科室會專用-元治-鹽酸貝尼地平-產品介紹

元治產品介紹

—具有理想CCB特征的CCB華兆旗2011.06產品線規(guī)劃質量管理銷售管理產品線管理從公元2009年未來愿景：為更廣大的患者提供國際品質、親民價格的產品。今天的故事，從一個合作開始山德士，諾華集團成員山德士成立于1886年，已發(fā)展成為全球第二大非專利藥公司。1996年山德士和汽巴·嘉基宣布合并，組建諾華公司CIBA-Geigy汽巴-嘉基公司2003年5月諾華所有非專利藥業(yè)務使用山德士品牌子公司代表處/貿易公司產品銷往覆蓋90%世界人口的各個國家和地區(qū)山德士在全球主要市場的優(yōu)異表現(xiàn)山德士全球八大重點開發(fā)中心BuenosAires(阿根廷):口服制劑，急性心肌梗塞雷米普利效果試驗Wilson(美國):口服制劑Boucherville(加拿大):注射劑Kolshet(印度):口服制劑Rudolstadt(德國):吸入劑，滴眼液Holzkirchen(德國):貼劑，植入產品，口服液Ljubljana(斯洛文尼亞):口服制劑，注射劑Kundl(奧地利):口服制劑,生物制劑阿根廷:腫瘤藥物巴西:

口服固體制劑加拿大:注射劑美國:

口服固體制劑德國:口服制劑，貼劑，移植，液劑，注射劑，吸入劑斯洛文尼亞:

口服固體制劑，藥物活性成分奧地利:

口服固體制劑，藥物活性成分土耳其:

口服固體制劑，藥物活性成分印度:

口服固體制劑,藥物活性成分波蘭:

口服固體制劑日本:

口服固體制劑中國:

口服固體制劑,口服液體制劑覆蓋全球的藥品生產基地網絡符合中國GMP及諾華集團統(tǒng)一的全球標準，結合歐盟、美國FDA、WHO、ICH等眾多國際規(guī)范；嚴格的全球原料供應商評估體系，從生產源頭把控質量；質量管理貫穿于生產運作的每個環(huán)節(jié)，確保原材料、生產過程、質量控制、產品儲存和運輸各個環(huán)節(jié)的質量保證；遍布全球各大洲的質量保證（QA）網絡?！捌焚|為本，關注客戶”是山德士的核心價值觀，生產高質量的藥品，是我們永恒的追求：嚴格執(zhí)行山德士質量標準出國勞務藥業(yè)駕校/技校旅游華夏集團房地產建筑機械華夏公司坐落于美麗的山東威海市，威海市被聯(lián)合國評選為最適宜人類居住的城市之一。元治?——新一代CCB貝尼地平作用特點長效、強效、平穩(wěn)降壓二緩慢三阻滯更全面靶器官保護與DHP結合位點緩慢結合并緩慢解離對L/N/T三個鈣通道亞型均有阻滯作用“二緩慢”＋“三阻滯”1.JPharmacolSci100,243-261;2.中華老年心血管病雜志，2007,9(10):718-720.MembraneApproach（膜滲透）作用機制是指藥物進入細胞膜磷脂雙分子層，在膜中儲存并移行，與DHP位點結合的過程。平穩(wěn)·持續(xù)·有效的降壓效果獨特機制源自于貝尼地平的生化特性高親脂性：親脂系數(shù)＝4.61，較氨氯地平高出17％高DHP位點親和力：Ki=0.08-0.13nmol/L與DHP位點緩慢結合且緩慢解離的特性：實驗證明，結合速度是尼群地平的1/6，解離速度也遠慢于尼群地平?！岸徛痹醋浴癿embraneapproach”（膜滲透）機制不同于其他的CCB，貝尼地平擁有獨特的“membraneapproach”（膜滲透）機制

一部份與DHP位點直接結合另一部份先進入細胞膜脂質雙分子層，再接近DHP位點并結合能夠在DHP位點處保持較長時間元治?:“二緩慢”詳解給藥初期傳統(tǒng)CCB:藥物分子直接進入鈣通道與DHP結合位點相結合發(fā)揮其藥物作用。而貝尼地平(元治?)，除了從血中直接進入鈣通道并與DHP位點結合發(fā)揮其作用以外，其大部分藥物分子是經血管平滑肌細胞的細胞膜攝取并貯存在其中，通過膜內移行到DHP位點，發(fā)揮其有效的平穩(wěn)降壓作用的。貝尼地平傳統(tǒng)CCB元治?：“二緩慢”詳解傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑貝尼地平

