病理生理學課件：缺血-再灌注損傷

缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)CoronaryArteryBypassGraftSurgery

(CABG)心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)percutaneoustranstuminalcoronaryangioplasty

（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

冠脈支架置入前后Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。

1234h損傷程度加重單純?nèi)毖毖俟鄬嶒炁c臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，器官功能進一步惡化的現(xiàn)象?！俟嘧⑿Ч膬芍匦?多數(shù)好轉(zhuǎn)；部分惡化Contents1概述2發(fā)生機制3機體變化第一節(jié)概述(Introduction)一、原因器官缺血后恢復血供：休克、多端冠脈痙攣、心臟驟停后復蘇血管再通術(shù)：動脈搭橋、PTCA、溶栓療法體外循環(huán)術(shù)器官移植及斷肢再植術(shù)影響因素缺血時間側(cè)枝循環(huán)需氧程度再灌注條件二、影響因素再灌注時灌流液的條件

鈣反常(calciumparadox):預先用無鈣溶液短暫灌流后，恢復正常含鈣溶液灌流，導致細胞外Ca2+大量內(nèi)流而引起細胞損傷進一步加重的現(xiàn)象。(Conditionsofreperfusionfluid)

氧反常(oxygenparadox):用低氧或無氧灌注液灌注心臟一段時間后恢復正常氧供應，心肌的損傷更趨嚴重的現(xiàn)象。

pH反常(pHparadox):再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進一步加重的現(xiàn)象。

第二節(jié)缺血－再灌注損傷發(fā)生機制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)Mechanisms1自由基的作用2鈣超載3白細胞的作用(Injuryoffreeradicals)一、自由基的損傷作用[自由基]指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱?；瘜W性質(zhì)非常活潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應。

活性氧自由基非自由基氧自由基非氧自由基氮自由基脂性自由基甲基自由基1O2

、H2O2NOO2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶超氧陰離子O2-羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)1.

非脂質(zhì)氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

e-+H+H2O_?O2·

–H2O2H2OOH?O2O2·

–、OH·

、NO2.脂質(zhì)氧自由基氧自由基+多價不飽和脂肪酸LO.LOO.e-e-+2H+

e-+H+1黃嘌呤氧化酶途徑(二)再灌注時氧自由基產(chǎn)生的機制(Mechanismofoxygenfreeradicalsgeneration)2中性粒細胞途徑3線粒體途徑ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黃嘌呤核苷XOCa2+OH?

Fe2+

黃嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤O2XO尿酸+H2O2++H2O2O22_.1.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidase,XO)(+)(+)缺血,缺氧補體趨化物質(zhì)中性粒細胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)2.中性粒細胞途徑(neutrophilpathway)再灌注O2缺氧ATP線粒體Ca2+細胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原氧自由基細胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑(mitochondrionpathway)缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑(catecholamineauto-oxidationpathway)(三)氧自由基的損傷作用(Injuryofoxygenfreeradical)

1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)

破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動性膜通透性Ca2+內(nèi)流(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na+、Ca2+鈣超載、細胞腫脹(3)促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物OH.TXA2PG自由基(+)蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對Ca2+反應性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.導致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)自由基對膜的損傷核酸堿基的羥化DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變(DNAdisruptionandchromosomeaberration)二、細胞鈣超載引起再灌注損傷

(一)細胞鈣的調(diào)節(jié)(二)細胞鈣超載的機制(Mechanismofcalciumoverload)

(三)鈣超載引起再灌注損傷的機制Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

IRI引起鈣超載的機制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響

IRI引起鈣超載的機制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+2生物膜損傷

細胞膜通透性增加線粒體和肌漿網(wǎng)膜損傷IRI引起鈣超載的機制鈣超載引起再灌注損傷的機制激活多種酶線粒體功能障礙促進氧自由基生成加重酸中毒破壞細胞（器）膜鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷三、中性粒細胞的作用

(一)再灌注時中性粒細胞增多的機制1.趨化因子生成增多2.細胞黏附分子生成增多IntegrinselectinL-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+

+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectinInteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils.細胞損傷中性粒細胞介導的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷局部組織在缺血一段時間后，重新恢復血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復流現(xiàn)象。小結(jié)自由基鈣超載白細胞病例患者，男性，48歲，因胸痛約1小時入院。經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死(前間壁)。體格檢查:血壓100/75mmHg，心率37/分，律齊，意識淡漠。既往有高血壓病史10年。給予吸氧、心電監(jiān)護，同時急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。入院后約1小時給予尿激酶150萬單位靜脈溶栓(30分鐘滴完)。用藥完畢患者胸痛即消失，但約10分鐘時心電監(jiān)護顯示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動過速及室顫，血壓90/65mmHg。立即進行除顫，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護顯示漸為寞性心律、血壓達正常范圍。復查