林奇綜合征醫(yī)療培訓課件

PART1Lynch綜合征1林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023PARTLynch綜合征1林奇綜合征醫(yī)療12/28/20221結直腸癌分類2林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023結直腸癌分類2林奇綜合征醫(yī)療12/28/20222Lynch綜合征1895年1913年1966年1980年代病理學家AldredWarthin發(fā)現(xiàn)他的女裁縫及其家族成員都死于女性生殖系統(tǒng)癌癥或結直腸癌Warthog發(fā)表對該家族的研究報告，稱之為G家族

Lynch等報道了兩個類似的家族，此類家族癌癥聚集的表現(xiàn)被稱為“癌癥家族綜合征”.1980年代正式命名HNPCC，以強調其遺傳性和有別于大腸家族性腺瘤病1984年由于Lynch等人的突出貢獻，HNPCC又被稱為林奇（Lynch）綜合征3林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023Lynch綜合征1895年1913年1966年1980年代病3阿姆斯特丹標準IIAmsterdam

criteriaII,

ACII家族中至少有3例經(jīng)病理證實的Lynch綜合征相關癌（結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌）其中1例必須是另外2例的直系親屬必須累及連續(xù)的兩代人至少有1例患者發(fā)病早于50歲除外家族性腺瘤病日本標準Japanese

criteria，JC1個家族中其子代有3例或3例以上結直腸癌患者1個家族中其子代有2例患結直腸癌病伴有一下任何情況之一者：癌發(fā)病年齡＜50歲右側結腸癌有同時或異時多原發(fā)結直腸癌有其他器官癌可歸納為“3-2-1”：3個成員2代人連續(xù)1例小于50歲診斷標準-國際4林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023阿姆斯特丹標準IIAmsterdam

criteria4修訂的Bethesda指導綱要，rBG結直腸癌診斷時年齡小于50歲同時或異時性結直腸癌或HNPCC相關腫瘤，任何年齡組織學檢測MSI-H，年齡小于60歲一位及以上一級親屬發(fā)生HNPCC相關腫瘤，其中一例診斷時年齡小于50歲兩位及以上一級親屬發(fā)生HNPCC相關腫瘤，任何年齡2015年ASCO推薦所有診斷時年齡小于等于70歲的結直腸癌患者，進行錯配修復功能篩查篩檢標準5林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023修訂的Bethesda指導綱要，rBG結直腸癌診斷時年齡小5中國人HNPCC篩檢標準——中國抗癌協(xié)會結直腸癌專業(yè)委員會（2003年）家系中至少2例組織病理學明確診斷的結直腸癌患者，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關系并且符合以下一條至少1例為多發(fā)性結直腸癌患者（包括腺瘤）至少1例結直腸癌發(fā)病早于50歲家系中至少1人患HNPCC相關腸外惡性腫瘤（包括胃癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌）復旦標準阿姆斯特丹標準II其中腸外腫瘤包含胃癌及肝癌中國標準6林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023中國人HNPCC篩檢標準家系中至少2例組織病理學明確診斷的結6基因診斷Lynch綜合征相關的主要MMR基因：MLH1

定位于3p21MSH2

定位于2p16MSH6

定位于2p16PMS2

定位于7p22其他相關的MMR還有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等檢測MMR功能微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫組織化學表觀遺傳基因測序7林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023基因診斷Lynch綜合征相關的主要MMR基因：檢測7林奇綜合719871993199419972002200720092014發(fā)現(xiàn)MLH1、PMS2為Lynch基因位點，描述Lynch相關性結直腸癌的病理學首次發(fā)現(xiàn)MLH1表現(xiàn)突變EPCAM缺失能引起MSH2表觀突變MMR缺失導致的MSI在Lynch綜合征中被描述，MSH2認定為首個Lynch基因位點發(fā)現(xiàn)MSH6為Lynch基因位點，發(fā)表BG標準發(fā)現(xiàn)MLH1表觀突變的遺傳性標準化5層分類系統(tǒng)劃分MMR突變的機制，總結遺傳咨詢方面的技術國外基因研究發(fā)展MMR突變的菌株中觀察到微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性增加8林奇綜合征醫(yī)療1/6/20231987199319941997200220072009208作者時間（國家）標準測序MMR功能例數(shù)Barnetsonetal,2006(英國)診斷年齡小于55歲，DNA突變MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010(英國）基因突變攜帶者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006(荷蘭）診斷年齡小于50歲或HNPCC腫瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亞)AC/MSI-H/IHC異常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美國)來自CCFR的患者數(shù)據(jù)MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)1584國外代表性研究9林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023作者時間（國家）標準測序MMR功能例數(shù)Barnetson9對比國內研究國外研究：病例數(shù)較多檢測開展：IHC結合MSI的開展IHC開展MSH6,PMS2檢測較早半定量IHC在檢測MMRP中的應用測序普遍包含MLH1及MSH2突變檢測，PMS2及MSH6突變檢測開展較少，其它基因更是未見報道10林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023對比國內研究國外研究：病例數(shù)較多10林奇綜合征醫(yī)療12/2810PART2研究介紹復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院11林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023PART研究介紹復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院11林奇綜合征醫(yī)療12/11臨床研究

