合貝爽鈣拮抗劑臨床應用課件

1968年1974年1989年1999年NORDILSTUDY2002年DILTAZIM合心爽心血管疾病治療領(lǐng)域的里程碑

地爾硫卓實驗室研究Herbesser

日本上市Herbesser-Injection

日本上市合貝爽90緩釋膠囊中國上市北歐（10881例）合貝爽研究發(fā)表

田邊制藥向全球藥典提供質(zhì)量標準《中國藥典》

2000、05版地爾硫卓的質(zhì)量標準為田邊制藥提供。NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地爾硫卓（合貝爽）11968年1974年1989年1999年NORDIL2002鹽酸地爾硫卓的藥理作用1.抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.抑制心肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管擴張末梢血管擴張降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓心絞痛延長房室結(jié)傳導3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常鹽酸地爾硫卓的藥理作用1.抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流2.抑制心肌2★地爾硫卓注射劑的臨床應用★降低心率平穩(wěn)降壓保護心肌的鈣拮抗劑合貝爽有效、快速降低心率控制血壓，不減少冠脈、腦、腎的血流治療UAP3★地爾硫卓注射劑的臨床應用★降低心率平穩(wěn)降壓保護心肌的鈣拮房顫的治療原則AF治療的目的

——控制心率－基本措施

——糾正心律紊亂－選擇性措施

——預防血栓栓塞－必要措施主要是判定室率控制還是節(jié)律控制開始選擇的方案可能不成功，則轉(zhuǎn)為另一個方案不論是室率控制還是節(jié)律控制，必須注意抗凝預防血栓的問題4房顫的治療原則AF治療的目的4藥物控制心室率——靜脈用藥藥物推薦強度證據(jù)級別主要副作用無旁道時的心率控制β阻滯劑鈣拮抗劑I類I類CB↓BP,傳導阻滯↓HR,HF,哮喘↓BP,傳導阻滯↓HR,HF,無旁道時的心率控制胺碘酮IIa類C

↓BP，肺毒性，甲低，甲亢，視神經(jīng)炎，角膜色素沉著，竇緩，華法林相互作用合并心力衰竭洋地黃類胺碘酮I類IIa類BC地高辛中毒，傳導阻滯，↓HR同上2006AHA/ACC房顫治療指南5藥物控制心室率——靜脈用藥藥物推薦強度證據(jù)級別主要副作用無旁ACC/AHA/ESC《房顫控制指南》2011地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的I類用藥：1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜脈推注0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.ACC/AHA/ESC《房顫控制指南》2011地爾硫卓經(jīng)多項6地爾硫卓vs維拉帕米十篇鈣拮抗劑控制房顫室率文獻回顧均為控制房顫心室率的有效藥物活動或靜息時心率均能控制起效時間均為數(shù)分鐘均可提高生活質(zhì)量和運動耐量直接對照研究，兩者療效相當慎用或禁用于收縮功能降低的心衰患者，但維拉帕米的負性肌力作用更明顯地爾硫卓、維拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人長期應用，優(yōu)于β受體阻滯劑7地爾硫卓vs維拉帕米十篇鈣拮抗劑控制房顫室率文獻回顧7地爾硫卓VSβ受體阻滯劑文獻回顧β受體阻滯劑盡管所有β受體阻滯劑控制運動狀態(tài)室率均有效，但控制靜息態(tài)心率僅部分藥物有效控制靜息態(tài)心率的有效性是藥物依賴的，吲哚洛爾和納多洛爾最有效。塞利洛爾和拉貝洛爾無效劑量過大可導致運動耐量下降β受體阻滯劑更適宜用于腎上腺素能神經(jīng)張力較高的情況下室率控制8地爾硫卓VSβ受體阻滯劑文獻回顧8高血壓急癥的理想藥物不影響腎小球濾過率以及腎血流量；很少或沒有藥物相互作用，尤其是與麻醉劑以及血管活性劑合用時；很少或無惡化并發(fā)癥的潛在作用，例如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作以及輕微低血壓的偏移作用(“矯枉過正”)；極少需要持續(xù)BP監(jiān)測以及頻繁的滴定；無急性耐藥性；方便易用；安全——無毒性代謝產(chǎn)物；低成本（包括藥物和監(jiān)護的總成本）；可以多次重復配制用于短期及長期治療的藥劑；極小的交感神經(jīng)激活作用9高血壓急癥的理想藥物不影響腎小球濾過率以及腎血流量；92011年7月《中華心血管病雜志》刊登《中國高血壓防治指南2010》修訂版2011年7月《中華心血管病雜志》刊登《中國高血壓防治指南210一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量增加2%，而非雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量降低30%重視非雙氫吡啶CCB的腎臟保護Ref：侯凡凡院士《ChinaMedicalTribune》2009年RA:腎臟入球小動脈的阻力

