教程說明免疫學06細胞

2023/1/91Tel:8462530；8462468(lab)E-mail:myx@濰坊醫(yī)學院免疫學教研室山東省高校免疫學重點實驗室細胞因子（cytokine）第六章2023/1/92免疫學課程教學安排免疫系統(tǒng)組成免疫分子免疫細胞免疫組織免疫器官第一階段第一階段第三階段第四階段第五階段固有免疫應答抗原加工提呈適應性免疫第六階段免疫與臨床免疫分子免疫細胞課程教學順序2023/1/93學習要求掌握細胞因子的概念及共同特點掌握細胞因子的功能了解細胞因子的分類2023/1/94免疫細胞之間的相互作用TCR抗原肽MHC分子T細胞抗原提呈細胞AGGTCANNNTGACCT基因轉錄表達CD4細胞因子黏附分子細胞因子受體2023/1/95細胞因子的研究歷史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細胞因子（cytokine）近十余年,細胞因子發(fā)展迅猛,形成研究細胞因子的專門學說—細胞因子學（cytokinology）；成立專門的細胞因子學會，如國際細胞因子學會（internationalcytokinesociety）；創(chuàng)辦研究細胞因子的專門雜志，如《Cytokine》等細胞因子成為最為熱門的生物制品之一。2023/1/96日本病毒學家發(fā)現(xiàn)：兔皮膚及睪丸接種滅活天花疫苗后，再次接觸病毒感染，病毒生長被抑制，1954年發(fā)表自己的研究成果。1957年，英國病毒生物學家和瑞士研究人員在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時發(fā)現(xiàn)：病毒感染的細胞能產生一種因子，作用于其他細胞干擾病毒的復制，故將其命名為干擾素。AlickIsaacs干擾素的發(fā)現(xiàn)2023/1/97細胞因子（Cytokine，CK）是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產生的低分子量可溶性蛋白質，為生物信息分子，具有調節(jié)固有免疫應答和適應性免疫應答，促進造血以及刺激細胞活化、增殖分化等功能。必須與相應受體結合發(fā)揮作用。細胞因子的產生細胞抗原等刺激T發(fā)揮生物學效應靶細胞及表面CK受體概論2023/1/98多為小分子（8～30kD）多肽，屬于可溶性蛋白。作用高效，在較低濃度下即具有生物學活性。通過結合細胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學效應。以自分泌、旁分泌或內分泌形式發(fā)揮作用。具有多效性、重疊性、協(xié)同性和拮抗性。eg:1pg的干擾素能保護100萬個細胞抵御1000萬病毒顆粒的感染第一節(jié)細胞因子的共同特點2023/1/99以旁分泌、自分泌或內分泌的方式發(fā)揮作用。

細胞因子的作用方式Autocrine:acytokinethatactsuponthecellthatsecretedit.Paracrine—acytokinethatactsuponacellneighboringthecellsecretingit.Endocrine—acytokinethatactsatadistancefromthecellsecretingit.2023/1/910細胞因子的作用方式（1）（2）（3）1、多效性:一種CK作用多種靶細胞,產生多種生物學效應2、重疊性：2種或2種以上的CKs可介導相似的功能3、拮抗性:一種CK可以抑制另一種CK的功能4、協(xié)同性:一種CK可強化另一種CK的功能IL-6IL-4IL-13B造血干細胞肥大細胞IL-4BIL-3IL-11ThTh2IL-4(+)(-)IFN-γ增殖2023/1/912Th1IL-12IFNIL-4IL-10IL-12IFNIL-4IL-10抑制細胞免疫體液免疫Th0Th2Th1和Th2細胞的分化

細胞因子作用于細胞：細胞生長：數(shù)量變化細胞分化：免疫應答類別2023/1/913第二節(jié)細胞因子的分類白細胞介素Interleukin，IL干擾素Interferon，IFN腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor，TNF集落刺激因子ColonyStimulatingFactor，CSF趨化性細胞因子Chemokine生長因子GrowthFactor,GF根據(jù)結構和功能，細胞因子分為六大類2023/1/914（一）白細胞介素（interleukin，IL）最初是指由白細胞產生又在白細胞間發(fā)揮作用的細胞因子。許多IL也可由其它細胞產生，不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用。目前發(fā)現(xiàn)的白細胞介素已達37種。2023/1/915幾種主要的白細胞介素IL-1：發(fā)熱,激活T細胞、巨噬細胞。IL-2：促進T細胞分化發(fā)育，即T細胞生長因子。IL-3：

