達(dá)希納正確給藥和不良事件管理

正確的達(dá)希納TM給藥方案,

確?；颊邚闹委熤蝎@益達(dá)希納TM：藥代動(dòng)力學(xué)吸收絕對(duì)生物利用度未知；大約30%的達(dá)希納TM被吸收峰濃度(Tmax)：口服給藥后3小時(shí)達(dá)峰吸收可飽和分布大約98%達(dá)希納TM與血漿蛋白結(jié)合血液—血漿比0.68代謝在肝臟通過(guò)CYP3A4代謝尼洛替尼是藥物在血漿中的主要循環(huán)成分消除7天內(nèi)約可排泄超過(guò)所給藥物劑量的90%，主要從糞便排泄消除半衰期約為17小時(shí)TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.2進(jìn)食后峰濃度和曲線下面積(AUC)比空腹時(shí)高

飯后30分鐘和2小時(shí)口服藥物的生物利用度分別提高了29%和15%達(dá)希納TM與食物有相互作用15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%

便餐后2小時(shí)便餐后30分鐘高脂餐后30分鐘AUCCmaxTanakaetal.JClinOncol26:2006(June20supple;abstr3095).3400mgBID，間隔12小時(shí)給藥服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)不能進(jìn)食不推薦增加劑量至600mgBID，不應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗(yàn)以外的治療方案尚無(wú)達(dá)希納TM用于兒童的臨床研究TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達(dá)希納TM：推薦和批準(zhǔn)的給藥方案4達(dá)希納TM：2種推薦的服藥時(shí)間早起者:早晨6點(diǎn)服藥,7點(diǎn)吃早餐晚上6點(diǎn)服藥,7點(diǎn)吃晚餐晚起者:早晨8點(diǎn)吃早餐,10點(diǎn)服藥晚上8點(diǎn)吃晚餐,10點(diǎn)服藥5達(dá)希納TM

：特殊人群的推薦劑量?jī)和颓嗌倌昊颊卟煌扑]用于18歲以下的兒童和青少年老年患者>65歲的老年患者不需要特別的劑量調(diào)整腎功能障礙的患者腎功能損害的患者不需要特別的劑量調(diào)整，因?yàn)檫_(dá)希納TM只有一小部分通過(guò)腎臟代謝肝損害的患者不推薦用于轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5倍或者膽紅素高于正常上限1.5倍的患者6TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達(dá)希納TM：特殊警告和注意事項(xiàng)

血清脂肪酶觀察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎

乳糖達(dá)希納TM膠囊中含有乳糖達(dá)希納TM不推薦用于遺傳性乳糖不耐受、乳糖缺乏癥和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者7TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.妊娠目前尚缺乏孕婦服用達(dá)希納TM的資料妊娠期間不宜服用達(dá)希納TM如妊娠期間服用達(dá)希納TM，必須告知其對(duì)胎兒可能的危害育齡期婦女在服用達(dá)希納TM期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕哺乳尚不清楚達(dá)希納TM是否從人體乳汁中排出服用達(dá)希納TM的婦女不應(yīng)哺乳達(dá)希納TM：特殊警告和使用注意事項(xiàng)8TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.能增加達(dá)希納TM血清濃度的藥物CYP3A4抑制劑強(qiáng)CYP3A4抑制劑不能和達(dá)希納TM同時(shí)服用包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其他蛋白酶抑制劑能減少達(dá)希納TM血清濃度的藥物CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑可能降低達(dá)希納TM暴露量，應(yīng)考慮換用酶誘導(dǎo)作用低的藥物包括利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和圣約翰草達(dá)希納TM：與其他藥物的相互作用9TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達(dá)希納TM可使下列藥物改變血清濃度達(dá)希納TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制劑健康志愿受試者口服一次劑量的達(dá)希納TM及咪達(dá)唑侖后，咪達(dá)唑侖的血藥濃度會(huì)增加30%應(yīng)加強(qiáng)服用香豆素類藥物患者的監(jiān)測(cè)；可以考慮服用其他抗凝藥物食物的影響應(yīng)避免進(jìn)食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物達(dá)希納TM：與其他藥物的相互作用10TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.總結(jié)：正確的給藥方式，

確保患者從治療中獲益達(dá)希納TM適應(yīng)癥:用于對(duì)既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者。達(dá)希納TM標(biāo)準(zhǔn)劑量是:400mgBID,間隔12小時(shí)給藥.達(dá)希納TM和食物有相互作用在服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)之內(nèi)不能進(jìn)食注意低脂飲食避免達(dá)希納TM和其他藥物互相作用,導(dǎo)致血清濃度的改變而影響療效和安全性11TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.積極處理不良反應(yīng)

確?；颊邚闹委熤蝎@益達(dá)希納與格列衛(wèi)交叉不耐受發(fā)生率低3/4級(jí)

所有級(jí)別

CML-CP患者3/4級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常持續(xù)時(shí)間短且可處理這些不良事件通常在治療開始8周內(nèi)發(fā)生，可預(yù)測(cè)KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.II期臨床試驗(yàn)（CML-CP）：