RE:腎臟出球小動脈的阻力PGC:腎小體內(nèi)壓地爾硫卓擴張腎臟入球小動脈和腎臟出球小動脈?延緩腎小球硬化DHP-CCB只強烈的擴張腎臟入球小動脈?加速腎小球硬化木村玄次郎（國立循環(huán)器病中心腎?透析部門）：治療薬

３74（1998)維拉帕米地爾硫卓硝苯地平一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相1112與對照組相比，合貝爽和ACEIs一樣制止腎小球的硬化。反而氨氯地平及非洛地平之類的作用長久系列DHP鈣拮抗劑倒促進了腎小球的硬化。合貝爽制止腎小球硬化

TarifNet.al.NephrolDialTransplant122244(1997)依那普利合貝爽合貝爽試驗鼠研究

(腎臟疾病組)氨氯地平非洛地平維拉帕米維拉帕米非洛地平氨氯地平依那普利腎小球硬化的進展率收縮壓

(mmHg)對照12與對照組相比，合貝爽和ACEIs一樣制止腎小球的硬化。反12P.S20：

slowtheprogressionofnephropathy,theuseofDCCBsasinitialtherapyisnotmoreeffectivethanplacebo.TheiruseinnephropathyshouldberestrictedtoadditionaltherapytofurtherlowerbloodpressureinpatientsalreadytreatedwithACEinhibitorsorARBs.

對于延緩腎病的進程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBs）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，DCCBs應該被限制在已經(jīng)使用ACEIs或ARBs治療的患者，為了進一步降低血壓之用。

美國《ADA指南》:地爾硫卓具非壓力依賴的腎臟保護作用P.S19：

Inthesettingofalbuminuriaornephropathy,inpatientsunabletotolerateACEinhibitorsand/orARBs,considertheuseofnon-DCCBs,β-blockers,ordiureticsforthemanagementofbloodpressure.Useofnon-DCCBsmayreducealbuminuriaindiabeticpatients,includingduringpregnancy無法耐受ACEIs和/或ARBs時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBs）、β阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。Ref：DlabetesCare，volume30，Supplement1，January2007P.S20：

slowtheprogressio13

結(jié)合指南，考慮到給予高血壓急癥者最佳治療和個體化選用藥物的原則，地爾硫卓可以作為哪一些高血壓合并癥的選擇???14結(jié)合指南，考慮到給予高血壓急癥者最佳治1.高血壓腦病 3.痙攣性子癇或胎兒窘迫2.惡性高血壓合并 4.嚴重高血壓伴有