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HNPCC在全部大腸癌病人中本病約占５％。許示心莫善兢,等，199839例Lynch共15處CRC2例合并內膜癌385/9(55.6%)發(fā)病年齡輕；近側結腸癌多見；同時或異時大腸癌比例高Amsterdam

criteriaI:ACI;

Amsterdam

criteriaI:

ACII;

Japanese

criteria：JC;Bethesdaguideline:BG;

revisedBethesdaguideline：rBG臨床研究14林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果陳瑞武等,19914研究家族數(shù)患者例數(shù)腫瘤個數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)腸外腫瘤數(shù)主要結果徐燁蔡三軍等，2002AC:22101例20例腸外腫瘤45.724/101(23.8%)20名患者發(fā)生腸外腫瘤20名患者發(fā)生腸外腫瘤,以胃癌居多蔡三軍等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC：54AC:46.1JC:51.4HNPCC外生性生長較多；低分化癌比例高腸外腫瘤以胃癌、子宮內膜癌為常見。徐燁蔡三軍等，2005AC:41213例47.7

腸外腫瘤63例胃癌：25例內膜癌：11例累計危險度：大腸癌89.5%；胃癌24.5%,；子宮內膜癌29.6%；肝癌8.2%。腸外腫瘤中胃癌、子宮內膜癌及肝癌的累計危險度較高臨床研究15林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果徐燁蔡三軍等，15研究家族數(shù)患者例數(shù)腫瘤個數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)腸外腫瘤數(shù)主要結果顏士巖蔡三軍等,200724116例共

120處42.5腸外腫瘤32例男性多于女性,右半結腸腫瘤多于左半結腸;腫瘤分化均較好,病理類型以管狀腺癌多見,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原發(fā)結直腸癌18明確HNPCC9例高度懷疑HNPCC

多原發(fā)結直腸癌（MPCC）HNPCC占同期結直腸癌手術的4.6%明確HNPCC:18/168(10.7%)高度懷疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建勝莫善兢等，20101864例共85處CRC41.8歲14/64(21.9%)發(fā)病年齡早,好發(fā)近側結腸,易患多原發(fā)癌臨床研究16林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果顏士巖241116病理特征臨床特征低分化腺瘤常見粘液腺癌比例升高多呈膨脹性生長周圍伴淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集腫瘤發(fā)生早，

平均發(fā)病在45歲左右好發(fā)于近端結腸

同時或異時結直腸癌發(fā)生率升高腸外腫瘤：子宮內膜、胃、小腸等17林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023病理特征臨床特征低分化腺瘤常見腫瘤發(fā)生早，

