冠心病低危患者早期他汀干預的臨床意義

冠心病低?；颊?/p>

早期他汀干預的臨床意義CIMT進展：心血管事件的標志CIMT：是良好的評估心血管危險的替代指標，與心梗和心血管死亡事件相關(guān)性佳HodisHNetal.AnnInternMed1998;128:262-269.CHD風險11.62.32.8P<0.001<0.011mm/y0.018–0.033mm/y0.0011–0.017mm/y>0.033mm/yIMT(動脈內(nèi)膜中層厚度)超聲檢測適用于相對低危人群的斑塊測定常用測定部位：頸動脈頸內(nèi)動脈頸總動脈頸動脈竇頸動脈擴張頸外動脈頸動脈血流分叉處探頭血流他汀治療動脈粥樣硬化降低LDL-C保護內(nèi)皮，減少炎癥減輕斑塊負荷穩(wěn)定斑塊減少心肌缺血減少心血管事件他汀對動脈粥樣斑塊的作用穩(wěn)定斑塊不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等抗血小板血栓形成抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應恢復內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴張改善血管反應上調(diào)內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）合成酶的表達使NO合成增加IMT研究臨床試驗主要危險因素METEOR高膽固醇血癥ARBITER冠心病、高血壓、高膽固醇血癥程度較嚴重ASAP家族性高膽固醇血癥CAIUS高膽固醇血癥；頸動脈斑塊

KAPS高膽固醇血癥；吸煙程度較嚴重LIPID既往有心肌梗死的病史PLAC-II冠心病，頸動脈斑塊；高膽固醇血癥ACAPS高膽固醇血癥；頸動脈斑塊MARS冠狀動脈疾病METEORMeasuringEffectsonIntimaMediaThickness:anEvaluationOfRosuvastatinOngoingtrialMETEOR采用B型超聲來評價瑞舒伐他汀治療是否能延緩亞臨床動脈粥樣硬化病變的進展和/或使其逆轉(zhuǎn)本研究針對處于冠心病(CHD)低危風險的無癥狀個體，探討瑞舒伐他汀對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)的影響JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要入選標準男性：45-70歲；女性：55-70歲除了年齡之外沒有其他的CHD危險因素的患者，LDL?C≥120且<190mg/dL(≥3.1–<4.9mmol/L)≥2個危險因素、10年內(nèi)發(fā)生CHD事件危險<10%的患者，LDL?C≥120且<160mg/dL(≥3.1–<4.1mmol/L)HDL-C≤60mg/dL(≤1.6mmol/L

)TG<500mg/dL(<5.7mmol/L)在獨立的2次超聲檢查中測定的CIMT最大值≥1.2-<3.5mmCrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)無CHD癥狀的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于45-70歲)女性(年齡介于55-70歲)METEOR-研究設計瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰劑(n=282)CIMT血脂安全性CIMT

安全性血脂

安全性CIMT血脂安全性血脂

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性隨訪:周數(shù):

1–6405661372683995210651178129113104篩選/符合標準

2–4

3–2CIMT=頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度

CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)研究終點主要終點

CIMT最大值變化的速率(mm/yr)，包括頸動脈12個節(jié)段(左、右頸總動脈，頸動脈竇以及頸內(nèi)動脈的近\遠端血管壁)次要終點下述部位左側(cè)和右側(cè)的近端和遠端血管壁CIMT最大值變化的速率(mm/yr)：頸總動脈、頸動脈竇、頸內(nèi)動脈左、右側(cè)頸總動脈的近端和遠端血管壁CIMT平均值變化的速率(mm/yr)血脂和脂蛋白與基線相比的變化情況安全性CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)LDL-C、HDL-C、TG、TC和

非HDL-C變化的百分比#時間－權(quán)重的修正均數(shù)*p<0.001vs安慰劑

瑞舒伐他汀40mgn=624安慰劑n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C自基線變化的百分比均值#(%)*****CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要終點:

頸動脈12個部位的IMT最大值變化速率左側(cè)右側(cè)頸內(nèi)動脈頸動脈竇頸總動脈時間IMT最大值每個節(jié)段

2年內(nèi)對頸動脈12個部位的IMT最大值都進行了測定，以計算變化的速率。CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要終點：動脈12個部位

