臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件

第2章

臨床藥代動力學

(ClinicalPharmacokinetics)

第2章

臨床藥代動力學

(ClinicalPharm大綱要求1.掌握藥代動力學的基本概念、藥物的體內(nèi)過程，主要藥動學參數(shù)的概念和意義，藥動學參數(shù)的簡單計算。2.熟悉一級和零級動力學特征，以及給藥方案的設計。3.了解藥代動力的非室分析、群體藥動學。大綱要求1.掌握藥代動力學的基本概念、藥物的體內(nèi)過程，主要藥

概述藥物的體內(nèi)過程藥代動力學基本原理概述第1節(jié)概述臨床藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱臨床藥動學，是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關系。第1節(jié)概述臨床藥物代謝動力學(pharmacokinet重要意義：預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案重要意義：預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorptionTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsTherapeuticPrinciplesDiagnosi藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMIC游離型臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件1、吸收指藥物未經(jīng)化學變化而進入血流的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。1、吸收指藥物未經(jīng)化學變化而進入血流的過程。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

靜脈內(nèi)給藥無吸收過程影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型

藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容

物影響3．首關效應影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型transmembranetransportationofdrugs脂質(zhì)雙分子層transmembranetransportationo首關效應（FirstPassEffect）

藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首關效應（FirstPassEffect）2、分布

藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系2、分布藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內(nèi)，屬于被動擴散一般認為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內(nèi)，屬藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運僅以被動擴散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運僅與進入腦內(nèi)的血流量有關。舉例：胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應非常慎重胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Place3、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)。3、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)上的變化，這就生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應：為結(jié)合反應，許多經(jīng)過氧化反應的藥物可在相應酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒藥物的代謝影響因素1．年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態(tài)藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中4．藥物誘導和抑制

許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用，直接關系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時間與強度。①誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結(jié)合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等4．藥物誘導和抑制許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外1．腎排泄腎臟是最重要的排泄器官

腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和1．腎排泄(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。(2)腎小管分泌：包括兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。

堿化尿液使酸性藥物在尿中解離度增加，酸化尿液使堿性藥物在尿中解離度增加，重吸收減少(3)腎小管的重吸收：藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸2．膽汁排泄某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強的水溶性代謝產(chǎn)物后，也可自膽汁排泄。需具有一定的化學基團，極性較大，分子量在500-50002．膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）由膽汁排入十二指腸的部分藥物可再經(jīng)腸黏膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈到肝臟后重新進入體循環(huán)。如洋地黃毒苷肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation第3節(jié)藥代動力學基本原理房室模型速率過程藥代動力學參數(shù)及其意義藥代動力學參數(shù)計算第3節(jié)藥代動力學基本原理定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關在多數(shù)藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型(compartmentmodel)

定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。一室模型(one-compartmentmodel)一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機體一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機體二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應較少的組織二室模型(two-compartmentmodel)二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型X0K10K12K21V1V2

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說2、速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。2、速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的一級速率過程

大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)藥量的一次方成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線一級速率過程可用以下方程式表示：X為藥物濃度，k為一級速率常數(shù)可用以下方程式表示：血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學消除的時量曲線血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉(zhuǎn)運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。零級速率過程可用方程表示：式中k為零級速率常數(shù)?？捎梅匠瘫硎荆貉帩舛菴0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度logC0血藥濃度C0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度l米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)米－曼氏速率過程其公式為：式子-dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。其公式為：3、藥代動力學參數(shù)及其意義

半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度3、藥代動力學參數(shù)及其意義半衰期半衰期（halflife，t1/2

）定義：血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。半衰期（halflife，t1/2）Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。Give100mgofadrug當停止用藥時間達表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。表觀分布容積(apparentvolumeofdist

C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)

藥物只在血中

B藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)

藥物全身分布

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)

藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/CVd＜5L表示藥物大部分分布于血漿Vd=10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)Vd＜5L表示藥物大部分分布于血漿意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。意義：清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。特點：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時間變化，Cl仍是一定值。②整個機體對藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。清除率(Clearance，Cl)特點：藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標，以血藥濃度為縱坐標作出的各種曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcent臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件生物利用度(bioavailability，F(xiàn))

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物AUC表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度。生物利用度(bioavailability，F(xiàn))注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗是通過比較試驗藥品與標準藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個參數(shù)是否有差異注意：穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-con臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)(0-τ)，血藥濃度曲線下面積除以時間間隔τ的商。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時，血濃度已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。即經(jīng)1half-life…………..50%Css