協(xié)同刺激造血。IL-4：促進Th2和B細胞分化發(fā)育。IL-12：激活NK細胞，促進Th1細胞生長。2023/1/916（二）干擾素（interferonIFN）最早發(fā)現(xiàn)的CK,具有干擾病毒感染和復制的能力。根據(jù)其來源和結構，可將其分為兩型：Ⅰ型：IFN-、、、、

Ⅱ型：IFN-Ⅲ型：IFN-2023/1/917IFN

抗病毒作用的機制病毒IFN受體IFNRI/II抗病毒蛋白抑制病毒復制病毒復制T/NK殺傷2023/1/9182023/1/919干擾素的類型及主要功能IFNIFNIFNCD118CD118CD119淋巴細胞，單核巨噬細胞成纖維細胞活化T細胞，NK細胞抗病毒，促進MHCI和II類子表達抗病毒，抗細胞增殖，同上激活巨噬細胞，抗病毒，誘導Th1細胞的分化，抑制Th2細胞，名稱受體主要產生細胞主要功能乙肝、人毛細胞白血病多發(fā)性硬化副作用：流感樣副作用慢性肉芽腫2023/1/920可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF：活化的單核巨噬細胞產生，亦稱惡液質素。TNF：活化的T細胞產生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結構為同源三聚體，具有相同的結合受體和生物學活性（三）腫瘤壞死因子超家族

（TumorNecrosisFactor,TNF）2023/1/921腫瘤壞死因子超家族名稱受體主要產生細胞主要功能TNF-CD120aCD120b單核-巨噬細胞T、NK細胞局部炎癥，殺傷或抑制腫瘤，激活內皮細胞TNF-(TLa)CD120aCD120b活化T細胞B細胞殺傷靶細胞，參與胚胎淋巴樣器官的形成，激活巨噬細胞CD40LCD40活化的T、B、NK細胞B細胞激活、分化及Ig類別轉換FasLCD95活化T細胞誘導細胞凋亡2023/1/922（四）集落刺激因子

ColonyStimulatingFactor，CSF指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應集落的細胞因子。按其作用范圍分為：粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。廣義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如EPO，SCF、TPO、IL-11。2023/1/923（四）集落刺激因子

ColonyStimulatingFactor，CSF2023/1/924（五）趨化性細胞因子（chemokine）概念：能使細胞發(fā)生趨化運動的小分子細胞因子。趨化運動是指細胞向高濃度刺激物方向的定向運動。功能：招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入感染發(fā)生的部位。特點：⑴結構上有較大的同源性⑵氨基端多含有1個或2個半胱氨酸2023/1/925趨化因子亞家族CX3C家族franctalkineCCCCNCCCMCP1-5等CCRCXXXR結構成員受體Clymphotactin等CRCCCCCCXXXCCXCCXCRIL-8，MIP-1等CCCXC不同的趨化因子其趨化譜不同中性粒細胞單核細胞淋巴細胞根據(jù)半胱苷酸的位置、排列方式和數(shù)量不同，趨化因子可分為四個亞家族。2023/1/926趨化因子引起的細胞形態(tài)改變趨化性細胞因子（chemokine）2023/1/927趨化性細胞因子（chemokine）2023/1/928趨化性細胞因子（chemokine）2023/1/929對細胞生長起調節(jié)作用的細胞因子。轉化生長因子（transforminggrowthfactor-，TGF）表皮生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）血小板生長因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor，HGF）血管內皮細胞生長因子（VEGF）（六）生長因子（growthfactor，GF）2023/1/930轉化生長因子（TGF-）命名：能使正常成纖維細胞的表型發(fā)生轉化，即貼壁--瓊脂中生長。對造血干細胞、上皮細胞、巨噬細胞、NK細胞、T細胞和B細胞等具有抑制作用，但對腫瘤細胞無抑制作用。TGF-β超家族是一組調節(jié)細胞生長和分化的蛋白質家族，為同源二聚體。產生細胞：正常細胞和腫瘤細胞。eg:TGF與上皮間質轉化EMT2023/1/931第三節(jié)細胞因子的生物學功能（一）調節(jié)固有免疫應答（二）調節(jié)適應性免疫應答（三）刺激造血（四）促進凋亡，直接殺傷靶細胞（五）促進創(chuàng)傷的修復2023/1/932（一）調節(jié)固有免疫應答DC：IL-1，TNF-，IFN-單核-巨噬細胞：MCP，IL-2，IFN-;IL-10，IL-13中性粒細胞:IL-1，IL-8，TNF-NK細胞:IL-15,IL-2，18NKT細胞:IL-2，IL-12T細胞:IL-1，IL-7，IL-152023/1/933（二）調節(jié)適應性免疫應答B(yǎng)細胞：IL-4，IL-5，IL-6，IL-13T細胞：IL-2促進T細胞增殖IL-12和IFN-誘導Th0細胞分化為Th1細胞IL-4促進Th0細胞分化為Th2細胞IL-1和IL-6促進Th17分化TGF-促進調節(jié)性T細胞（Treg）的分化2023/1/934（三）刺激造血從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發(fā)育中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。作用于造血干細胞和祖細胞：CSF和IL-3作用于髓樣祖細胞和髓系細胞：GM-CSF作用于淋巴樣干細胞：IL-7作用于單個譜系：EPO，TPO，IL-152023/1/935（四）促進凋亡，直接殺傷靶細胞腫瘤壞死因子超家族成員TNF-，LT-Fas-FasL2023/1/936（五）促進創(chuàng)傷修復TGF-：刺激成纖維細胞和成骨細胞促進損傷組織修復。血管內皮細胞生長因子（VEGF）：血管形成。成纖維細胞生長因子（FGF）：慢性軟組織潰瘍愈合。表皮生長因子（EGF）：皮膚潰瘍和創(chuàng)口愈合。2023/1/937（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫調節(jié)、刺激造血。（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤

細胞因子具有雙重作用如：IL-2、TNF等都有嚴重的全身性毒性。包括低血壓、心包滲漏、呼吸功能不全，膿毒敗血癥等。2023/1/938第四節(jié)細胞因子的受體細胞因子通過結合其特異性受體發(fā)揮生物學作用。細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成細胞因子T細胞APC2023/1/939細胞因子受體為跨膜蛋白：NNNNNCOOHNNNNCOOHTypeINH2TypeIINH2

TNF-R膜外區(qū)（細胞因子結合區(qū)）跨膜區(qū)（疏水區(qū)）胞質區(qū)（信號傳導區(qū)）2023/1/940免疫球蛋白超家族受體：IL-1，IL-18I型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II型細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基，又稱干擾素受體家族。腫瘤壞死因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化性細胞因子受體家族：是G蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的跨膜區(qū)組成。一、細胞因子受體的分類2023/1/942共用信號鏈：I型細胞因子受體家族的多數(shù)成員屬多亞單位受體，多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。自細胞膜脫落后形成可溶性細胞因子受體：抑制細胞因子的生物學活性。

一些細胞因子受體存在天然拮抗劑。二、細胞因子受體的特點2023/1/943IL-2受體亞家族（共用鏈家族）2023/1/944細胞因子受體共用鏈的意義節(jié)約；細胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴重后果，如IL-2R的γ鏈缺陷，將引起SCID。2023/1/945可溶性細胞因子受體除膜受體外，尚存在可溶性細胞因子受體，既可作為相應細胞因子的運載體，也可與膜受體競爭結合配體而起到抑制作用。2023/1/946細胞因子受體拮抗劑-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗劑2023/1/947細胞因子生物功能的抑制機制第五節(jié)細胞因子與臨床（一）細胞因子與疾病的發(fā)生TNF-與類風濕性關節(jié)炎多種趨化因子與過敏性疾病

TGF-與腫瘤逃逸

“細胞因子風暴”與禽流感細胞因子是一把雙刃劍2023/1/949（二）細胞因子及其相關生物制品

重組細胞因子:IFN治療肝炎;GM-CSF輔助治療腫瘤細胞因子抑制劑:

可溶性TNF受體治療類風濕性關節(jié)炎

sIL-1R治療類風濕性關節(jié)炎抗TNF抗體治療腸道自身免疫病S

細胞因子基因治療:IL-2受體鏈基因治療SCID.2023/1/950美國FDA已批準生產和臨床應用的細胞因子類藥物名稱適應癥上市時間IFN-α白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、1986

惡性腫瘤、AIDSIFN-β多發(fā)性硬化癥1996IFN-γ慢性肉芽腫、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病，風濕關節(jié)炎1990G-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少、

AIDS、白血病、再生障礙性