平均發(fā)病在417分子病理/遺傳學研究

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criteria:ACJapanese

criteria：JCBethesdaguideline:BG;Fudan

criteria:FD21林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理/遺傳學研究Amsterdam

criteria:21分子病理-研究進展孫，2001蔡，2001蔡，2003蔡，2004腫瘤組織中檢測到高度MSI；hMLH1基因第11個外顯子檢測到回復突變hMSH2與hMLH1蛋白表達異常與錯配修復基因生殖細胞突變密切相關12個未經(jīng)報道過的新突變；hMLH1突變集中于外顯子14-16hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關22林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展孫，2001蔡，2001蔡，2003蔡，222分子病理-研究進展王，2005羅，2005徐，2006顏，2007mRNA逆轉錄擴增后測序5個測序家系中發(fā)現(xiàn)3個病理性突變，2個未經(jīng)報道的新突變僅用BAT26可發(fā)現(xiàn)大部分高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤測序規(guī)模擴大，39個家系進行測序，發(fā)現(xiàn)3種未經(jīng)報道的錯義突變以及1種新的SNP包括MSH623林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展王，2005羅，2005徐，2006顏，223分子病理-研究進展盛，2010魏，2011陳，2013劉，2014對PMS2進行檢測分析MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973種MLH1基因的新的病理性突變1個MSH2可能的新熱點進行拷貝數(shù)分析大規(guī)模測序分析，并比較適合中國人群的診斷標準袁，2015優(yōu)化IHC檢測：PMS2與MSH6兩者結合檢測MMR,簡便準確。24林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展盛，2010魏，2011陳，2013劉，224檢測進展檢測病例數(shù)：1例（1996年）——298例（2015年）檢測方法:基于DNA——基于mRNA擴增免疫組化：MSH2,MLH1——MSH6,PMS2測序：直接DNA測序——拷貝數(shù)分析、表觀遺傳分析25林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023檢測進展檢測病例數(shù)：1例（1996年）——298例（201525研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論孫孟紅等，20011例2處原發(fā)；病理學檢查；免疫組化；MSI分析；DNA測序神經(jīng)內分泌腫瘤特征；兩處腫瘤均MSI-H但具有不同組織來源hMLH1基因第11個外顯子中檢測到生殖細胞性突變，造成蛋白截短腫瘤組織中均檢測到高度MSI；hMLH1基因第11個外顯子檢測到回復突變蔡崎,20014例5腫瘤組織微解剖；MSI分析；免疫組化；DNA測序5例均為MSI-H3例hMSH2蛋白表達異常1例hMLHl蛋白表達異常3個生殖細胞病理性突變中國人典型HNPCC病例中MMR基因突變率較高hMSH2與hMLH1蛋白表達異常與錯配修復基因生殖細胞突變密切相關蔡崎等，2003AC:24JC:15BG:19DNA直接測序；hMSH2和hMLH1突變檢測；突變患者進行腫瘤組織突變檢測HNPCC突變家系：AC組突變率12/24JC組突變率3/15BG組突變率1/1916例家系先證者檢測到6個hMSH2突變11個hMLH1種系突變其中12個突變是尚未報道過的新突變；hMLH1突變較hMSH2突變多見突變集中于hMLH1外顯子14-16突變基因型與疾病表現(xiàn)型共分離26林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論孫孟紅等，20011例病26

研究樣本例數(shù)實驗方法分組結果實驗結果主要結論

蔡崎等，2003AC：24JC：15BG：19MSI分析免疫組化AC:MSI-H24/24100%;

JC:MSI-H14/1593.3%;BG:MSI-H7/1353.8%hMSH2或hMLH1表達異常占比：AC組：81.8%(18/22)JC組：,45.5%(5/11)BG組：57.1（4/7)臨床診斷的基礎上合用免疫組化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測

,可以較全面地檢測到錯配修復缺陷腫瘤。蔡三軍徐燁等，2004共66例A:HNPCC組

19例B:高度可疑20例C:BG標準可疑14例D:散發(fā)性CRC

13例免疫組化hMLH1和hMSH2表達hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失：A組：72.8%;B組：

60.0%;C組：

28.4%；D組：

7.7%hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關hMLH1蛋白表達減低或缺失率顯著高于hMSH2hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關免疫組化檢測該二種蛋白表達能快速、有效達到篩檢目的王朝夫等，200512家系共14例逆轉錄hMLH1和hMSH2的RNA逆轉錄，擴增后測序。

hMLH1突變位于第8、12、16和第19外顯子；hMSH2突變分別位于第1和第2外顯子;7個突變中有5個為病理性,分布于5個不同家系該5個家系被確診為HNPCC家系

6個家系中(6/12,50%)檢出7個胚系突變,（4個hMLH1突變和3個hMSH2突變）其中5個突變?yōu)閲H上尚未報道的突變;基于外周血hMLH1和hMSH2mRNA異常的檢測能確立HNPCC家系;該方法敏感、省時、節(jié)約成本27林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023

