急性淋巴細(xì)胞白血病專家共識

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識

符皓8/14/2013流行病學(xué)ALL是最常見的兒童急性白血病,~80%在成人中占~20%發(fā)病率呈雙峰:第一個高峰2-5歲第二個高峰在50歲以后隨著年齡增長升高流行病學(xué)“成人”=年齡>14歲完全緩解(CR)率達(dá)70%~90%，3~5年無病生存率60%。但是<60歲病人5年生存率30-40%>60歲病人5年生存率<15%復(fù)發(fā)后5年生存率僅7%:第二次機(jī)會非常少診斷分型MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)）診斷模式分型采用WHO2008標(biāo)準(zhǔn)，同時應(yīng)參考?xì)W洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組(EGIL)診斷標(biāo)準(zhǔn)除外混合表型急性白血病。

最低標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型檢查，以保證診斷的可靠性。骨髓中原始／幼稚淋巴細(xì)胞比例≥20%才可以診斷ALL。免疫分型應(yīng)采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，最低診斷分型建議參考EGIL標(biāo)準(zhǔn)。

預(yù)后分組標(biāo)危組：年齡<35歲，WBC<30×109／L(B-ALL)或<100×109／L(T-ALL)，4周內(nèi)達(dá)CR；高危組：年齡≥35歲，WBC≥30×109／L(B-ALL)或≥100×109／L(T-ALL)，免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9；22)／BCR-ABL或t(4；11)／MLL-AF4，達(dá)CR時間超過4周。

因素預(yù)后相關(guān)性年齡年齡越大預(yù)后差CNS受累預(yù)后略差診斷時WBC計數(shù)差:B細(xì)胞>30,000/μL;T細(xì)胞>100,000/μL免疫表型B-ALL:CD20和CD25表達(dá)預(yù)后差T-ALL:CD13差;CD1a好細(xì)胞遺傳學(xué)異常差:t(9;22);t(4;11);t(1;19);complex(>5);亞二倍體;近四倍體;BCR-ABL-like好:高二倍體;del9q分子異常差:JAK2;IKFZ1;PAX5;TLX3;BAALC好:TLX1治療后因素預(yù)后相關(guān)性達(dá)到最初反應(yīng)的時間差:4周內(nèi)未CR微小殘留病差:在不同時間點(diǎn)可檢測到Burkitt淋巴瘤／白血病歸入成熟B細(xì)胞腫瘤診斷：①細(xì)胞形態(tài)學(xué)：a.典型BL；b.變異型：漿細(xì)胞樣和不典型Burkitt／Burkitt樣BL。②免疫表型：細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細(xì)胞樣變異型細(xì)胞內(nèi)可檢測到單一的胞質(zhì)內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100%的細(xì)胞Ki-67陽性。③遺傳學(xué)：腫瘤細(xì)胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因?yàn)榭寺⌒灾嘏?。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改變或較少見的t(2；8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8；22)(q24；q11)-MYC／Igλ。預(yù)后不良因素：年齡偏大、疾病晚期（Ⅲ期以上）、體能狀況差、骨髓（尤其是外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、乳酸脫氫酶(LDH)增高等。ALL治療應(yīng)盡快根據(jù)疾病分型給予合適的治療。（一）預(yù)治療1．Burkitt淋巴瘤／白血病患者，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。方案：糖皮質(zhì)激素口服或靜脈給藥，連續(xù)3~5d?？梢院铜h(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合應(yīng)用(200mgm-2·d-1、靜脈滴注、連續(xù)3~5d)。2．確診ALL的患者，若WBC≥50×109／L，或者肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。方案：同Burkitt淋巴瘤／白血?。ǘ〣urkitt淋巴瘤／白血病的治療1．誘導(dǎo)緩解和緩解后治療：短療程、短間隔的治療方案。治療療程應(yīng)不少于6個，如MDACC的Hyper-CVAD/MA方案，德國多中心成年人急性淋巴細(xì)胞白血病研究組(GMALL)方案(A、B方案)。有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療，可以明顯改善此類患者的預(yù)后。2．注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療。3．預(yù)后不良的患者可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，有合適供體者可以行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)，無供體者可以考慮自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)。

（三）Ph陰性ALL(Ph--ALL)的治療1．誘導(dǎo)治療：至少應(yīng)予長春新堿或長春地辛、蒽環(huán)／蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療。推薦VDCLP方案。蒽環(huán)／蒽醌類藥物可以連續(xù)應(yīng)用（連續(xù)2~3d，第1、3周或僅第1周）；也可以每周用藥1次。DNR30～60mg?m-2