a.急性心肌梗死 a.夾層動脈瘤

b.不穩(wěn)定心絞痛 b.術(shù)后血壓高心率快

c.急性腎功能衰竭 c.顱腦損傷

d.顱內(nèi)出血 d.大面積燒傷

e.急性左心功能衰竭

5.高血壓合并肺動脈高壓⑶高血壓急癥對惡性高血壓、高血壓性腦病、夾層動脈瘤、急性左心衰等高血壓急癥的有效率100.0%

Ref：SFDA批準的藥品說明書合并以下癥狀的高血壓急癥151.高血壓腦病 3.痙攣性子癇或胎兒窘迫⑶高血壓急癥處理原則出血性腦卒中：降壓對腦循環(huán)的利弊仍不明確降壓可減少再出血和腦水腫，但有可能加重腦缺血。處理較腦梗塞積極大面積腦出血的患者，應小心降壓，使SBP<200mmHg，DBP<120mmHg高血壓患者可使平均動脈壓保持在100-130mmHg16高血壓急癥處理原則16腦出血病人的腦循環(huán)改變Ref：巖手醫(yī)科大學高次救急腦神經(jīng)外科提供17腦出血病人的腦循環(huán)改變Ref：巖手醫(yī)科大學高次救急腦神經(jīng)外合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較NeurologicalResearch16:97-99(1994)腦18合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者腦19腦1920地爾硫卓對心臟的作用對心臟的負性頻率作用具有 －劑量依賴性,即在一定范圍內(nèi),劑量越大,心率減慢的幅度越大 －使用依賴性,即起搏沖動頻率越快,對心臟慢反應細胞(竇房結(jié)、房室結(jié)等)的阻滯作用越強對心臟的負性肌力作用 －具有劑量依賴性,即在一定范圍內(nèi)劑量越大,負性肌力作用越明顯 －與心功能不全的嚴重程度有關(guān),心功能不全越嚴重,負性肌力作用越明顯恰當?shù)剡x擇患者與應用合適的劑量20地爾硫卓對心臟的作用對心臟的負性頻率作用具有2021地爾硫卓的量效關(guān)系曲線冠狀動脈大動脈心肌21地爾硫卓的量效關(guān)系曲線冠狀動脈大動脈心肌2122地爾硫卓對血液動力學影響EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)22地爾硫卓對血液動力學影響EoliaPharmacol22地爾硫卓注射劑在指南中地位2005年12月合貝爽注射劑首次進入《中國高血壓指南》2006年03月合貝爽注射劑獲ACC/AHA/ESC《AF指南》控制室率IB推薦2006年11月合貝爽注射劑在ACC/AHA《AMI/ACS治療指南》取得IB推薦2007年07月美國《ADA指南》推薦合貝爽具非壓力依賴的腎臟保護作用2008年06月合貝爽注射劑獲《日本冠脈痙攣性心絞痛診療指南》推薦2009年10月《中國高血壓指南2009基層版》推薦合貝爽緩釋膠囊2010年08月ESC公布《房顫治療指南》合貝爽注射劑獲室率控制IA推薦2011年03月ACCF/AHA/HRS

《房顫治療指南》合貝爽注射劑獲室率控制IA推薦2011年05月衛(wèi)生部發(fā)布《中國高血壓指南2010》修訂版，合貝爽注射劑再次獲得推薦為急癥降壓藥物2011年07月《中華心血管病雜志》刊登全文《中國高血壓指南2010》修訂版，合貝爽注射劑獲得明確推薦為急癥降壓藥物

地爾硫卓注射劑在指南中地位2005年12月合貝爽注射劑23合貝爽注射劑適應癥及劑量適應癥劑量不穩(wěn)定心絞痛1-5μg/kg/min高血壓急癥1-3分鐘內(nèi)10mg5-15μg/kg/min心律失常（房顫/室上速）3分鐘內(nèi)10mg1-5μg/kg/min使用方法靜脈點滴靜脈推注靜脈點滴靜脈推注靜脈點滴PTCA/CABG術(shù)中/術(shù)前/術(shù)后0.1-3mg1-5μg/kg/min冠脈推注靜脈點滴合貝爽注射劑適應癥及劑量適應癥劑量不穩(wěn)定心絞痛1-5μg/k24謝謝！25謝謝！251968年1974年1989年1999年NORDILSTUDY2002年DILTAZIM合心爽心血管疾病治療領(lǐng)域的里程碑

地爾硫卓實驗室研究Herbesser

日本上市Herbesser-Injection

日本上市合貝爽90緩釋膠囊中國上市北歐（10881例）合貝爽研究發(fā)表

田邊制藥向全球藥典提供質(zhì)量標準《中國藥典》

2000、05版地爾硫卓的質(zhì)量標準為田邊制藥提供。NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地爾硫卓（合貝爽）261968年1974年1989年1999年NORDIL2002鹽酸地爾硫卓的藥理作用1.抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.抑制心肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管擴張末梢血管擴張降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓心絞痛延長房室結(jié)傳導3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常鹽酸地爾硫卓的藥理作用1.抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流2.抑制心肌27★地爾硫卓注射劑的臨床應用★降低心率平穩(wěn)降壓保護心肌的鈣拮抗劑合貝爽有效、快速降低心率控制血壓，不減少冠脈、腦、腎的血流治療UAP28★地爾硫卓注射劑的臨床應用★降低心率平穩(wěn)降壓保護心肌的鈣拮房顫的治療原則AF治療的目的

