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糖尿病的胰島素治療
浙江省醫(yī)院內(nèi)分泌科高祖華1內(nèi)容中國(guó)糖尿病流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀傳統(tǒng)階梯治療模式的缺陷A1C盡早達(dá)標(biāo):重中之重如何使OAD控制不佳患者A1C盡快達(dá)標(biāo)2內(nèi)容中國(guó)糖尿病流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物32500萬(wàn)年50年人類(lèi)的進(jìn)化,生活方式的改變…糖尿病已經(jīng)成為重要的影響人類(lèi)健康的問(wèn)題4糖尿病已成為全球主要死亡因素之一糖尿病成為傳染病、心血管疾病、腫瘤和外傷后第五大致死因素RoglicGetal.DiabetesCare2005;28:2130–2135糖尿病對(duì)全因致死因素的奉獻(xiàn)率(%)5糖尿病死亡率逐年增加SobelBE,etal.Circ.2003;107:636-642.(CDC,PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌癥死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率年自1979年年齡校正的死亡率改變(%)6中國(guó)糖尿病患病率再創(chuàng)新高5次全國(guó)糖尿病患病率調(diào)查顯示:中國(guó)糖尿病患病率呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)調(diào)查年份糖尿病發(fā)病率%*僅行空腹血糖篩查WenyingYangetal.NEnglJMed2021:362:1090-1101中國(guó)2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌與代謝雜志.2021;24(2)中國(guó)14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調(diào)查中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)網(wǎng)站:///page.jsp?id=157ChanJCN,etal.DiabetesCare2021;32:227-233.患者比例%3.6%49.0%64.4%33.2%19.2%36.4%TG<150mg/dLHDL-C>40mg/dLLDL-C<100mg/dL血壓<130/80mmHgHbA1c<7%0%20%40%60%HbA1c,BP,
LDL-C達(dá)到推薦目標(biāo)全部地區(qū)(n=9,901)全球各地區(qū):
僅36%的2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)(A1C<7%)IDMPS研究人群來(lái)自17個(gè)國(guó)家,歐洲3519例,亞洲5888例,非洲276例8中國(guó)糖尿病控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀:
僅1/4患者A1C控制理想,45%的患者A1C>7.5%亞洲糖尿病管理中國(guó)協(xié)作組在2001至2002年調(diào)查了中國(guó)華北、華南、華東、華西和東北5大地區(qū)的49家市級(jí)中心醫(yī)院的2248例糖尿病患者潘長(zhǎng)玉等,中華內(nèi)分泌代謝雜志2004;20:420-424患者比例%HbA1c水平(根據(jù)APDPC治療指南分層)9全球糖尿病本錢(qián):主要來(lái)自并發(fā)癥經(jīng)濟(jì)本錢(qián)和社會(huì)本錢(qián)主要來(lái)自糖尿病并發(fā)癥經(jīng)濟(jì)后果主要來(lái)自:治療本錢(qián)因殘疾和過(guò)早死亡而引起的生產(chǎn)力降低2007年,全球用于治療和預(yù)防糖尿病的健康本錢(qián)至少達(dá)2320億美元無(wú)并發(fā)癥歐元€6000500040003000200010000微血管病變大血管病變微血管和大血管病變1542266531225403歐洲2型糖尿病慢性并發(fā)癥治療費(fèi)用
(CODE-2)(來(lái)自德國(guó)、比利時(shí)、法國(guó)、意大利、挪威、西班牙、瑞典、英國(guó)的超過(guò)7000例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù))3.5倍WilliamsR,etal.Diabetologia2002,45:S13–S17DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,200610唐玲等。中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)2003年第12期第22卷:21-23。中國(guó)大城市2型糖尿病治療的醫(yī)療本錢(qián)巨大2型糖尿病的年總本錢(qián)〔百萬(wàn)元/年〕調(diào)查2002年中國(guó)城市2型糖尿病及其并發(fā)癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)11并發(fā)癥帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療本錢(qián)無(wú)并發(fā)癥患者的直接醫(yī)療本錢(qián)2.8倍醫(yī)療本錢(qián)占人年均收入的比例%唐玲等中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)2003年第12期第22卷:21-23調(diào)查2002年中國(guó)城市2型糖尿病及其并發(fā)癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)12胰島素的開(kāi)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類(lèi)似物1938NPHinsulin1953長(zhǎng)效胰島素13內(nèi)容中國(guó)糖尿病流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物14胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS15胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈:21氨基酸;B鏈:30氨基酸酸性,等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素,氨基酸序列組成不同16胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前
胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個(gè)氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個(gè)氨基酸)酶高爾基體儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中,總儲(chǔ)存量為300U酶17胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相:快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期 后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時(shí)相:延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時(shí)間(分鐘)血漿胰島素U/L0204060801000306090第一時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌18胰島素的代謝與分解結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合,但同胰島素抗體結(jié)合,這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)半衰期 4-5分鐘去除 主要在肝臟和腎臟去除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周?chē)M織對(duì)胰島素的代謝去除率比約為6:3:219內(nèi)容胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物20胰島素分泌與血糖的關(guān)系
早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時(shí)間21胰島素分泌和代謝根底分泌:24單位/天餐后分泌:24-26單位/天低血糖時(shí)(血糖<30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門(mén)脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍222型糖尿病早期根底及餐后血糖升高Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.血糖(mg/dL)20010001200時(shí)間180024002型糖尿病正常人060015025050根底血糖水平升高餐后高血糖234:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)根底-餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time24內(nèi)容胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物25生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬根底和餐時(shí)胰島素分泌…但這些加起來(lái)仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是…存在變異性大,有峰值的缺點(diǎn)NPH
生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑26人胰島素制劑的缺乏短效胰島素——作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度〔pmol/L〕10234時(shí)間〔小時(shí)〕27短效胰島素的局限性吸收緩慢較長(zhǎng)的作用時(shí)間注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)28中效人胰島素的缺陷中效胰島素為結(jié)晶體,注射前需要重懸,吸收不穩(wěn)定有峰值,易發(fā)生低血糖29NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定
葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)30預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn):同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和根底胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn):作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖31臨床面臨的問(wèn)題醫(yī)生的顧慮:療效:餐后血糖不容易控制方便性:劑量及注射時(shí)間不易掌握平安性:低血糖患者的顧慮:方便性:注射時(shí)間嚴(yán)格易遺漏平安性:低血糖療效:餐后血糖控制不好32內(nèi)容胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物33s人胰島素的氨基酸位點(diǎn)A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保存氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸34
我們需要什么樣的胰島素?快速達(dá)峰,模擬餐時(shí)胰島素分泌長(zhǎng)時(shí)間起效,模擬根底胰島素分泌雙相胰島素,同時(shí)模擬根底和餐時(shí)胰島素分泌35內(nèi)容胰島素的開(kāi)展史胰島素分泌與血糖的關(guān)系人胰島素制劑的缺乏人胰島素的氨基酸位點(diǎn)胰島素類(lèi)似物36胰島素及胰島素類(lèi)似物動(dòng)物胰島素抗原性下降→人胰島素藥物動(dòng)力學(xué)改善→人胰島素類(lèi)似物〔速效、長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效〕抗原性強(qiáng);藥物動(dòng)力學(xué)特性差等甘精胰島素,來(lái)得時(shí)2000年全球上市地特胰島素2004年上市中性精蛋白胰島素〔1946年〕37ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp門(mén)冬胰島素38速效胰島素類(lèi)似物-二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸B28B29T50%
人胰島素ProLys2hour門(mén)冬胰島素AspLys1hour賴(lài)脯胰島素LysPro1hour120291292039BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門(mén)冬胰島素
(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門(mén)冬胰島素的解聚和吸收
40MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小時(shí)小時(shí)血漿胰島素〔pmol/L〕葡萄糖輸注率〔mg/min〕門(mén)冬胰島素人胰島素1023410234胰島素類(lèi)似物比人胰島素更具優(yōu)勢(shì)-短效門(mén)冬胰島素(諾和銳?)比人胰島素達(dá)峰更早,峰值更高41速效局部回落更快,與中效局部疊加少,低血糖發(fā)生率更低JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614***p
<0.0001
n=24全天時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰島素30R諾和銳?30葡萄糖輸注率(mg/kg/min)128642010時(shí)間(分)024048072096012001440n=24,劑量=0.3U/kg峰值更高、起效更快,更好控制餐后血糖胰島素類(lèi)似物比人胰島素更具優(yōu)勢(shì)-預(yù)混諾和銳?30—更優(yōu)秀的藥代、藥效學(xué)曲線胰島素類(lèi)似物比人胰島素更具優(yōu)勢(shì)-預(yù)混42與優(yōu)泌林?70/30相比,優(yōu)泌樂(lè)?25有更高及更迅速的胰島素活性,降糖更快速在二項(xiàng)單獨(dú)的正常血糖葡萄糖鉗夾研究中測(cè)得胰島素活性參數(shù)A.DerivedfromHeiseTelal.DiabetesCare21(5):800-803.
