教程說明免疫學(xué)06細(xì)胞

2023/1/91Tel:8462530；8462468(lab)E-mail:myx@濰坊醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室山東省高校免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞因子（cytokine）第六章2023/1/92免疫學(xué)課程教學(xué)安排免疫系統(tǒng)組成免疫分子免疫細(xì)胞免疫組織免疫器官第一階段第一階段第三階段第四階段第五階段固有免疫應(yīng)答抗原加工提呈適應(yīng)性免疫第六階段免疫與臨床免疫分子免疫細(xì)胞課程教學(xué)順序2023/1/93學(xué)習(xí)要求掌握細(xì)胞因子的概念及共同特點(diǎn)掌握細(xì)胞因子的功能了解細(xì)胞因子的分類2023/1/94免疫細(xì)胞之間的相互作用TCR抗原肽MHC分子T細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞AGGTCANNNTGACCT基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)CD4細(xì)胞因子黏附分子細(xì)胞因子受體2023/1/95細(xì)胞因子的研究歷史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）近十余年,細(xì)胞因子發(fā)展迅猛,形成研究細(xì)胞因子的專門學(xué)說—細(xì)胞因子學(xué)（cytokinology）；成立專門的細(xì)胞因子學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)（internationalcytokinesociety）；創(chuàng)辦研究細(xì)胞因子的專門雜志，如《Cytokine》等細(xì)胞因子成為最為熱門的生物制品之一。2023/1/96日本病毒學(xué)家發(fā)現(xiàn)：兔皮膚及睪丸接種滅活天花疫苗后，再次接觸病毒感染，病毒生長(zhǎng)被抑制，1954年發(fā)表自己的研究成果。1957年，英國(guó)病毒生物學(xué)家和瑞士研究人員在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)：病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制，故將其命名為干擾素。AlickIsaacs干擾素的發(fā)現(xiàn)2023/1/97細(xì)胞因子（Cytokine，CK）是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血以及刺激細(xì)胞活化、增殖分化等功能。必須與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞抗原等刺激T發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞及表面CK受體概論2023/1/98多為小分子（8～30kD）多肽，屬于可溶性蛋白。作用高效，在較低濃度下即具有生物學(xué)活性。通過結(jié)合細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用。具有多效性、重疊性、協(xié)同性和拮抗性。eg:1pg的干擾素能保護(hù)100萬個(gè)細(xì)胞抵御1000萬病毒顆粒的感染第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)2023/1/99以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用。

細(xì)胞因子的作用方式Autocrine:acytokinethatactsuponthecellthatsecretedit.Paracrine—acytokinethatactsuponacellneighboringthecellsecretingit.Endocrine—acytokinethatactsatadistancefromthecellsecretingit.2023/1/910細(xì)胞因子的作用方式（1）（2）（3）1、多效性:一種CK作用多種靶細(xì)胞,產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)2、重疊性：2種或2種以上的CKs可介導(dǎo)相似的功能3、拮抗性:一種CK可以抑制另一種CK的功能4、協(xié)同性:一種CK可強(qiáng)化另一種CK的功能IL-6IL-4IL-13B造血干細(xì)胞肥大細(xì)胞IL-4BIL-3IL-11ThTh2IL-4(+)(-)IFN-γ增殖2023/1/912Th1IL-12IFNIL-4IL-10IL-12IFNIL-4IL-10抑制細(xì)胞免疫體液免疫Th0Th2Th1和Th2細(xì)胞的分化

細(xì)胞因子作用于細(xì)胞：細(xì)胞生長(zhǎng)：數(shù)量變化細(xì)胞分化：免疫應(yīng)答類別2023/1/913第二節(jié)細(xì)胞因子的分類白細(xì)胞介素Interleukin，IL干擾素Interferon，IFN腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor，TNF集落刺激因子ColonyStimulatingFactor，CSF趨化性細(xì)胞因子Chemokine生長(zhǎng)因子GrowthFactor,GF根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，細(xì)胞因子分為六大類2023/1/914（一）白細(xì)胞介素（interleukin，IL）最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子。許多IL也可由其它細(xì)胞產(chǎn)生，不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用。目前發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素已達(dá)37種。2023/1/915幾種主要的白細(xì)胞介素IL-1：發(fā)熱,激活T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。IL-2：促進(jìn)T細(xì)胞分化發(fā)育，即T細(xì)胞生長(zhǎng)因子。IL-3：