·d-1、連用2～3d，IDA8～12mg·m-2．d-1、連用2~3d，米托蒽醌6~10mg·m-2

·d-1或6~8mg·m-2

·d-1、連用2~3d。誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第(28±7)天判斷療效，未達(dá)CR的患者進(jìn)入挽救治療。2．鞏固強(qiáng)化治療：(1)治療分層：危險度分組情況判斷是否需要行allo-HSCT，(2)達(dá)到CR后應(yīng)盡快鞏固強(qiáng)化治療：緩解后強(qiáng)烈的鞏固治療可提高療效（尤其是高危組患者），最常用的方案包括6~8個療程的治療：含大劑量MTX、Ara-C、L-Asp的方案2~4個療程，再誘導(dǎo)方案1~2個療程。在整個治療過程中應(yīng)強(qiáng)調(diào)非骨髓抑制性藥物（糖皮質(zhì)激素、VCR、L-Asp等）的應(yīng)用。①一般應(yīng)含有HD-MTX方案：MTX1～3g／m2（T-ALL可以用到5g／m2）。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)爭取進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，解救至血清MTX濃度0.1μmol／L(至少應(yīng)低于0.25μmol／L)可停止解救。②可選擇Ara-C（標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量）為基礎(chǔ)的方案。③可繼續(xù)應(yīng)用含L-Asp的方案。④緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案再予誘導(dǎo)強(qiáng)化1次。(3)造血干細(xì)胞移植：有合適供體的患者（尤其是高危組患者、微小殘留病監(jiān)測持續(xù)陽性或>10-4的標(biāo)危組患者）建議行allo-HSCT治療。無合適供體的高危組患者（尤其是微小殘留病持續(xù)陰性者）、標(biāo)危組患者可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行auto-HSCT。auto-HSCT后的患者應(yīng)繼續(xù)給予維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者可繼續(xù)鞏固強(qiáng)化治療。3．維持治療：基本方案：6-巰基嘌呤(6-MP)60~100mg·m-2·d-1，MTX15～30mg／m2每周1次。①6-MP夜間用藥效果較好；可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP；維持治療期間根據(jù)血常規(guī)和肝功能調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)應(yīng)用，也可與鞏固強(qiáng)化方案交替序貫進(jìn)行。③取得CR后總的治療周期至少為2年。（四）Ph陽性ALL(Ph＋-ALL)的治療1．非老年（<55歲）Ph＋-ALL的治療：(1)誘導(dǎo)治療：開始治療和一般Ph--ALL相同，建議VDP誘導(dǎo)治療；鼓勵進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因或染色體核型／熒光原位雜交(FISH)證實(shí)為Ph／BCR-ABL陽性ALL則進(jìn)入Ph＋-ALL治療序列，可以不再應(yīng)用L-Asp。自第8天或第15天開始加用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼用藥劑量400~600mg／d，持續(xù)應(yīng)用。若粒細(xì)胞缺乏(ANC<0.2×109／L)持續(xù)時間超過1周、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥，可以暫停伊馬替尼。誘導(dǎo)化療結(jié)束第(28±7)天復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)（診斷時有異常者）、BCR-ABL融合基因以判斷療效。有造血干細(xì)胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。WBC≥1×109／L、PLT≥50×109／L者可進(jìn)行鞘內(nèi)注射。(2)緩解后治療：原則上參考一般ALL，但可以不再使用L-Asp。伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束。無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進(jìn)行，維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案。有供體的患者可以在一定的鞏固強(qiáng)化治療后，盡早行allo-HSCT；伊馬替尼持續(xù)口服至allo-HSCT。allo-HSCT后應(yīng)定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因表達(dá)，伊馬替尼至少應(yīng)用至2次融合基因檢測結(jié)果為陰性。無供體、無條件或其他原因不能行allo-HSCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強(qiáng)化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。分子學(xué)陰性的患者可選擇auto-HSCT，auto-HSCT后的患者可繼續(xù)予伊馬替尼（無條件者用干擾素）維持治療。無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計劃化療，化療結(jié)束后給予干擾素為基礎(chǔ)的維持治療。CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。(3)維持治療：有條件者采用伊馬替尼維持治療至CR后2年，可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素。不能堅(jiān)持伊馬替尼治療者，給予干擾素300萬單位、隔日1次維持治療，可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，緩解后至少治療2年。維持治療期間每3~6個月復(fù)查1次，包括血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和（或）融合基因(BCR-ABL)。2．老年（≥55歲）Ph＋-ALL的治療：可以在確診后采用伊馬替尼＋V(D)P為基礎(chǔ)的治療，伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個治療周期至緩解后至少2年。（五）微小殘留病的監(jiān)測ALL整個治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)微小殘留病的監(jiān)測：①早期監(jiān)測：誘導(dǎo)治療期間（第14天）和（或）結(jié)束時（第28天左右）；②緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險，應(yīng)進(jìn)行較強(qiáng)的緩解后治療，以改善長期療效。微小殘留病的監(jiān)測一般采用流式細(xì)胞術(shù)，表達(dá)特殊融合基因者(如BCR-ABL)可結(jié)合基因表達(dá)來分析。

（六）CNSL的診斷、預(yù)防和治療CNSL是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL）復(fù)發(fā)的主要根源之一，嚴(yán)重影響白血病的療效。1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論ALL預(yù)后危險因素時提出：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥0.005×109／L、離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。

2．CNSL的預(yù)防：任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)CNSL的早期預(yù)防。包括鞘內(nèi)化療、放射治療、大劑量全身化療以及多種措施聯(lián)合應(yīng)用。①鞘內(nèi)化療：誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外周血已沒有原始細(xì)胞、WBC≥1×109／L、PLT≥50×109／L時行腰椎穿刺（腰穿）、鞘內(nèi)注射（鞘注）。主要藥物包括地塞米松、MTX、Ara-C。用法為MTX(10~15mg)或MTX＋Ara-C(30~50mg)＋地塞米松三聯(lián)或兩聯(lián)用藥。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNSL預(yù)防，主要是腰穿、鞘注（一般應(yīng)達(dá)6次以上、高危組患者可達(dá)12次以上），鞘注頻率一般不超過每周2次。②預(yù)防性頭顱放療：18歲以上的高危組或35歲以上的患者可進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療，照射部位為單純頭顱，總劑量1800~2000cGy，分次完成。放療一般在緩解后的鞏固化療期進(jìn)行。3．CNSL的治療：已確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰穿、鞘注。MTX(10~15mg)＋Ara-C(30~50mg)＋地塞米松三聯(lián)或兩聯(lián)鞘注，每周2次，腦脊液正常后改為每周1次、共4~6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱＋脊髓），頭顱放療劑量2000~2400cGy，脊髓放療劑量1800~2000cGy，分次完成。進(jìn)行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。（七）ALL治療反應(yīng)的定義1．CR：①外周