腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移

關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移第一頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容二、浸潤(rùn)相關(guān)研究一、總論三、轉(zhuǎn)移相關(guān)研究四、總結(jié)第二頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片一、總論Hallmarksofcancer:thenextgeneration.2011.02.013第三頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移定義：組織浸潤(rùn)：瘤細(xì)胞從其起源組織不斷遷移，侵入一定距離范圍內(nèi)的周圍組織的過(guò)程稱為浸潤(rùn)。腫瘤轉(zhuǎn)移：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管，血管或其他途經(jīng)被帶到它處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)部位腫瘤相同類型的腫瘤，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)移近遠(yuǎn)第四頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移Tissueinvasionandmetastasis:Molecular,biologicalandclinicalperspectives。2015.03.008第五頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片二、浸潤(rùn)的相關(guān)研究第六頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片局部浸潤(rùn)的過(guò)程第七頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片

局部浸潤(rùn)的過(guò)程

1.腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減弱:cadherin↓、Fn↓→細(xì)胞間連接↓；2.腫瘤細(xì)胞與基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)粘附力增強(qiáng)：

Ln受體↑,Fn受體↑；3.腫瘤細(xì)胞降解基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)，Cathepsin-u-PA溶解Ln、Fn；4.腫瘤細(xì)胞的移出：阿米巴運(yùn)動(dòng)→游出。第八頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片常見浸潤(rùn)相關(guān)基因E-鈣黏素:介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附，維持組織結(jié)構(gòu)的極性和完整性.低表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)。CD44V6:黏附分子,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn).VEGF:刺激血管形成，增加通透性,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)uPA:溶解基質(zhì)MMPs:降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜第九頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片常見浸潤(rùn)相關(guān)基因MIF:誘導(dǎo)p53失活,增加血管生成，降解基質(zhì)。HER-2:調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,活化,移動(dòng)COX-2:促進(jìn)血管生成,上調(diào)VEGF,PDGF,FGF的功能Syndecan:參與細(xì)胞與基質(zhì),細(xì)胞-細(xì)胞黏附第十頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片E-cadherin許多研究證實(shí)E-Cad與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，可能由于E-Cad能促進(jìn)瘤細(xì)胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。體外試驗(yàn)表明，有E-Cad表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株無(wú)浸潤(rùn)性，而浸潤(rùn)型的腫瘤細(xì)胞株則無(wú)E-Cad表達(dá)。E-Cad表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細(xì)胞E-Cad正常，分化差的細(xì)胞E-Cad不表達(dá)。編碼E-Cad的基因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增生，細(xì)胞形態(tài)及分化異常。BerxandvanRoy,2009;CavallaroandChristofori,2004.InverserelationshipbetweenE-cadherinandp27Kip1expressioninrenalcellcarcinoma.IntJOncol,33(2008),pp.41–47第十一頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片E-cadherinE-cadherin被確立為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)起關(guān)鍵作用的中介。因此，主要的鈣粘附分子表達(dá)增強(qiáng)可能提供潛在的作為一種策略來(lái)控制轉(zhuǎn)移，但實(shí)現(xiàn)這一潛力，已被證明是很困難的。到目前為止，已經(jīng)有一些報(bào)告，確認(rèn)在這方面可行的治療方案。即多不飽和脂肪酸γ-亞麻酸（GLA），二高-γ-亞麻酸（DGLA），都可通過(guò)飲食獲得。據(jù)報(bào)道，這些物質(zhì)在癌細(xì)胞中E-cadherin和橋粒鈣粘素的關(guān)鍵調(diào)節(jié)中重要作用，例如可以對(duì)胰腺癌、乳腺癌患者產(chǎn)生有益的影響[1]，[2]，[3]和[4]。[1]BrJCancer,77(1998),pp.731–738[2]R.A.Hawkins,K.Sangster,M.J.Arends.JPathol,185(1998),pp.61–70[3]CancerRes,55(1995),pp.5043–5048[4]CritRevOncolHematol,27(1998),pp.179–209第十二頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片Claudins緊密連接蛋白（Claudins）：家族成員眾多，對(duì)于維持細(xì)胞之間的正常粘附有重要的作用。正細(xì)胞粘附既是維持組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的基本條件,也是細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和發(fā)揮功能的調(diào)節(jié)因素,并且對(duì)細(xì)胞的增殖、分化有重要影響。諸多研究表明，其在諸多腫瘤中呈現(xiàn)異常表達(dá)的狀態(tài)，如乳腺癌、大腸癌、胃癌、肝癌等，且與腫瘤細(xì)胞的局部浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。但是在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中中與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的相互作用及具體調(diào)節(jié)機(jī)制與家族其他成員的相互作用仍未完全明了。Cancerpreventionandtherapythroughthemodulationofthetumormicroenvironment.2015期待大家繼續(xù)研究第十三頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EMT