樣本例數(shù)實驗方法分組結果實驗結果主要結論

AC：24MSI27研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論

Wanget.2005ACII12家系共12例

RT-PCR方法hMLH1和hMSH2

測序

6/1250%家系發(fā)現(xiàn)突變7種基因突變4個hMLH1突變(4/12,33.3%);分布在第8,12,16,19號外顯子。

3個

hMSH2突變%);(3/12,25%)分布在1，2號外顯子

反轉錄擴增測序經(jīng)濟可行；發(fā)現(xiàn)7個未經(jīng)報道的突變，其中6個是病理性突變

Luoet.200516例AC:9JC:7腫瘤組織

9例外周血白細胞顯微解剖MSIIHC:hMSH2和hMLH1蛋白直接DNA測序5例9例MSI-H4hMSH2不表達1hMLH1不表達5個分析的家系中發(fā)現(xiàn)3個病理性突變（3/560%)2/3是未經(jīng)報道的新突變

本次研究中腸外腫瘤以肝癌居多MSI-H和MMR表達丟失的樣本中MMR基因突變發(fā)生多

徐燁蔡三軍等，2006

AC：

18高度懷疑：16

檢測BAT26、D2S123、BAX、IGFIIR、hMSH3和hMSH66個微衛(wèi)星位點兩組中突變率均較高，

MSI-H94.4%和93.7%,BAT26對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤敏感度高僅用BAT26可發(fā)現(xiàn)大部分高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤。胃癌應納入臨床診斷標準,可避免漏診相關患者28林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論

Wanget.2028

研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論王朝夫等，2006ACII：12qPCR擴增測序；免疫組化檢測MLH1蛋白的表達BAT26對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤敏感度高2個新突變的患者腫瘤組織均呈MSI-HMLH1蛋白均失表達很可能為病理性突變檢測到2個新突變：第8外顯子第217密碼子第16I外顯子第581密碼子很可能為病理性突變王朝夫等，2006

逆轉錄擴增測序分析6個胚系突變；4個

MLH1突變和

2個MSH2突變MLH1突變位于第8、12、16、19外顯子；MSH2突變分別位于第

1、

2外顯子5個病理性突變家系被確診為HNPCC家系基于外周血MLH1和MSH2的mRNA異常的檢測能確HNPCC家系Wanget.2007ACII:12

RNART-PCR,MSI;5個位點突變的組織IHC2個新的MLH1的變異共發(fā)現(xiàn)3個突變，1個報道過的這兩個腫瘤組織都是MSI-H同時MLH1的表達（IHC）的都丟失

兩個很可能是新的病理性突變

29林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023

樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論王朝夫等，2006ACI29研究樣本例數(shù)實驗方法

實驗結果主要結論顏士巖等，200739個家系AC：11JC:11BG:17健康人：137MSH6基因擴增測序免疫組化39個先證者中發(fā)現(xiàn)6個MSH6基因的胚系突變，分別位于第4、6、9和第10外顯子137例正常樣本中發(fā)現(xiàn)5例突變（5/137）

MSH6基因胚系突變在符合不同臨床標準的中國人HNPCC中均起一定作用有必要對無MSH2及MLH1基因胚系突變的先證者行MSH6基因突變測序Shiet.200739家系AC：11JC:11BG:17

外周血DNAPCR擴增DNA測序4個錯義突變分布在4、6、9號外顯子3種是首次報道且在137個健康對照中沒有發(fā)現(xiàn)另1個在對照中發(fā)現(xiàn)錯義突變是新的SNP

發(fā)現(xiàn)3種未經(jīng)報道的錯義突變以及1種新的SNPShenget.2010

26家系5AC10JC11BG130例對照中PMS2基因外周血DNAPCR擴增DNA測序

1個

BG有hPMS2突變同時中國HNPCC未經(jīng)報道對照中出現(xiàn)概率

2.3%(3/130)

中國HNPCC家系中少見hPMS2突變2號和5號外顯子可能是熱點SNP區(qū)域30林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論顏士巖等，2007330研究樣本例數(shù)實驗方法