給藥幾小時后傳統(tǒng)的鈣通道阻滯劑從血中消失后，其效果也隨之消失。貝尼地平(元治?)雖然也已從血中消失，但是，因為貝尼地平(元治?)已貯存于血管平滑肌細胞膜內，通過細胞膜到達DHP結合位點并與之結合，故其能長時間持續(xù)維持其藥效。這一作用模式稱為MembraneApproach(膜滲透)。貝尼地平傳統(tǒng)CCB原發(fā)性高血壓患者口服貝尼地平4mg后血漿濃度和降壓效果----不依賴血藥濃度124724(hr)43210-10-20mean±S.E.n=6血漿濃度(ng/mL)平均血壓(mmHg)從圖上可以看出，貝尼地平(元治?)服用后2小時，血中藥物濃度達峰值，7小時后藥物濃度減少到能檢測到的極限。但是，血中的藥物消失以后，貝尼地平(元治?)仍能持續(xù)24小時發(fā)揮其降壓作用,再次對長效作了證明。（通過其特有的MembraneApproach作用機理，發(fā)揮其平緩，長效的降壓作用的）左右二張柱狀圖和曲線圖，顯示臨床研究觀察元治８周降壓療效：服用元治４mg后，一周即可下降收縮壓/舒張壓分別超過12/10

mmHg，并一直持續(xù)下降至第８周的18.30/13.65mmHg。貝尼地平4mg/天治療8周降壓效果（n=112）貝尼地平(元治?)24小時降壓療效—持久、平穩(wěn)高血壓雜志;2004.Aug

12（4）:303-306對象原發(fā)性高血壓患者20例方

法貝尼地平(元治?)4－8mg/（d?次），連續(xù)服用8周。7~8周間進行24小時動態(tài)血壓(ABPM)監(jiān)測12011010090807060DBP/(mmHg)0周7-8周816248時間/(h)貝尼地平(元治?)ABPM

24h舒張壓平均值的變化0周7-8周170160150140130120110100816248時間/(h)貝尼地平(元治?)ABPM

24h收縮壓平均值的變化SBP/(mmHg)24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）顯示：服用元治４mg后，能平穩(wěn)降低24小時收縮壓（左圖）和舒張壓（右圖），對高血壓患者提供全天治療和心血管保護，特別是對次晨6–8點的心血管事件高發(fā)期的保護。LongTmax

副作用少二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的Tmax與副作用發(fā)生率的關系

副作用發(fā)生率(%)達到最大濃度時間(Tmax)10864205101520(hr)7.76.03.02.11.51.50.85.99.612.116.712.715.66.7amlodipine氨氯地平

Nicardipine尼卡地平Nitrendipine尼群地平NifedipineL硝苯地平長效Nilvadipine尼伐地平Nisoldipine

尼索地平KikuoArakawaetal.1994Datafromeachindividual貝尼地平(元治?)Tmax的時間越長，也就是血藥濃度的上升速度緩慢的藥物，其副作用的發(fā)生頻率也會減少。但是,貝尼地平(元治?)是Tmax很短，只有0.8小時，而副作用的發(fā)生頻率很低的藥物。（膜結合機制使其作用緩慢，副作用發(fā)生少。）總結：

通過剛才的貝尼地平（膜滲透）作用機制的講解，我們可以了解到

元治---貝尼地平是一個強效、快速、持、平穩(wěn)并且不依賴于血藥濃度的一個降壓藥。鹽酸貝尼地平貝尼地平“三阻滯”的作用機制三阻滯：結構決定作用降壓的基礎心臟與腎臟保護作用腎臟保護作用血管擴張交感激活抑制擴張出球小動脈L亞型阻滯N亞型阻滯T亞型阻滯元治?：三通道均衡阻斷T亞型L亞型N亞型阻滯率（％）貝尼地平硝苯地平非洛地平CCBs對非洲蟾蜍卵母細胞上表達的L、T、N亞型鈣通道的阻滯作用比較不同于其他CCB對L亞型的單一阻滯作用，貝尼地平是唯一一個對三個鈣離子通道亞型均有阻滯作用的CCB。1.JPharmacolSci100,243-261;2.中華老年心血管病雜志，2007,9(10):718-720.KoichiHayashi,et

al.CirculationResearch.2007;100:342-353.N/T型Ca2+通道

同時分布于出/入球小動脈L-型Ca2+通道

僅分布于入球小動脈氨氯地平同時作用于L,N型通道硝苯地平僅作用于L型通道鈣離子通道亞型腎臟分布&CCB作用的區(qū)別入球小動脈出球小動脈貝尼地平同時作用于L,N,T型通道腎小球血流動力學效應（血行示意圖）入球小動脈出球小動脈

收縮

舒張舒張

收縮其他鈣通道阻滯劑貝尼地平(元治?)