IMT最大值的變化速率安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)時間(年)頸動脈12個部位IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進展逆轉(zhuǎn)P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比較安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰劑比較)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀40mgn=624安慰劑n=252主要

CIMT最大值(所有12個部位)

次要下列部位的CIMT最大值:-

CCA頸動脈竇ICA頸總動脈CIMT平均值

-0.01+0.02+0.010.00CIMT變化情況,mm/y(95%CI)-0.0014*

(-0.0041~0.0014)+0.0131

(0.0087~0.0174)-0.0038*

(-0.0064~-0.0013)+0.0084

(0.0043~0.0124)-0.0040*

(-0.0090~0.0010)終點+0.0172

(0.0094~0.0251)+0.0039**

(-0.0009~0.0088)+0.0145

(0.0068~0.0221)+0.0004*

(-0.0011~0.0019)+0.0088

(0.0064~0.0112)CIMT=頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度;CCA=頸總動脈;ICA=頸內(nèi)動脈*瑞舒伐他汀和安慰劑相比，p<0.001;**瑞舒伐他汀和安慰劑相比，p=0.02CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀對頸動脈IMT的影響臨床意義METEOR的重要性在于這是唯一一項證明：對于有疾病早期征象的冠心病低危(Framingham10年發(fā)病危險<10%)人群的動脈粥樣硬化病變?nèi)鹗娣ニ【哂蟹e極療效METEOR證實瑞舒伐他汀所具有的對LDL-C和HDL-C的突出療效與其對動脈粥樣硬化顯著的改善作用有關(guān)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)2.2.NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565基于METEOR的結(jié)論，

2007年11月8日FDA批準瑞舒伐他汀新的適應證：延緩動脈粥樣硬化進展JUPITER他汀類用于一級預防的證明：評價瑞舒伐他汀的干預性研究JustificationfortheUseofstatinsinPrimaryprevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatinRidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究目的主要目的是探究針對LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而評價為心血管風險升高的個體，和安慰劑相比，瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低首次重大心血管事件的發(fā)生率RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297AFCAPS/TexCAPS：降低LDL-C

對膽固醇不高患者的積極意義%DTCLDL-CHDL-CMICUARV對象:6,60585%男性,45-73年齡

15%女性,55-73年齡基線血脂:TC:221mg/dLLDL-C:150mg/dLHDL-C:男性,36mg/dL

女性,40mg/dL治療:洛伐他汀20-40mg/dC=冠脈事件定義為致死性心梗、猝死、和不穩(wěn)定性心絞痛；MI=致死性/肺致死性心梗；UA=不穩(wěn)定型心絞痛;RV=血管再建術(shù).P<0.001P=0.002P=0.02P=0.001DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005；?

P=0.042；?

P=0.051.對象:6,595男性年齡:45-64歲基線TC:272mg/dL基線LDL-C:192mg/dL為期:5年治療:普伐他汀40mg/d?TCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD

死亡全因死亡WOSCOPS:一級預防試驗

男性降脂，冠脈事件顯著減少?%+JUPITER研究對象與

既往針對無明確CHD病史患者的研究進行比較AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人數(shù)6605659517802男性百分比8510062時限，年5.24.91.9糖尿病

%610基線血脂

mg/dL*

總膽固醇221272183 LDL-C150192104 HDL-C36–404451

甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀類洛伐他汀

20–40mg普伐他汀

40mg瑞舒伐他汀

20mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇;hsCRP=高敏C反應蛋白;*基線血脂水平為平均值.RidkerPMetal.AmJCardiol2007;100:1659–1664RidkerPMetal.NEnglJMed.2001344:1959-65JUPITER研究設計脂質(zhì)CRP耐受性脂質(zhì)CRP耐受性HbA1C安慰劑導入

1

–6

2

–43

04

13最終3-4年

6個月隨訪:

周數(shù):隨機化

脂質(zhì)CRP耐受性20mg瑞舒伐他汀(n=7500)安慰劑(n=7500)導入/合格無CAD史

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠狀動脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白;CRP=C-反應蛋白;HbA1C=糖化血紅蛋白NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：

瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基線變化的百分比

(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀

有效減少主要終點事件的發(fā)生存在風險的患者人數(shù)瑞舒伐他汀 8901 8412 38931353538157安慰劑 8901 8353 38721333531 1740123456789012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mg出現(xiàn)主要終點患者的百分比%危險度0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=25*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)主要終點：首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血管成形術(shù)的時間NEngJMed2008;359:2195-207-44%JUPITER：瑞舒伐他汀

顯著降低總體死亡率（全因死亡）存在風險的患者人數(shù)瑞舒伐他汀8901 878743121602676227

安慰劑 8901 87754319161468124601234567012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mg總體死亡率百分比危險度0.80(95%可信限0.67-0.97)p=0.02NEngJMed2008;359:2195-207-20%JUPITER：主要終點的組分主要終點 251(1.36) 142(0.77) 0.56 0.46-0.69 <0.001*(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動脈血管成形術(shù)的時間)非致死性心梗 62(0.33) 22(0.12) 0.35 0.22-0.58<0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37) 31(0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002非致死性卒中 58(0.31) 30(0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003致死性或非致死性卒中 64(0.34) 33(0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002動脈血管成形術(shù) 131(0.71) 71(0.38) 0.54 0.41-0.72<0.0001不穩(wěn)定性心絞痛? 27(0.14) 16(0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85) 83(0.45) 0.53 0.40-0.69<0.001*血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛143(0.77) 76(0.41) 0.53 0.40-0.70<0.001*

安慰劑 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(發(fā)生率**)n(發(fā)生率**)HR–危險度;CI–可信限**發(fā)生率是每100患者年；;?

由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院;*事實上P值

<0.00001NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：亞組分析瑞舒伐他汀更好安慰劑更好危險度(95%CI)

N P值*年齡 0.32≤65歲 8,541 >65歲 9,261 性別 0.80男性 11,001 女性 6,801 種族 0.57白人 12,683 非白人 5,117 高血壓病 0.53是 10,208 否 7,586 地區(qū) 0.51美國或加拿大 6,041 其他 11,761 代謝綜合征 0.14是 7,375 否 10,296 CHD的家族史 0.07是 2,045 否 15,684 Framingham

風險積分 0.99≤10% 8,882 >10% 8,895 00.20.40.60.81.01.2NEngJMed2008;359:2195-207LDL-C>70mg/dL或hsCRP>2mg/LHR0.64(0.49-0.84)LDL-C<70mg/dL

和hsCRP<2mg/LHR0.35(0.23-0.54)安慰劑HR1.0(參考值)有危險的人數(shù)P<0.0001012340.000.020.040.060.08累積發(fā)生率隨訪(年)瑞舒伐他汀安慰劑7,7167,6997,6786,0403,6081,8121,2549135081457,8327,8067,7776,1143,6561,8631,263905507168JUPITER雙重靶標分析：

LDL-C<70mg/dL,hsCRP<2mg/LNEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：耐受性和安全性數(shù)據(jù)不良反應(%)

任何嚴重的不良反應事件 15.5 15.2 0.60

肌肉無力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34

肌病 0.1 0.1 0.82

橫紋肌溶解癥 0.0 <0.1* ----新診斷的腫瘤 3.5 3.4 0.51腫瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02胃腸道不適 19.2 19.7 0.43腎功能異常 5.4 6.0 0.08出血 3.0 2.9 0.45肝功能異常 2.1 2.4 0.13其他事件(%)新診斷的糖尿病**

2.4 3.0 0.01出血性卒中 0.1 0.1 0.44

安慰劑 瑞舒伐他汀p值

[n=8901]

[n=8901]

*研究結(jié)束后發(fā)生;**醫(yī)生所報告的新診斷的糖尿病NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER

實驗室安全性數(shù)據(jù)

實驗室數(shù)值，

N(%)

血清肌酐? 10(0.10) 16(0.20) 0.24ALT>3倍正常上限#17(0.20) 23(0.30) 0.34

糖尿? 32(0.40) 36(0.50) 0.64實驗室數(shù)值,中位數(shù)(IQR) GFR*,(mL/min/1.73m2) 66.6