實驗結果主要結論Weiet.201198家系AC：15BG:83外周血淋巴細胞外顯子測序比照InSiGHT數(shù)據(jù)庫11處突變11/98個先證者6個在MLH1(54.5%)5個在MSH2(45.5%)

3種MLH1基因的新的病理性突變1個MSH2可能的新熱點。Chenet.2013126例20例進行拷貝數(shù)分析

微衛(wèi)星分析IHC拷貝數(shù)分析雜合性丟失分析qPCR,IHC驗證

發(fā)現(xiàn)的MDDHNPCC中10個重要區(qū)域及編碼基因CNVs與qPCR兩者的結果有很高的一致性，IHC獲得驗證

WDR16和

RAPGEF5作為腫瘤生成中新的候選基因，其表達與遺傳學改變有很強的聯(lián)系。31林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論Weiet.2031研究樣本例數(shù)實驗方法

實驗結果主要結論Liuet.2014116例ACII：32FD：28rBG:56外周血提取DNAPCR擴增進一步測序突變分析臨床特征分析阿姆斯特丹標準：敏感性50%；特異性81%；約登指數(shù)31%復旦標準敏感性75%；特異性58%；約登指數(shù)33%hMSH2突變的家系發(fā)生同時或異時結直腸癌的比例更高HNPCC相關腫瘤共48例；為首12例胃癌，12例內膜癌大規(guī)模樣本數(shù)據(jù)比較：復旦標準相比阿姆斯特丹標準具有更好的敏感性。胃癌比例較歐美研究高，與我院早前研究結果一致Yuanet.20151450CRC中篩選rBG298例IHC:MLH1,MSH2,MSH6,PMS2蛋白微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測只檢測PMS2以及MSH6的2項抗體可得敏感性100%，特異性98.2%與檢測4個MMRP蛋白的抗體相同PMS2與MSH6兩者結合檢測MMR,簡便準確,優(yōu)化IHC檢測32林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論Liuet.2032存在的問題中國人家系小型化難以收集完整家族史臨床醫(yī)生對Lynch綜合征認識不足診斷標準的應用？腸外腫瘤的范圍？系統(tǒng)的診斷治療不足MMR蛋白檢測在一些醫(yī)院尚未普遍納入結直腸癌術后常規(guī)檢測國內針對患者的遺傳咨詢服務缺乏，標準化數(shù)據(jù)庫的尚未建立33林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023存在的問題中國人家系小型化33林奇綜合征醫(yī)療12/28/2033思考

中國遺傳大腸癌的診斷標準中國人遺傳大腸癌篩查共識中國遺傳性大腸癌的診治共識中國遺傳大腸癌的檢測標準及評價標準34林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023思考中國遺傳大腸癌的診斷標準34林奇綜合征醫(yī)療12/28/34謝謝35林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023謝謝35林奇綜合征醫(yī)療12/28/202235PART1Lynch綜合征36林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023PARTLynch綜合征1林奇綜合征醫(yī)療12/28/202236結直腸癌分類37林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023結直腸癌分類2林奇綜合征醫(yī)療12/28/202237Lynch綜合征1895年1913年1966年1980年代病理學家AldredWarthin發(fā)現(xiàn)他的女裁縫及其家族成員都死于女性生殖系統(tǒng)癌癥或結直腸癌Warthog發(fā)表對該家族的研究報告，稱之為G家族

Lynch等報道了兩個類似的家族，此類家族癌癥聚集的表現(xiàn)被稱為“癌癥家族綜合征”.1980年代正式命名HNPCC，以強調其遺傳性和有別于大腸家族性腺瘤病1984年由于Lynch等人的突出貢獻，HNPCC又被稱為林奇（Lynch）綜合征38林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023Lynch綜合征1895年1913年1966年1980年代病38阿姆斯特丹標準IIAmsterdam

criteriaII,

ACII家族中至少有3例經(jīng)病理證實的Lynch綜合征相關癌（結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌）其中1例必須是另外2例的直系親屬必須累及連續(xù)的兩代人至少有1例患者發(fā)病早于50歲除外家族性腺瘤病日本標準Japanese