2half-lives…………75%Css

3half-lives…….…..87.5%Css

4half-lives…………93.8%Css

5half-lives…………96.9%Css

6half-lives………….98.4%Css基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/4、藥代動力學參數(shù)計算目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應當采取的模型。可先用半對數(shù)紙作圖，如見藥－時曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。4、藥代動力學參數(shù)計算目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是

FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc.TimePharmacodynamicsEffetvsTimeEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimeFromPKtoPDPharmacokinetic練習題選擇題1.肝功能不良的患者用藥時，需著重考慮到患者()A．對藥物的轉(zhuǎn)運能力

B．對藥物的吸收能力C．對藥物的排泄能力

D．對藥物的轉(zhuǎn)化能力

E．以上都不對

練習題選擇題2.與藥物吸收無關的因素是（

）A．藥物的理化性質(zhì)

B．藥物的劑型

C．給藥途徑

D．血藥與血漿蛋白的親和力

E.藥物的首過效應2.與藥物吸收無關的因素是（）3.下列為肝藥酶誘導劑的藥物是（

）A.異煙肼

B.華法林

C.西米替丁

D.利福平

E.保泰松

3.下列為肝藥酶誘導劑的藥物是（）4.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率高，則藥物的作用（）A．起效快

B．起效慢

C．維持時間長

D．維持時間短

E.以上都不是4.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率高，則藥物的作用（）5.藥動學是研究()A．藥物作用的動力來源

B．藥物本身在體內(nèi)的過程

C．藥物作用的動態(tài)規(guī)律

D．藥物在體內(nèi)血藥濃度的變化E．藥物在體內(nèi)的消除規(guī)律

5.藥動學是研究()6.下列關于藥物吸收的敘述中錯誤的是（

）A．吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程B．皮下或肌注給藥通過毛細血管壁吸收C．口服給藥通過首過消除而吸收減少D．舌下或肛腸給藥可因通過肝破壞而效應下降E．皮膚給藥除脂溶性大的以外都不易吸收6.下列關于藥物吸收的敘述中錯誤的是（）7.下列關于一級消除動力學的描述，不對的是（）A.血漿藥物消除速率與血漿藥物濃度成正比B.機體內(nèi)藥物按恒比消除C.一級動力學過程也稱線性動力學過程D.半衰期恒定E.血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除藥量相應減少

7.下列關于一級消除動力學的描述，不對的是（）8.決定藥物每天用藥次數(shù)的主要原因是()A．吸收快慢

B．作用強弱

C．體內(nèi)分布速度

D．體內(nèi)轉(zhuǎn)化速度

E．體內(nèi)消除速度8.決定藥物每天用藥次數(shù)的主要原因是()9.一級消除動力學的特點是()A．恒比消除，半衰期不定

B．恒比消除半衰期恒定

C．恒量消除，半衰期不定

D．恒量消除，半衰期恒定

E.以上皆否9.一級消除動力學的特點是()10.吸收是指藥物進入()A.胃腸道過程

B.靶器官過程

C.血液循環(huán)過程

D.細胞內(nèi)過程

E.細胞外液過程10.吸收是指藥物進入()參考答案1.D2.D3.A4.C5.D6.D7.E8.E9.B10.C參考答案1.D2.D3.A4.C5.D6.D7.參考書1.《臨床藥物代謝動力學》曾蘇主編人民衛(wèi)生出版社2.《臨床藥物代謝動力學》（第2版）劉克辛韓國柱主編科學出版社3.《臨床藥代動力學與藥效動力學》（第4版）羅蘭德(MalcolmRowland)、ThomasN.Tozer、陳東生、黃璞主編人民衛(wèi)生出版社

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臨床藥代動力學

(ClinicalPharmacokinetics)

第2章

臨床藥代動力學

(ClinicalPharm大綱要求1.掌握藥代動力學的基本概念、藥物的體內(nèi)過程，主要藥動學參數(shù)的概念和意義，藥動學參數(shù)的簡單計算。2.熟悉一級和零級動力學特征，以及給藥方案的設計。3.了解藥代動力的非室分析、群體藥動學。大綱要求1.掌握藥代動力學的基本概念、藥物的體內(nèi)過程，主要藥

概述藥物的體內(nèi)過程藥代動力學基本原理概述第1節(jié)概述臨床藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱臨床藥動學，是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關系。第1節(jié)概述臨床藥物代謝動力學(pharmacokinet重要意義：預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案重要意義：預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorptionTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsTherapeuticPrinciplesDiagnosi藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官SYSTEMIC游離型臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件1、吸收指藥物未經(jīng)化學變化而進入血流的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。1、吸收指藥物未經(jīng)化學變化而進入血流的過程。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