部分修訂的數(shù)據來自Kidneyandhypertension.185(1996)腎小球貝尼地平(元治?)的基礎和臨床研究證明能同等程度舒張入球小動脈和出球小動脈、降低使腎小球內壓。左圖顯示：日本一項隨訪14年的研究比較貝尼地平（藍線）與非貝尼地平CCB（紅線）對高血壓患者“無心血管事件生存率”的療效，結果顯示貝尼地平顯著優(yōu)于非貝尼地平CCB。右圖顯示：貝尼地平（藍線）與硝苯地平（紅線）三年治療比較對包括血清肌酐、終末期腎病（ESRD）和死亡三項的一級復合終點療效，結果顯示貝尼地平顯著高于硝苯地平。靶器官保護作用（心血管、腎臟）管路直徑管路直徑管路直徑硝苯地平入球小動脈入球小動脈入球小動脈出球小動脈出球小動脈出球小動脈貝尼地平氨氯地平元治?：保護腎臟功能的進一步驗證JPharmacolSci100,243-261氨氯地平和硝苯地平僅舒張入球小動脈，貝尼地平同時舒張入球和出球小動脈，三者有顯著差異。首先利用血管緊張素Ⅱ的作用使腎小球入球小動脈和出球小動脈收縮，之后給予貝尼地平、氨氯地平和硝苯地平，觀察三者使小動脈的舒張情況。100500-9-8-7-6-8-7-6-9-8-7-6*********100500100500對照組貝尼地平組元治?：保護腎臟功能的進一步驗證對照組氨氯地平組HypertensResVol.24,No.4(2001).貝尼地平能夠維持腎小球的主動調節(jié)作用：隨著腎臟灌注量的增加，能夠顯著提高腎臟血流量，同時不改變腎小球濾過率。腎臟血流量腎臟血流量腎小球濾過率腎小球濾過率ml/g·minmmHg4.03.02.01.005075100125****ml/g·minmmHg0.80.60.40.205075100125*ml/g·minmmHg4.03.02.01.005075100125**ml/g·minmmHg0.80.60.40.205075100125***血壓尿中白蛋白排泄量觀察期收縮壓舒張壓貝尼地平(元治?)對有微量白蛋白尿的臨床效果（與硝苯地平作交叉試驗進行比較）觀察期

元治?

洗脫期硝苯地平觀察期元治?

洗脫期硝苯地平Ther.

Res.1995;16:223-229對象微量蛋白尿

(原則上為10g/min以上，100g/min以下)，WHO分類為I期的原發(fā)性高血壓患者10例（男5例，女5例）平均年齡：51±7歲。方法觀察期之后，同一患者群先服用貝尼地平(元治?)4mg/天服用4周，經過3周洗脫期硝苯地平緩釋劑，服用4周。結果顯示：貝尼地平(元治?)和硝苯地平都能有效降壓的前提下，貝尼地平(元治?)能有效抑制蛋白尿的進一步惡化，而硝苯地平服用患者的蛋白尿卻有統(tǒng)計學意義的上升。元治?

超越同類CCB的心血管保護作用貝尼地平降壓同時不加快心率JPharmacolSci100,243-261.在達到同等血壓降幅的劑量下，貝尼地平、硝苯地平和氨氯地平對心率的加快有顯著差異。表明貝尼地平對其他CCB造成的反射性心率加快作用有很好的改善。收縮壓sBP變化（AUC0.1hr，mmHg·hr）0-50-100-150-200-250心率HR變化（AUC0.1hr，beats/min·hr）6005004003002001000貝尼地平2mg/kg硝苯地平5mg/kg西尼地平6mg/kg氨氯地平3mg/kg貝尼地平2mg/kg硝苯地平5mg/kg西尼地平6mg/kg氨氯地平3mg/kg***#元治?

超越同類CCB的心血管保護作用貝尼地平明顯改善冠脈血流給予貝尼地平后，可清晰地觀察到：高血壓大鼠的冠脈管壁內徑和所附著纖維的情況均得到明顯改