criteria，JC1個家族中其子代有3例或3例以上結直腸癌患者1個家族中其子代有2例患結直腸癌病伴有一下任何情況之一者：癌發(fā)病年齡＜50歲右側結腸癌有同時或異時多原發(fā)結直腸癌有其他器官癌可歸納為“3-2-1”：3個成員2代人連續(xù)1例小于50歲診斷標準-國際39林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023阿姆斯特丹標準IIAmsterdam

criteria39修訂的Bethesda指導綱要，rBG結直腸癌診斷時年齡小于50歲同時或異時性結直腸癌或HNPCC相關腫瘤，任何年齡組織學檢測MSI-H，年齡小于60歲一位及以上一級親屬發(fā)生HNPCC相關腫瘤，其中一例診斷時年齡小于50歲兩位及以上一級親屬發(fā)生HNPCC相關腫瘤，任何年齡2015年ASCO推薦所有診斷時年齡小于等于70歲的結直腸癌患者，進行錯配修復功能篩查篩檢標準40林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023修訂的Bethesda指導綱要，rBG結直腸癌診斷時年齡小40中國人HNPCC篩檢標準——中國抗癌協(xié)會結直腸癌專業(yè)委員會（2003年）家系中至少2例組織病理學明確診斷的結直腸癌患者，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關系并且符合以下一條至少1例為多發(fā)性結直腸癌患者（包括腺瘤）至少1例結直腸癌發(fā)病早于50歲家系中至少1人患HNPCC相關腸外惡性腫瘤（包括胃癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌）復旦標準阿姆斯特丹標準II其中腸外腫瘤包含胃癌及肝癌中國標準41林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023中國人HNPCC篩檢標準家系中至少2例組織病理學明確診斷的結41基因診斷Lynch綜合征相關的主要MMR基因：MLH1

定位于3p21MSH2

定位于2p16MSH6

定位于2p16PMS2

定位于7p22其他相關的MMR還有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等檢測MMR功能微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫組織化學表觀遺傳基因測序42林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023基因診斷Lynch綜合征相關的主要MMR基因：檢測7林奇綜合4219871993199419972002200720092014發(fā)現(xiàn)MLH1、PMS2為Lynch基因位點，描述Lynch相關性結直腸癌的病理學首次發(fā)現(xiàn)MLH1表現(xiàn)突變EPCAM缺失能引起MSH2表觀突變MMR缺失導致的MSI在Lynch綜合征中被描述，MSH2認定為首個Lynch基因位點發(fā)現(xiàn)MSH6為Lynch基因位點，發(fā)表BG標準發(fā)現(xiàn)MLH1表觀突變的遺傳性標準化5層分類系統(tǒng)劃分MMR突變的機制，總結遺傳咨詢方面的技術國外基因研究發(fā)展MMR突變的菌株中觀察到微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性增加43林奇綜合征醫(yī)療1/6/202319871993199419972002200720092043作者時間（國家）標準測序MMR功能例數(shù)Barnetsonetal,2006(英國)診斷年齡小于55歲，DNA突變MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010(英國）基因突變攜帶者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006(荷蘭）診斷年齡小于50歲或HNPCC腫瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亞)AC/MSI-H/IHC異常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美國)來自CCFR的患者數(shù)據(jù)MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)1584國外代表性研究44林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023作者時間（國家）標準測序MMR功能例數(shù)Barnetson44對比國內研究國外研究：病例數(shù)較多檢測開展：IHC結合MSI的開展IHC開展MSH6,PMS2檢測較早半定量IHC在檢測MMRP中的應用測序普遍包含MLH1及MSH2突變檢測，PMS2及MSH6突變檢測開展較少，其它基因更是未見報道45林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023對比國內研究國外研究：病例數(shù)較多10林奇綜合征醫(yī)療12/2845PART2研究介紹復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院46林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023PART研究介紹復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院11林奇綜合征醫(yī)療12/46臨床研究

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HNPCC在全部大腸癌病人中本病約占５％。許示心莫善兢,等，199839例Lynch共15處CRC2例合并內膜癌385/9(55.6%)發(fā)病年齡輕；近側結腸癌多見；同時或異時大腸癌比例高Amsterdam

criteriaI:ACI;

Amsterdam

criteriaI:

ACII;