——控制心率－基本措施

——糾正心律紊亂－選擇性措施

——預防血栓栓塞－必要措施主要是判定室率控制還是節(jié)律控制開始選擇的方案可能不成功，則轉(zhuǎn)為另一個方案不論是室率控制還是節(jié)律控制，必須注意抗凝預防血栓的問題29房顫的治療原則AF治療的目的4藥物控制心室率——靜脈用藥藥物推薦強度證據(jù)級別主要副作用無旁道時的心率控制β阻滯劑鈣拮抗劑I類I類CB↓BP,傳導阻滯↓HR,HF,哮喘↓BP,傳導阻滯↓HR,HF,無旁道時的心率控制胺碘酮IIa類C

↓BP，肺毒性，甲低，甲亢，視神經(jīng)炎，角膜色素沉著，竇緩，華法林相互作用合并心力衰竭洋地黃類胺碘酮I類IIa類BC地高辛中毒，傳導阻滯，↓HR同上2006AHA/ACC房顫治療指南30藥物控制心室率——靜脈用藥藥物推薦強度證據(jù)級別主要副作用無旁ACC/AHA/ESC《房顫控制指南》2011地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的I類用藥：1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜脈推注0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.ACC/AHA/ESC《房顫控制指南》2011地爾硫卓經(jīng)多項31地爾硫卓vs維拉帕米十篇鈣拮抗劑控制房顫室率文獻回顧均為控制房顫心室率的有效藥物活動或靜息時心率均能控制起效時間均為數(shù)分鐘均可提高生活質(zhì)量和運動耐量直接對照研究，兩者療效相當慎用或禁用于收縮功能降低的心衰患者，但維拉帕米的負性肌力作用更明顯地爾硫卓、維拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人長期應用，優(yōu)于β受體阻滯劑32地爾硫卓vs維拉帕米十篇鈣拮抗劑控制房顫室率文獻回顧7地爾硫卓VSβ受體阻滯劑文獻回顧β受體阻滯劑盡管所有β受體阻滯劑控制運動狀態(tài)室率均有效，但控制靜息態(tài)心率僅部分藥物有效控制靜息態(tài)心率的有效性是藥物依賴的，吲哚洛爾和納多洛爾最有效。塞利洛爾和拉貝洛爾無效劑量過大可導致運動耐量下降β受體阻滯劑更適宜用于腎上腺素能神經(jīng)張力較高的情況下室率控制33地爾硫卓VSβ受體阻滯劑文獻回顧8高血壓急癥的理想藥物不影響腎小球濾過率以及腎血流量；很少或沒有藥物相互作用，尤其是與麻醉劑以及血管活性劑合用時；很少或無惡化并發(fā)癥的潛在作用，例如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作以及輕微低血壓的偏移作用(“矯枉過正”)；極少需要持續(xù)BP監(jiān)測以及頻繁的滴定；無急性耐藥性；方便易用；安全——無毒性代謝產(chǎn)物；低成本（包括藥物和監(jiān)護的總成本）；可以多次重復配制用于短期及長期治療的藥劑；極小的交感神經(jīng)激活作用34高血壓急癥的理想藥物不影響腎小球濾過率以及腎血流量；92011年7月《中華心血管病雜志》刊登《中國高血壓防治指南2010》修訂版2011年7月《中華心血管病雜志》刊登《中國高血壓防治指南235一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量增加2%，而非雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量降低30%重視非雙氫吡啶CCB的腎臟保護Ref：侯凡凡院士《ChinaMedicalTribune》2009年RA:腎臟入球小動脈的阻力