(epithelial-mesenchymaltransition)2009年Klymkosky等研究表明，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化后可以獲得侵襲、抵抗凋亡和擴(kuò)散的能力，這一特性在腫瘤細(xì)胞局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中極易被激活【1】。一些轉(zhuǎn)錄因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎時(shí)期起到協(xié)調(diào)EMT轉(zhuǎn)移過(guò)程的作用，這些轉(zhuǎn)錄因子在大量惡性腫瘤中表達(dá)，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸驯蛔C實(shí)有腫瘤細(xì)胞的局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)【2】?！?】KlymkoskyandSavagner,2009;PloyakandWeinberg,2009;Thieryetal.,2009;【2】Micalizzietal.,2010;Taubeetal.,2010;Schmalhoferetal.,2009;第十四頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EMT第十五頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EMT

(epithelial-mesenchymaltransition)

Yamanaka（山中伸彌）：Snail-inducedEMTpromotescancerstemcell-likepropertiesinheadandneckcancercells[1].HuangC:Cripto-1PromotestheEpithelial-MesenchymalTransitioninEsophagealSquamousCellCarcinomaCells[2].[1]OncolRep.2015Oct26.doi:10.3892/or.2015.4348[2]EvidBasedComplementAlternatMed.2015;2015:421285.doi:10.1155/2015/421285.Epub2015Sep17第十六頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片小結(jié)EMTMMPsClaudinsCadherinInvasionHER-2COX-2VEGFCD44V6第十七頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片三、轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究第十八頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片轉(zhuǎn)移的過(guò)程第十九頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片轉(zhuǎn)移的過(guò)程①腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；②腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；③ECM降解；腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；④腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過(guò)程中移動(dòng)，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；⑤在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別與破壞；⑥到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。第二十頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）Nagyetal.,2010;Baluketal.2005MaturationfactorsNogrowthfactorsTightLeakyIntegrinsFewer

supportingcellsGrowthfactors(VEGF)Supportcells第二十一頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）正常組織血管腫瘤組織血管第二十二頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）正常組織血管腫瘤組織血管第二十三頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）Duringtumorprogression,an"angiogenicswitch"isalwaysactivatedandremainson,causingnormallyquiescentvasculaturetocontinuallysproutnewvesselsthathelpsustainexpandingneoplasticgrowths.(Hanahanandfolkman,1996)angiogenicswitch?VEGF-ATSPBaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjsmin,2003.第二十四頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）VEGF-AVEGFR1VEGFR2VEGFR3hypoxiaoncogenesignalingFerrara,2009;MacGabhannandPopel,2008;Carmeliet,2005.BaeriswylandChristofori,2009.Kazerounianetal,2008.fibroblastgrowthfactor(FGR)TSP-1suppressivesignals第二十五頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片誘發(fā)血管形成

（InducingAngiogenesis）VEGF-BpromotescancermetastasisthroughaVEGF-A–independentmechanismandservesasamarkerofpoorprognosisforcancerpatients.ThebiologicalfunctionsofVEGF-Bincancerprogressionremainpoorlyunderstood.wereportthatVEGF-Bpromotescancermetastasisthroughtheremodelingoftumormicrovasculature.KnockdownofVEGF-Bintumorsresultedinincreasedperivascularcellcoverageandimpairedpulmonarymetastasisofhumanmelanomas.

Yihai

Cao.PNAS.2015May26繼續(xù)研究？第二十六頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片VEGF-CVEGF-C通過(guò)與其受體VEGFR2/VEGFR3結(jié)合,影響到腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位通過(guò)血液以及淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到其他器官。許多腫瘤細(xì)胞都表達(dá)VEGF-C,并且其表達(dá)水平與腫瘤血管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

OralSurgOralMedOralPatholOralRadiol2015;120:436-442

第二十七頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片VEGF-DVEGF-D具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的作用，可與VEGF受體VEGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3結(jié)合，這些受體與VEGF-D結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)內(nèi)皮遷移作用，從而促進(jìn)血管生成。目前，其促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制還不太明了，不過(guò)有研究表明可能與ＦＡＫ途徑有關(guān)。繼續(xù)研究？第二十八頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片大量研究實(shí)驗(yàn)表明，VEGF家族可直接或間接的與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與腫瘤轉(zhuǎn)移最密切的則是VEGF-A，VEGF-C.。第二十九頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片針對(duì)VEGF抗腫瘤治療貝伐單抗是IgG1單克隆抗體與VEGF高親和力結(jié)合直接抑制VEGF活性阻斷與VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合從而抑制腫瘤血管形成第三十頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片應(yīng)用VEGF抑制劑（1天）PECAM-1500μm在應(yīng)用VEGF抑制劑后，RIP-Tag小鼠的腫瘤血管出現(xiàn)退化應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）基線第三十一頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片在VEGF信號(hào)被抑制后，腫瘤血管的不同結(jié)局未經(jīng)治療的腫瘤存在高水平的VEGF開始VEGF抑制作用結(jié)局#1:腫瘤血管退化結(jié)局#2:存活血管正?；魇軗p血流改善第三十二頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片應(yīng)用血管生成抑制劑（1周）血管網(wǎng)低氧（哌莫硝唑）血管（CD31）血管生成抑制劑對(duì)腫瘤的作用:促使腫瘤血管迅速退化，從而導(dǎo)致腫瘤缺氧100μmRIP-Tag2小鼠腫瘤第三十三頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片對(duì)血壓的影響壓力感受器反應(yīng)血管舒張(NO和PGI2釋放)對(duì)血管生成的作用EC增殖遷移管道形成通透性增高對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的影響EC存活血管完整性對(duì)免疫調(diào)節(jié)的影響抑制樹突狀細(xì)胞功能對(duì)骨髓功能的影響造血和/或骨髓形成對(duì)甲狀腺功能的影響刺激甲狀腺細(xì)胞對(duì)腎功能的影響蛋白濾過(guò)足細(xì)胞存活對(duì)凝血級(jí)聯(lián)活化的影響組織因子釋放vWF釋放VEGF的各種生物學(xué)作用EC=內(nèi)皮細(xì)胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列環(huán)素；VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；vWF,血管假性血友病因子VEGF第三十四頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片貝伐珠單抗對(duì)VEGF的抑制效應(yīng)：