Japanese

criteria：JC;Bethesdaguideline:BG;

revisedBethesdaguideline：rBG臨床研究49林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果陳瑞武等,19949研究家族數(shù)患者例數(shù)腫瘤個數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)腸外腫瘤數(shù)主要結果徐燁蔡三軍等，2002AC:22101例20例腸外腫瘤45.724/101(23.8%)20名患者發(fā)生腸外腫瘤20名患者發(fā)生腸外腫瘤,以胃癌居多蔡三軍等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC：54AC:46.1JC:51.4HNPCC外生性生長較多；低分化癌比例高腸外腫瘤以胃癌、子宮內膜癌為常見。徐燁蔡三軍等，2005AC:41213例47.7

腸外腫瘤63例胃癌：25例內膜癌：11例累計危險度：大腸癌89.5%；胃癌24.5%,；子宮內膜癌29.6%；肝癌8.2%。腸外腫瘤中胃癌、子宮內膜癌及肝癌的累計危險度較高臨床研究50林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果徐燁蔡三軍等，50研究家族數(shù)患者例數(shù)腫瘤個數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)腸外腫瘤數(shù)主要結果顏士巖蔡三軍等,200724116例共

120處42.5腸外腫瘤32例男性多于女性,右半結腸腫瘤多于左半結腸;腫瘤分化均較好,病理類型以管狀腺癌多見,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原發(fā)結直腸癌18明確HNPCC9例高度懷疑HNPCC

多原發(fā)結直腸癌（MPCC）HNPCC占同期結直腸癌手術的4.6%明確HNPCC:18/168(10.7%)高度懷疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建勝莫善兢等，20101864例共85處CRC41.8歲14/64(21.9%)發(fā)病年齡早,好發(fā)近側結腸,易患多原發(fā)癌臨床研究51林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究家族數(shù)患者例數(shù)平均年齡多原發(fā)例數(shù)主要結果顏士巖241151病理特征臨床特征低分化腺瘤常見粘液腺癌比例升高多呈膨脹性生長周圍伴淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集腫瘤發(fā)生早，

平均發(fā)病在45歲左右好發(fā)于近端結腸

同時或異時結直腸癌發(fā)生率升高腸外腫瘤：子宮內膜、胃、小腸等52林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023病理特征臨床特征低分化腺瘤常見腫瘤發(fā)生早，

平均發(fā)病在452分子病理/遺傳學研究

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criteria:ACJapanese

criteria：JCBethesdaguideline:BG;Fudan

criteria:FD56林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理/遺傳學研究Amsterdam

criteria:56分子病理-研究進展孫，2001蔡，2001蔡，2003蔡，2004腫瘤組織中檢測到高度MSI；hMLH1基因第11個外顯子檢測到回復突變hMSH2與hMLH1蛋白表達異常與錯配修復基因生殖細胞突變密切相關12個未經(jīng)報道過的新突變；hMLH1突變集中于外顯子14-16hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關57林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展孫，2001蔡，2001蔡，2003蔡，257分子病理-研究進展王，2005羅，2005徐，2006顏，2007mRNA逆轉錄擴增后測序5個測序家系中發(fā)現(xiàn)3個病理性突變，2個未經(jīng)報道的新突變僅用BAT26可發(fā)現(xiàn)大部分高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤測序規(guī)模擴大，39個家系進行測序，發(fā)現(xiàn)3種未經(jīng)報道的錯義突變以及1種新的SNP包括MSH658林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展王，2005羅，2005徐，2006顏，258分子病理-研究進展盛，2010魏，2011陳，2013劉，2014對PMS2進行檢測分析MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973種MLH1基因的新的病理性突變1個MSH2可能的新熱點進行拷貝數(shù)分析大規(guī)模測序分析，并比較適合中國人群的診斷標準袁，2015優(yōu)化IHC檢測：PMS2與MSH6兩者結合檢測MMR,簡便準確。59林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023分子病理-研究進展盛，2010魏，2011陳，2013劉，259檢測進展檢測病例數(shù)：1例（1996年）——298例（2015年）檢測方法:基于DNA——基于mRNA擴增免疫組化：MSH2,MLH1——MSH6,PMS2測序：直接DNA測序——拷貝數(shù)分析、表觀遺傳分析60林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023檢測進展檢測病例數(shù)：1例（1996年）——298例（201560研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論孫孟紅等，20011例2處原發(fā)；病理學檢查；免疫組化；MSI分析；DNA測序神經(jīng)內分泌腫瘤特征；兩處腫瘤均MSI-H但具有不同組織來源hMLH1基因第11個外顯子中檢測到生殖細胞性突變，造成蛋白截短腫瘤組織中均檢測到高度MSI；hMLH1基因第11個外顯子檢測到回復突變蔡崎,20014例5腫瘤組織微解剖；MSI分析；免疫組化；DNA測序5例均為MSI-H3例hMSH2蛋白表達異常1例hMLHl蛋白表達異常3個生殖細胞病理性突變中國人典型HNPCC病例中MMR基因突變率較高hMSH2與hMLH1蛋白表達異常與錯配修復基因生殖細胞突變密切相關蔡崎等，2003AC:24JC:15BG:19DNA直接測序；hMSH2和hMLH1突變檢測；突變患者進行腫瘤組織突變檢測HNPCC突變家系：AC組突變率12/24JC組突變率3/15BG組突變率1/1916例家系先證者檢測到6個hMSH2突變11個hMLH1種系突變其中12個突變是尚未報道過的新突變；hMLH1突變較hMSH2突變多見突變集中于hMLH1外顯子14-16突變基因型與疾病表現(xiàn)型共分離61林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論孫孟紅等，20011例病61

