來茂德結(jié)直腸腫瘤病理診斷和治療中的幾個(gè)新概念

來茂德二O一0年四月十六日結(jié)直腸腫瘤病理診斷和治療中的幾個(gè)新概念一.惡性息肉NCCN對(duì)定義

原先是良性腺瘤（息肉），惡變后癌組織浸潤超過黏膜肌層到達(dá)黏膜下層（pT1）

癌組織浸潤不超過黏膜肌層不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移

這個(gè)概念病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生都接受，

理解是一致的。病理的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（重度異型增生和原位癌）和黏膜內(nèi)瘤變（黏膜內(nèi)癌）都?xì)w入pTNM分期的pTis。CompanyLogo有蒂（pedunculatedpolypwithinvasivecancer）惡性息肉無蒂(sessilepolypwithinvasivecancer)如是單一息肉內(nèi)鏡下切除干凈，病理組織學(xué)檢查為良好的組織學(xué)特征，切緣陰性，可以觀察，不做進(jìn)一步處理無蒂息肉情況同前也可以觀察，也可以作進(jìn)一步的外科手術(shù)（局部結(jié)腸和區(qū)域淋巴結(jié)的整塊切除）良好的組織學(xué)特征:分級(jí)1-2級(jí)，

無脈管浸潤，切緣陰性；

不良組織學(xué):分級(jí)3-4級(jí)，有脈管累犯，切緣陽性二.關(guān)于淋巴結(jié)的取材問題TNMII期（pN0）的確定至少要取12枚定義：pNx不能確定,pN0沒有轉(zhuǎn)移,pN1a1個(gè)有轉(zhuǎn)移,pN1b2-3個(gè)有轉(zhuǎn)移

pN1c結(jié)腸的漿膜下有腫瘤細(xì)胞浸潤或者結(jié)腸沒有腹膜覆蓋的部分的結(jié)腸或直腸周圍組織有癌細(xì)胞的浸潤，但沒有區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移pN2a4-6個(gè)轉(zhuǎn)移

pN2b有7個(gè)或7個(gè)以上的轉(zhuǎn)移Organ

Numberof Cancercenter lymphnodes Leipzig(2003)----------------------------------------------------------------------------------------------------Oesophagus 6 100%Stomach 15 80%Colon 12 84%Rectum 12 90%Pancreas

10 64%Lung 6 96%Breast 6 98%----------------------------------------------------------------------------------------------------分類pN0所需檢查的淋巴結(jié)數(shù)量病人陽性淋巴結(jié)數(shù)隨著所檢淋巴結(jié)數(shù)的增加而增加Scott,1989Swanson,2003前哨淋巴結(jié)Thesentinellymphnodeisthefirstlymphnodetoreceivelymphaticdrainagefromaprimarytumour.從原發(fā)瘤引流淋巴液的第一個(gè)淋巴結(jié)意義：Ifitcontainsmetastatictumourthisindicatesthat

otherlymphnodesmaycontaintumour.

Ifitdoesnotcontainmetastatictumour,other

lymphnodesarenotlikelytocontaintumour.Occasionallythereismorethanonesentinellymphnode.UICCDefinition2002

有關(guān)前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)癌細(xì)胞是否確定為轉(zhuǎn)移還沒有大家都接受的定義。

一般認(rèn)為淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞灶大于0.2mm，而小于2mm者稱為微轉(zhuǎn)移

如小于0.2mm則稱為孤立性腫瘤細(xì)胞(isolatedtumorcells,ITC)。TNMClassificationofisolatedtumourcellsIsolatedtumourcells(ITC)aresingletumourcellsorsmallclustersofcellsnotmorethan0.2mmingreatestdimensionthatareusuallydetectedbyimmunhistochemistryormolecularmethods.ITCsdonottypicallyshowevidenceofmetastaticactivity(e.g.,proliferationorstromalreaction)orpenetrationofvascularorlymphaticsinuswalls.前哨淋巴結(jié)狀態(tài)的表述pNX(sn) Sentinellymphnodecouldnotbe

assessedpN0(sn) NosentinellymphnodemetastasispN1(sn) SentinellymphnodemetastasisUICCDefinition2002三.微乳頭癌

微乳頭結(jié)構(gòu)是指排列緊密的腫瘤細(xì)胞團(tuán)，周圍包繞以裂隙，無中心纖維脈管束。其內(nèi)的腫瘤細(xì)胞往往具有嗜酸性胞漿和多形性核。微乳頭結(jié)構(gòu)很少獨(dú)立存在，往往和其它組織學(xué)類型并存，當(dāng)微乳頭結(jié)構(gòu)占腫瘤實(shí)質(zhì)的5%以上時(shí)，可稱之為微乳頭癌。a:100x;b:400x;c:200x;d:400xM.-J.Kimetal.HumanPathology(2006)37,809–815M.-J.Kimetal.HumanPathology(2006)37,809–815一般而言，微乳頭結(jié)構(gòu)所占比例的多少和結(jié)直腸癌的發(fā)展和預(yù)后并無關(guān)系。微乳頭結(jié)構(gòu)存在時(shí)，T1-2期結(jié)直腸癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，TNMI-II期患者的預(yù)后更差微乳頭結(jié)構(gòu)的判斷對(duì)于早期結(jié)直腸癌患者的診斷和后續(xù)治療選擇很有意義。univariatesurvivalanalysisin119colorectalcancerswithTNMstageI-IIvariableNo.ofcasesNo.ofdiedcasesPvalueMP-10813＜0.0001+116perineuralinvasion-8390.0159+3610tumorbudding-5060.0640+476++227Bcl2-86100.0397+339multivariate