靜脈內(nèi)給藥無吸收過程影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型

藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容

物影響3．首關效應影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型transmembranetransportationofdrugs脂質(zhì)雙分子層transmembranetransportationo首關效應（FirstPassEffect）

藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首關效應（FirstPassEffect）2、分布

藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系2、分布藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內(nèi)，屬于被動擴散一般認為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內(nèi)，屬藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運僅以被動擴散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運僅與進入腦內(nèi)的血流量有關。舉例：胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應非常慎重胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Place3、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)。3、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)上的變化，這就生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應：為結(jié)合反應，許多經(jīng)過氧化反應的藥物可在相應酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒藥物的代謝影響因素1．年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態(tài)藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中4．藥物誘導和抑制

許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用，直接關系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時間與強度。①誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結(jié)合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等4．藥物誘導和抑制許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外1．腎排泄腎臟是最重要的排泄器官

腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和1．腎排泄(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。(2)腎小管分泌：包括兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。(1)腎小球濾過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。

堿化尿液使酸性藥物在尿中解離度增加，酸化尿液使堿性藥物在尿中解離度增加，重吸收減少(3)腎小管的重吸收：藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸2．膽汁排泄某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強的水溶性代謝產(chǎn)物后，也可自膽汁排泄。需具有一定的化學基團，極性較大，分子量在500-50002．膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）由膽汁排入十二指腸的部分藥物可再經(jīng)腸黏膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈到肝臟后重新進入體循環(huán)。如洋地黃毒苷肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation第3節(jié)藥代動力學基本原理房室模型速率過程藥代動力學參數(shù)及其意義藥代動力學參數(shù)計算第3節(jié)藥代動力學基本原理定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關在多數(shù)藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型(compartmentmodel)

定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。一室模型(one-compartmentmodel)一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機體一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機體二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應較少的組織二室模型(two-compartmentmodel)二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型X0K10K12K21V1V2

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說2、速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。2、速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的一級速率過程

大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)藥量的一次方成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線一級速率過程可用以下方程式表示：X為藥物濃度，k為一級速率常數(shù)可用以下方程式表示：血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學消除的時量曲線血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉(zhuǎn)運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。零級速率過程可用方程表示：式中k為零級速率常數(shù)。可用方程表示：血藥濃度C0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度logC0血藥濃度C0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度l米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)米－曼氏速率過程其公式為：式子-dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。其公式為：3、藥代動力學參數(shù)及其意義

半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度3、藥代動力學參數(shù)及其意義半衰期半衰期（halflife，t1/2

）定義：血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。半衰期（halflife，t1/2）Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。Give100mgofadrug當停止用藥時間達表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。表觀分布容積(apparentvolumeofdist

C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)

藥物只在血中

B藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)

藥物全身分布

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)

藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/CVd＜5L表示藥物大部分分布于血漿Vd=10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)Vd＜5L表示藥物大部分分布于血漿意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。意義：清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。特點：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時間變化，Cl仍是一定值。②整個機體對藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。清除率(Clearance，Cl)特點：藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標，以血藥濃度為縱坐標作出的各種曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcent臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件生物利用度(bioavailability，F(xiàn))

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物AUC表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度。生物利用度(bioavailability，F(xiàn))注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗是通過比較試驗藥品與標準藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個參數(shù)是否有差異注意：穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-con臨床藥代動力學ClinicalPharmacokinetics課件穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)(0-τ)，血藥濃度曲線下面積除以時間間隔τ的商。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時，血濃度已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。即經(jīng)1half-life…………..50%Css

2half-lives…………75%Css

3half-lives…….…..87.5%Css

4half-lives…………93.8%Css

5half-lives…………96.9%Css

6half-lives………….98.4%Css基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/4、藥代動力學參數(shù)計算目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應當采取的模型?？上扔冒雽?shù)紙作圖，如見藥－時曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。4、藥代動力學參數(shù)計算目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是

FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc.TimePharmacodynamicsEffetvsTimeEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimeFromPKtoPDPharmacokinetic練習題選擇題1.肝功能不良的患者用藥時，需著重考慮到患者()A．對藥物的轉(zhuǎn)運能力

B．對藥物的吸收能力C．對藥物的排泄能力

D．對藥物的轉(zhuǎn)化能力

E．以上都不對

練習題選擇題2.與藥物吸收無關的因素是（

）A．藥