研究樣本例數(shù)實驗方法分組結果實驗結果主要結論

蔡崎等，2003AC：24JC：15BG：19MSI分析免疫組化AC:MSI-H24/24100%;

JC:MSI-H14/1593.3%;BG:MSI-H7/1353.8%hMSH2或hMLH1表達異常占比：AC組：81.8%(18/22)JC組：,45.5%(5/11)BG組：57.1（4/7)臨床診斷的基礎上合用免疫組化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測

,可以較全面地檢測到錯配修復缺陷腫瘤。蔡三軍徐燁等，2004共66例A:HNPCC組

19例B:高度可疑20例C:BG標準可疑14例D:散發(fā)性CRC

13例免疫組化hMLH1和hMSH2表達hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失：A組：72.8%;B組：

60.0%;C組：

28.4%；D組：

7.7%hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關hMLH1蛋白表達減低或缺失率顯著高于hMSH2hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關免疫組化檢測該二種蛋白表達能快速、有效達到篩檢目的王朝夫等，200512家系共14例逆轉錄hMLH1和hMSH2的RNA逆轉錄，擴增后測序。

hMLH1突變位于第8、12、16和第19外顯子；hMSH2突變分別位于第1和第2外顯子;7個突變中有5個為病理性,分布于5個不同家系該5個家系被確診為HNPCC家系

6個家系中(6/12,50%)檢出7個胚系突變,（4個hMLH1突變和3個hMSH2突變）其中5個突變?yōu)閲H上尚未報道的突變;基于外周血hMLH1和hMSH2mRNA異常的檢測能確立HNPCC家系;該方法敏感、省時、節(jié)約成本62林奇綜合征醫(yī)療1/6/2023

樣本例數(shù)實驗方法分組結果實驗結果主要結論

AC：24MSI62研究樣本例數(shù)實驗方法實驗結果主要結論

Wanget.2005ACII12家系共12例

RT-PCR方法hMLH1和hMSH2

測序

6/1250%家系發(fā)現(xiàn)突變7種基因突變4個hMLH1突變(4/12,33.3%);分布在第8,12,16,19號外顯子。

3個

hMSH2突變%);(3/12,25%)分布在1，2號外顯子

反轉錄擴增測序經(jīng)濟可行；發(fā)現(xiàn)7個未經(jīng)報道的突變，其中6個是病理性突變

Luoet.200516例AC:9JC:7腫瘤組織

9例外周血白細胞顯微解剖MSIIHC:hMSH2和hMLH1蛋白直接DNA測序5例9例MSI-H4hMSH2不表達1hMLH1不表達5個分析的家系中發(fā)現(xiàn)3個病理性突變（3/560%)2/3是未經(jīng)報道的新突變

本次研究中腸外腫瘤以肝癌居多MSI-H