血液學(xué)不良事件持續(xù)時(shí)間短,易處理,可預(yù)測(cè)14中性粒細(xì)胞減少血小板減少貧血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20%0%3/4級(jí)中位持續(xù)時(shí)間(天)

815223/4級(jí)中位發(fā)生時(shí)間(天)6156423/4級(jí)中位持續(xù)時(shí)間(天)

815263/4級(jí)中位發(fā)生時(shí)間(天)142921骨髓抑制發(fā)生率低、可預(yù)測(cè)、易處理leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.II期臨床試驗(yàn)（CML-AP）：

血液學(xué)不良事件發(fā)生率低,可預(yù)測(cè),易處理1557%25%64%42%67%41%80%60%40%20%0%患者百分比（%）中性粒細(xì)胞減少血小板減少貧血3/4級(jí)

所有級(jí)別

達(dá)希納TM血液學(xué)不良事件骨髓抑制與CML-CP患者相比，CML-AP患者接受達(dá)希納TM治療后出現(xiàn)3/4級(jí)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血的頻率略高骨髓抑制多發(fā)生在治療的最初2個(gè)月，持續(xù)時(shí)間較短,推薦全血細(xì)胞計(jì)數(shù)在前兩個(gè)月應(yīng)該每2周檢測(cè)一次，以后是每月檢測(cè)一次或者視臨床情況決定通?？梢酝ㄟ^(guò)暫停服藥得到控制16leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.達(dá)希納TM推薦的劑量調(diào)整方案暫停達(dá)希納TM治療ANC<1.0×109/L,或血小板<50×109/L

達(dá)希納TM起始劑量

400mg每日兩次ANC<1.0×109/L或

血小板<50×109/L持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周2周內(nèi)恢復(fù)ANC>1.0×109/L或血小板>50×109/L

降低達(dá)希納TM治療劑量至400mg每日一次重新治療重新恢復(fù)達(dá)希納TM治療劑量至

400mg每日兩次對(duì)于持續(xù)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者在達(dá)希納TM治療時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)因子2周內(nèi)17TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.非血液學(xué)不良事件罕見CP（N=321）AP（N=137）所有AE（%）3/4級(jí)AE（%）所有AE（%）3/4級(jí)AE（%）皮疹312210瘙癢26<1180惡心25<19<1乏力2019<1頭痛1828<1腹瀉1229<1嘔吐13<1NANA便秘13<190達(dá)希納TM治療CML-CP和AP患者藥物相關(guān)性非血液學(xué)AE多為輕中度，3/4級(jí)AE少見KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.18推薦的非血液學(xué)不良事件處理方法不良事件處理方法皮疹局部或全身抗組胺藥、局部或全身皮質(zhì)類固醇治療瘙癢抗組胺藥、局部類固醇、保濕霜和保濕乳惡心抗酸藥、質(zhì)子泵抑制劑、止吐藥頭痛對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥（NSAIDS）乏力精神興奮藥、運(yùn)動(dòng)和靜養(yǎng)休息便秘通便藥、瀉藥、增加膳食纖維的攝入腹瀉止瀉劑、調(diào)理飲食顯著的中重度非血液學(xué)不良事件，應(yīng)該暫停服藥；緩解后可恢復(fù)劑量400mg每日一次,如果患者可以耐受，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg19TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達(dá)希納TM和QT間期延長(zhǎng)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示達(dá)希納TM能延長(zhǎng)心室復(fù)極化—QT間期在健康志愿受試者中QTcF平均延長(zhǎng)7毫秒

在穩(wěn)定狀態(tài)下QTcF間期平均延長(zhǎng)：慢性期患者為5毫秒加速期患者為8毫秒觀察到3例患者（<1%）QTcF間期>500毫秒達(dá)希納TM應(yīng)該禁用于QTc間期延長(zhǎng)或正處在高風(fēng)險(xiǎn)QTc間期延長(zhǎng)的患者低鉀血癥和或低鎂血癥長(zhǎng)QT綜合征無(wú)法控制或嚴(yán)重的心臟疾病，如近期發(fā)生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛或臨床表現(xiàn)顯著的心動(dòng)過(guò)緩應(yīng)該避免與可能延長(zhǎng)QT間期（如抗心律失常藥）的藥物同時(shí)服用20TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.推薦的QT間期延長(zhǎng)處理方案在任一次劑量調(diào)整后7天應(yīng)當(dāng)進(jìn)行心電圖檢查監(jiān)測(cè)QTcF。在每次達(dá)希納TM服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)應(yīng)當(dāng)避免進(jìn)食2周之內(nèi)QTcF<450ms且在基線值的20ms范圍內(nèi)心電圖QTcF>480ms2周后QTcF在450~480ms之間以原先的劑量（400mgBID）重新開始治療降低劑量（400mg每日一次）重新開始治療如果再次出現(xiàn)QTc>480ms，應(yīng)停止用藥CMLNCCN2009v2暫停用藥,如果血清鉀