協(xié)同刺激造血。IL-4：促進(jìn)Th2和B細(xì)胞分化發(fā)育。IL-12：激活NK細(xì)胞，促進(jìn)Th1細(xì)胞生長(zhǎng)。2023/1/916（二）干擾素（interferonIFN）最早發(fā)現(xiàn)的CK,具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)，可將其分為兩型：Ⅰ型：IFN-、、、、

Ⅱ型：IFN-Ⅲ型：IFN-2023/1/917IFN

抗病毒作用的機(jī)制病毒IFN受體IFNRI/II抗病毒蛋白抑制病毒復(fù)制病毒復(fù)制T/NK殺傷2023/1/9182023/1/919干擾素的類型及主要功能IFNIFNIFNCD118CD118CD119淋巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞活化T細(xì)胞，NK細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI和II類子表達(dá)抗病毒，抗細(xì)胞增殖，同上激活巨噬細(xì)胞，抗病毒，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的分化，抑制Th2細(xì)胞，名稱受體主要產(chǎn)生細(xì)胞主要功能乙肝、人毛細(xì)胞白血病多發(fā)性硬化副作用：流感樣副作用慢性肉芽腫2023/1/920可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類：TNF：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱惡液質(zhì)素。TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性（三）腫瘤壞死因子超家族

（TumorNecrosisFactor,TNF）2023/1/921腫瘤壞死因子超家族名稱受體主要產(chǎn)生細(xì)胞主要功能TNF-CD120aCD120b單核-巨噬細(xì)胞T、NK細(xì)胞局部炎癥，殺傷或抑制腫瘤，激活內(nèi)皮細(xì)胞TNF-(TLa)CD120aCD120b活化T細(xì)胞B細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞，參與胚胎淋巴樣器官的形成，激活巨噬細(xì)胞CD40LCD40活化的T、B、NK細(xì)胞B細(xì)胞激活、分化及Ig類別轉(zhuǎn)換FasLCD95活化T細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡2023/1/922（四）集落刺激因子

ColonyStimulatingFactor，CSF指能刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)集落的細(xì)胞因子。按其作用范圍分為：粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。廣義上，凡是刺激造血細(xì)胞的細(xì)胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如EPO，SCF、TPO、IL-11。2023/1/923（四）集落刺激因子

ColonyStimulatingFactor，CSF2023/1/924（五）趨化性細(xì)胞因子（chemokine）概念：能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。功能：招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位。特點(diǎn)：⑴結(jié)構(gòu)上有較大的同源性⑵氨基端多含有1個(gè)或2個(gè)半胱氨酸2023/1/925趨化因子亞家族CX3C家族franctalkineCCCCNCCCMCP1-5等CCRCXXXR結(jié)構(gòu)成員受體Clymphotactin等CRCCCCCCXXXCCXCCXCRIL-8，MIP-1等CCCXC不同的趨化因子其趨化譜不同中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞根據(jù)半胱苷酸的位置、排列方式和數(shù)量不同，趨化因子可分為四個(gè)亞家族。2023/1/926趨化因子引起的細(xì)胞形態(tài)改變趨化性細(xì)胞因子（chemokine）2023/1/927趨化性細(xì)胞因子（chemokine）2023/1/928趨化性細(xì)胞因子（chemokine）2023/1/929對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-，TGF）表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor，EGF）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nervegrowthfactor，NGF）血小板生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepaticgrowthfactor，HGF）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）（六）生長(zhǎng)因子（growthfactor，GF）2023/1/930轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）命名：能使正常成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即貼壁--瓊脂中生長(zhǎng)。對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等具有抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞無抑制作用。TGF-β超家族是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白質(zhì)家族，為同源二聚體。產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。eg:TGF與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT2023/1/931第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)功能（一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答（二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答（三）刺激造血（四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞（五）促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)2023/1/932（一）調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答DC：IL-1，TNF-，IFN-單核-巨噬細(xì)胞：MCP，IL-2，IFN-;IL-10，IL-13中性粒細(xì)胞:IL-1，IL-8，TNF-NK細(xì)胞:IL-15,IL-2，18NKT細(xì)胞:IL-2，IL-12T細(xì)胞:IL-1，IL-7，IL-152023/1/933（二）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞：IL-4，IL-5，IL-6，IL-13T細(xì)胞：IL-2促進(jìn)T細(xì)胞增殖IL-12和IFN-誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞IL-4促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞IL-1和IL-6促進(jìn)Th17分化TGF-促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化2023/1/934（三）刺激造血從多能造血干細(xì)胞到成熟免疫細(xì)胞的分化發(fā)育中，幾乎每一階段都需要有細(xì)胞因子的參與。作用于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞：CSF和IL-3作用于髓樣祖細(xì)胞和髓系細(xì)胞：GM-CSF作用于淋巴樣干細(xì)胞：IL-7作用于單個(gè)譜系：EPO，TPO，IL-152023/1/935（四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞腫瘤壞死因子超家族成員TNF-，LT-Fas-FasL2023/1/936（五）促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)TGF-：刺激成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞促進(jìn)損傷組織修復(fù)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）：血管形成。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）：慢性軟組織潰瘍愈合。表皮生長(zhǎng)因子（EGF）：皮膚潰瘍和創(chuàng)口愈合。2023/1/937（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、刺激造血。（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤

細(xì)胞因子具有雙重作用如：IL-2、TNF等都有嚴(yán)重的全身性毒性。包括低血壓、心包滲漏、呼吸功能不全，膿毒敗血癥等。2023/1/938第四節(jié)細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子通過結(jié)合其特異性受體發(fā)揮生物學(xué)作用。細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成細(xì)胞因子T細(xì)胞APC2023/1/939細(xì)胞因子受體為跨膜蛋白：NNNNNCOOHNNNNCOOHTypeINH2TypeIINH2

TNF-R膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（疏水區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)）2023/1/940免疫球蛋白超家族受體：IL-1，IL-18I型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II型細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸殘基，又稱干擾素受體家族。腫瘤壞死因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化性細(xì)胞因子受體家族：是G蛋白偶聯(lián)受體，由7個(gè)疏水性的跨膜區(qū)組成。一、細(xì)胞因子受體的分類2023/1/942共用信號(hào)鏈：I型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員屬多亞單位受體，多種I型細(xì)胞因子受體有共用的相同的信號(hào)傳遞亞單位。自細(xì)胞膜脫落后形成可溶性細(xì)胞因子受體：抑制細(xì)胞因子的生物學(xué)活性。

一些細(xì)胞因子受體存在天然拮抗劑。二、細(xì)胞因子受體的特點(diǎn)2023/1/943IL-2受體亞家族（共用鏈家族）2023/1/944細(xì)胞因子受體共用鏈的意義節(jié)約；細(xì)胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴(yán)重后果，如IL-2R的γ鏈缺陷，將引起SCID。2023/1/945可溶性細(xì)胞因子受體除膜受體外，尚存在可溶性細(xì)胞因子受體，既可作為相應(yīng)細(xì)胞因子的運(yùn)載體，也可與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體而起到抑制作用。2023/1/946細(xì)胞因子受體拮抗劑-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗劑2023/1/947細(xì)胞因子生物功能的抑制機(jī)制第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床（一）細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生TNF-與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多種趨化因子與過敏性疾病

TGF-與腫瘤逃逸

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”與禽流感細(xì)胞因子是一把雙刃劍2023/1/949（二）細(xì)胞因子及其相關(guān)生物制品

重組細(xì)胞因子:IFN治療肝炎;GM-CSF輔助治療腫瘤細(xì)胞因子抑制劑:

可溶性TNF受體治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

sIL-1R治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗TNF抗體治療腸道自身免疫病S

細(xì)胞因子基因治療:IL-2受體鏈基因治療SCID.2023/1/950美國(guó)FDA已批準(zhǔn)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的細(xì)胞因子類藥物名稱適應(yīng)癥上市時(shí)間IFN-α白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、1986

惡性腫瘤、AIDSIFN-β多發(fā)性硬化癥1996IFN-γ慢性肉芽腫、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1990G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少、

AIDS、白血病、再生障礙性