RE:腎臟出球小動脈的阻力PGC:腎小體內(nèi)壓地爾硫卓擴張腎臟入球小動脈和腎臟出球小動脈?延緩腎小球硬化DHP-CCB只強烈的擴張腎臟入球小動脈?加速腎小球硬化木村玄次郎（國立循環(huán)器病中心腎?透析部門）：治療薬

３74（1998)維拉帕米地爾硫卓硝苯地平一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相3637與對照組相比，合貝爽和ACEIs一樣制止腎小球的硬化。反而氨氯地平及非洛地平之類的作用長久系列DHP鈣拮抗劑倒促進了腎小球的硬化。合貝爽制止腎小球硬化

TarifNet.al.NephrolDialTransplant122244(1997)依那普利合貝爽合貝爽試驗鼠研究

(腎臟疾病組)氨氯地平非洛地平維拉帕米維拉帕米非洛地平氨氯地平依那普利腎小球硬化的進展率收縮壓

(mmHg)對照12與對照組相比，合貝爽和ACEIs一樣制止腎小球的硬化。反37P.S20：

slowtheprogressionofnephropathy,theuseofDCCBsasinitialtherapyisnotmoreeffectivethanplacebo.TheiruseinnephropathyshouldberestrictedtoadditionaltherapytofurtherlowerbloodpressureinpatientsalreadytreatedwithACEinhibitorsorARBs.

對于延緩腎病的進程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBs）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，DCCBs應該被限制在已經(jīng)使用ACEIs或ARBs治療的患者，為了進一步降低血壓之用。

美國《ADA指南》:地爾硫卓具非壓力依賴的腎臟保護作用P.S19：

Inthesettingofalbuminuriaornephropathy,inpatientsunabletotolerateACEinhibitorsand/orARBs,considertheuseofnon-DCCBs,β-blockers,ordiureticsforthemanagementofbloodpressure.Useofnon-DCCBsmayreducealbuminuriaindiabeticpatients,includingduringpregnancy無法耐受ACEIs和/或ARBs時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBs）、β阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。Ref：DlabetesCare，volume30，Supplement1，January2007P.S20：

slowtheprogressio38

結(jié)合指南，考慮到給予高血壓急癥者最佳治療和個體化選用藥物的原則，地爾硫卓可以作為哪一些高血壓合并癥的選擇???39結(jié)合指南，考慮到給予高血壓急癥者最佳治1.高血壓腦病 3.痙攣性子癇或胎兒窘迫2.惡性高血壓合并 4.嚴重高血壓伴有

a.急性心肌梗死 a.夾層動脈瘤

b.不穩(wěn)定心絞痛 b.術(shù)后血壓高心率快

c.急性腎功能衰竭 c.顱腦損傷

d.顱內(nèi)出血 d.大面積燒傷

e.急性左心功能衰竭

5.高血壓合并肺動脈高壓⑶高血壓急癥對惡性高血壓、高血壓性腦病、夾層動脈瘤、急性左心衰等高血壓急癥的有效率100.0%

Ref：SFDA批準的藥品說明書合并以下癥狀的高血壓急癥401.高血壓腦病 3.痙攣性子癇或胎兒窘迫⑶高血壓急癥處理原則出血性腦卒中：降壓對腦循環(huán)的利弊仍不明確降壓可減少再出血和腦水腫，但有可能加重腦缺血。處理較腦梗塞積極大面積腦出血的患者，應小心降壓，使SBP<200mmHg，DBP<120mmHg高血壓患者可使平均動脈壓保持在100-130mmHg41高血壓急癥處理原則16腦出血病人的腦循環(huán)改變Ref：巖手醫(yī)科大學高次救急腦神經(jīng)外科提供42腦出血病人的腦循環(huán)改變Ref：巖手醫(yī)科大學高次救急腦神經(jīng)外合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較NeurologicalResearch16:97-99(1994)腦43合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者腦44腦1945地爾硫卓對心臟的作用對心臟的負性頻率作用具有 －劑量依賴性,即在一定范圍內(nèi),劑量越大,心率減慢的幅度越大 －使用依賴性,即起搏沖動頻率越快,對心臟慢反應細胞(竇房結(jié)、房室結(jié)等)的阻滯作用越