B.DerivedfromWoodworthJRetal.DiabetesCare1994;May;17(5):366-71.優(yōu)泌樂(lè)?25(0.3U/kg)優(yōu)泌林?
70/30(0.3U/kg)葡萄糖輸注率mg/min/kg葡萄糖唐輸注率mg/min/kg時(shí)間,注射后小時(shí)數(shù)非糖尿病患者在注射了優(yōu)泌樂(lè)?25后的胰島素活性
n=30(A)時(shí)間,注射后小時(shí)數(shù)非糖尿病患者在注射了優(yōu)泌林?
70/30后的胰島素活性n=18(B)10987654321002468101210987654321002468101243長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物諾和平〔Detemir〕甘精胰島素〔Glargine〕44
detemir胰島素
--第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類(lèi)似物45
detemir胰島素
--第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類(lèi)似物46Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織
中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合地特胰島素作用機(jī)制地特胰島素作用機(jī)制47detemir胰島素在皮下,血液及外周的吸收延遲48detemir吸收時(shí)間延長(zhǎng)的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合血液循環(huán)六聚體二聯(lián)體六聚體雙體單體
白蛋白結(jié)合皮下組織Dalian,27February200449長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物glargine結(jié)構(gòu)50長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物glargineNH2端增加2個(gè)精氨酸((arg),致等電點(diǎn)由5.4提高到6.7在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn),致六聚體更加穩(wěn)定少量鋅(30mg/L)參加配方,導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶,延緩吸收在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶,但在電中性的皮下組織內(nèi)沉淀,從而延緩吸收51甘精胰島素平穩(wěn)、持久發(fā)揮作用前12個(gè)小時(shí),甘精胰島素、地特胰島素的葡萄糖輸注率(GIR)相似12-24小時(shí),地特胰島素的GIR降低速率顯著快于甘精胰島素(P<0.001)DiabetesCare30:2447–2452,200752甘精胰島素平穩(wěn)、持久控制血漿葡萄糖水平地特胰島素:16小時(shí)后,血糖水平逐漸升高僅33%的患者完成研究(血糖水平<180mg/dl)甘精胰島素:24小時(shí)血糖水平始終穩(wěn)定于103mg/dl全部受試者完成研究DiabetesCare30:2447–2452,200753理想的根底胰島素作用平穩(wěn),無(wú)明顯峰值能較好模擬生理性根底胰島素分泌模式血糖控制好;低血糖更少,平安性高作用時(shí)間長(zhǎng),每天只需注射一次,注射方便治療滿(mǎn)意度高,患者容易接受WhiteJRJr,CampbellRK.AmJHealthSystPharm.2003;60:1145-1152.BarnettAH.DiabetMed.2003;20:873-885.54AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.根底胰島素可以有效降低空腹血糖200100時(shí)間(h)400300066101418222糖尿病
(治療后)
Normal進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐血漿葡萄糖(mg/dL)20151050血漿葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相對(duì)于根底血糖的增幅不變,但其絕對(duì)值隨著根底血糖的下降而下降55低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖影響大腦能量供給、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反響和神經(jīng)缺糖性腦損害1反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能2糾正低血糖僅能局部恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)反響3低血糖可導(dǎo)致胰島功能衰竭4低血糖導(dǎo)致心臟方面的可能后果5:QT間期延長(zhǎng)、房顫、頻繁的室性和房性異位心律、靜息性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死1.張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期2.Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.
3.Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89.4.MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysical
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