解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥電子教案

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics不同種類的解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞

--使發(fā)熱的體溫降至正常對正常的體溫?zé)o影響作用于外周抑制環(huán)氧酶

--對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用靶點前列腺素（PG）作用機理

--抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據(jù)

--在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用

--解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的比較作用部位：外周中樞作用靶點：環(huán)氧酶阿片受體

--不能代替嗎啡類使用

--它只對慢性鈍痛有良好的作用

●

牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛--無成癮性分類（結(jié)構(gòu)）水楊酸類（阿司匹林）苯胺類（對乙酰氨基酚）吡唑酮類（安乃近）

--發(fā)現(xiàn)都比較早

--臨床上應(yīng)用的時間較久1.1水楊酸類代表性藥物：阿司匹林（Aspirin）乙酰水楊酸化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid1.1.1發(fā)現(xiàn)在公元前十五世紀(jì)Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛在1838年Salicylicacid首次從植物提取出來1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)—水楊酸不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為藥物在臨床上使用水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），對胃腸道的刺激仍比較大1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床發(fā)現(xiàn)-水楊酸乙酰水楊酸于1853年被合成1899年由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林1.1.2合成1.1.3雜質(zhì)未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢查方法

--用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在過敏性雜質(zhì)合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成

--可引起過敏反應(yīng)

--含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響其它雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物1.1.4理化性質(zhì)水解及產(chǎn)物的變化氧化鑒別反應(yīng)水解及產(chǎn)物的變化水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid較易氧化

--酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)

--空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色

--水溶液變化更快

●堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應(yīng)進行水楊酸的氧化鑒別反應(yīng)Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色鑒別反應(yīng)Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)

--析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣1.1.5代謝及應(yīng)用代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物

--并以此從腎臟排出體外Aspirin的代謝途徑臨床作用百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等作用靶點不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用乙酰基難以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進而抑制了前列腺素的生物合成。抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成

--具有強效的抗血小板凝聚作用作用機制老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展1.1.6不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥

--游離羧基存在

--將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）1.1.7Aspirin衍生物阿司匹林鋁鹽賴氨匹林利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁,水楊酸膽堿，賴氨匹林)等。水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較小賴氨匹林的吸收良好，對胃腸道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射劑使用。羧酸基團是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團，也是引起胃腸道刺激的主要官能團制成水楊酰胺,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道幾乎無刺激性，但抗炎作用也基本消失二分子水楊酸進行分子間酯化，得到雙水楊酸酯,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸

在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強4倍，體內(nèi)的維持時間長達8~12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。阿司匹林的羧基和對乙酰氨基酚的羥基進行縮合，得到貝諾酯--撲炎痛，口服對胃無刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥貝諾酯1.1.8構(gòu)效關(guān)系1.2苯胺類代表性藥物：對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-（4-Hydrxyphenyl）acetamide1.2.1發(fā)現(xiàn)在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺

--具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。

--其毒性太大

●可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸●易引起虛脫

--在臨床上已不用發(fā)現(xiàn)--非那西汀隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低在1887年合成非那西?。≒henacetin）

--對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著

--曾廣泛用于臨床非那西汀被撤銷70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用發(fā)現(xiàn)--Paracetamol1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用

--臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等毒性低于Phenacetin發(fā)現(xiàn)--Paracetamol上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤銷后，成為主要用藥是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種1.2.2合成1.2.3主要雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚

--對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色1.2.4理化性質(zhì)穩(wěn)定性水解性鑒別反應(yīng)穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)水解性在酸性介質(zhì)中水解生成對氨基酚鑒別反應(yīng)-1水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色鑒別反應(yīng)-2芳伯胺特征反應(yīng)

--其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色1.2.4苯胺類藥物的代謝55%~75%20%~24%代謝與