可改善臨床預(yù)后*Bevacizumabislicensedforuseinglioblastomain29countriesincludingUS,notlicensedinEU

?Bevacizumabnotlicensedforuseinovariancancer轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤*一線治療卵巢癌?第三十五頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片所有腫瘤都富血管？第三十六頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片NOpancreaticductaladenocarcinomas(Oliveetal.,2009)貧乏血管renalandpancreaticneuroendocrinecarcinoma（Zeeetal.,2010）腫瘤血管的形成是由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)微環(huán)境共同作用調(diào)控的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程；例：RAS、MYC基因，以及有免疫細(xì)胞通過(guò)免疫炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子。（BaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjamin,2003）第三十七頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片

血小板反應(yīng)蛋白-1

TSP-1

TSP-1是一種從人血小板分離出來(lái)的分子量

為142,000道爾頓的糖蛋白(Lawleretal.1978)在1990年，TSP-1成為首個(gè)被確定的內(nèi)源性血管生成抑制物(Goodetal.1990)第三十八頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片TSP-1影響腫瘤進(jìn)展的機(jī)制抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生物活性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移抑制NO信號(hào)途徑

第三十九頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片TSP-1通過(guò)CD47和CD36抑制NO–cGMP信號(hào)途徑(JeffS.Isenbergetal.2009)CD47antibody--急性髓系白血病腺苷酸活化蛋白激酶（細(xì)胞內(nèi)能量的開關(guān)）第四十頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片TSP-1有對(duì)抗VEGF的作用且降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目(PatrickR.etal.2012)第四十一頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片TSP-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡通路(PatrickR.etal.2012)第四十二頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片TSP-1和Endostain-18諸多研究表明，TSP-1和Endostain-18對(duì)于腫瘤的血管生成起到負(fù)調(diào)節(jié)作用[1]。如果將兩者敲除，那么實(shí)驗(yàn)小鼠的移植瘤將加速生長(zhǎng)。如果外周循環(huán)中兩者的編碼蛋白含量升高，則小鼠腫瘤的生長(zhǎng)將受到一定程度抑制[2]。[1]Ribatti,2009;Kazerounian,etal.,2008;Folk,2006,2002;Nybergetal.,2005.

[2]Ribatti,2009;Nybergetal.,2005.第四十三頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片

TSP-1參與的抑制血管生成的生物學(xué)通路有待更進(jìn)一步的研究。下調(diào)或上調(diào)TSP-1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)或抑制血管生成，可能對(duì)研究和減少腫瘤轉(zhuǎn)移具有重大意義。第四十四頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表達(dá)產(chǎn)物，EGFR家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四個(gè)成員，均定位于細(xì)胞膜上。第四十五頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EGFR

HER家族HER2（ERBB2，NEU）HER1（erbB1，EGFR）HER3（erbB3）HER4（erbB4）正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達(dá)廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上除造血系統(tǒng)外的多數(shù)部位有表達(dá)除腎小球及周圍神經(jīng)外的所有成年組織均可檢測(cè)到其表達(dá)。第四十六頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片易瑞沙、特羅凱cetuximab第四十七頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片EGFR/K-RAS相關(guān)信號(hào)通路頭頸部鱗狀上皮癌Lee,H.C.,etal.,CancermetastasisandEGFRsignalingissuppressedbyAmiodarone-inducedVersicanV2.Oncotarget,2015.cetuximabTheadditionofMAtoCTforpatientswithmetastaticcolorectalcancerdoesnotprolongGSandPFS.（RosaBetal.Ecancermedicalscience.2015Oct15;9:582.）第四十八頁(yè)，共58頁(yè)幻燈片乳腺癌中EGFR突變的影響MccubreyJA,AbramsSL,FitzgeraldTL,etal.Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance,cancerinitiatingcellsandcancerprogression