattheXq28IPlocuscausesadenovoIKBKG/NEMO/IKKgammaexon4_10deletioninfamilieswithIncontinentiaPigmenti.HumMutat,2009,30(9):1284-1291FuscoF,PescatoreA,BalE,etal.AlterationsoftheIKBKGlocusanddiseases:anupdateandareportof13novelmutations.HumMutat,2008,29(5):595-604OgawaH.Shikisoshicchosho.Hifukanorinsho,1982,24:311-316OkitaM,NakanishiG,FujimotoN,etal.NEMOgenerearrangement(exon4-10deletion)andgenotype-phen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