survivalanalysisin119colorectalcancerswithTNMstageI-IIvariableRR(95%CI)PvalueMP8.275(3.027-22.619)<0.0001Bcl23.064(1.217-7.718)0.0175lowerdifferentiationstatusincreasedtumorbuddingmorefrequentlymphovascularandperineuralinvasionmorefrequentlymphnodemetastasishigherTNMstagelessnuclearβ-cateninstainingAmJSurgPathol2009,33(9):1287-92微乳頭與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系四.微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測如是高頻MSI則很可能是HNPCC，應(yīng)該對(duì)其家屬進(jìn)行篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)病人或突變基因攜帶者。高頻MSI腫瘤病人預(yù)后較好，而且對(duì)基于5-Fu為基礎(chǔ)的化療較低頻或穩(wěn)定的腫瘤更為有效。50歲以前發(fā)生的結(jié)直腸癌或者結(jié)直腸癌伴發(fā)有HNPCC相關(guān)癌如胃癌，宮內(nèi)膜癌，腎盂腎盞癌應(yīng)該檢測MSI

一般使用1998年NCI推薦的5個(gè)位點(diǎn)的檢測方法。沒有條件的單位可以用免疫組織化學(xué)方法檢測MLH1,MSH2,MSH6和PMS蛋白的表達(dá)來初篩。MSS: NomicrosatelliteinstabilityMSI-L: 1instablemarkerMSI-H: 2instablemarkers基于MSI的分類CRCCRCMSIMSI-HBeta-catenin+Braf+HNPCCMSI-L/MSSBraf-sporadichMLH1promotermethyMGMTMethy64%MSI-L26%MSSMSI-diagnosisincolorectalcancerImmunohistochemistry:LossofhMLH1MSSMSI-H5個(gè)位點(diǎn)MSI-L1個(gè)位點(diǎn)臨床意義MSI-HCRCProximalcoloniclocationMucinousandundifferentiatedhistologyCrohn’slymphoidreactionBetterprognosisUsuallywithoutlivermetastasisAndexpansilegrowthpatternMSI-Hcolorectalcancer:specialhistologictypesmucinoussignetringcellmedullary六.K-ras突變的檢測

K-ras突變的檢測在應(yīng)用抗EGFR抗體靶向治療時(shí)必須要做，盲目用藥不僅費(fèi)用高還有毒副作用，而且以后還會(huì)有醫(yī)療糾紛。

有K-ras突變的結(jié)直腸癌不能再用（cetuximab,panitumumab）。

B-rafV600E突變的檢測也列入NCCN標(biāo)準(zhǔn)。最近基本肯定B-rafV600E突變的病例也不能用這種靶向治療。KRASstatus與靶向治療July2008theeuropeanmedicinesevaluationagencyhasextendedtheapprovalforcetuximabtoanylineoftreatmentandanyfluoropyrimidine-basedchemotherapycombinationinmCRC,butonlyinpatientswithawild-typeKRAStumor.January2009,AmericanSocietyofClinicalOncologypublishedguidelinesthatstronglysupporttheuseofanti-EGFRdrugsinmCRConlyinpatientswithwild-typeKRAS.KRAS是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)下游的重要分子K-ras

突變病人不適合于EGFR抑制劑治療具有野生型KRAS

基因的病人對(duì)EGFR抑制劑治療反應(yīng)，明顯延長生存時(shí)間KRAS

突變檢測確定EGFR

抑制劑治療K-RAS突變

和EGFR抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKNormalColonmucosa:EGFRnotactivatedK-RASunmutated(K-RASwt)K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKColoncarcinomas:EGFRactivated60%K-RASunmutated(K-RASwt)K-RAS突變和EGFR抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASsignaltransductionK-RAS突變

和EGFR抗體治療西妥昔單抗MEKElkERKRafaktivEGFREGFR40%ofcoloncarcinomas:EGFRactivated,butK-RASmutated(K-RASmut)K-RASmutK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKK-RAS突變

和EGFR抗體治療Cetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKMEKElkERKRafaktivEGFREGFRCetuximab/PanitumumabinefficiousK-RASmutK-RAS突變

和EGFR抗體治療Cetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumabwirkungslosca.40%derPatientenEGFREGFRME