骨髓抑制管理

山東省腫瘤醫(yī)院

腫瘤化療致骨髓抑制的管理發(fā)病機制化療生長活躍細(xì)胞腫瘤細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜卵巢抑制消化道粘膜造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級

(據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細(xì)胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細(xì)胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血明顯失血嚴(yán)重失血化療后骨髓抑制的一般規(guī)律不同藥物的骨髓抑制各不相同—粒細(xì)胞藥物抑制最重d恢復(fù)時間dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28化療后第15天線不同藥物的骨髓抑制各不相同—血小板（1）限定化療療程的間隔時間。

化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；（2）涉及對II度骨髓抑制的處理。

對于II度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。

根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理。化療后每兩天檢查一次血常規(guī)即可達到這一目的。化療后骨髓抑制的一般規(guī)律及意義CIT--臨床危害AnnaHitron對278個CIT周期進行觀察，其中40個周期（14.3%）出現(xiàn)臨床事件。包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.CIT的診斷與評估PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥CIT中國專家共識根據(jù)病因進行治療CIT的治療注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。關(guān)注九個問題是否是原發(fā)病骨髓轉(zhuǎn)移？是否有免疫性血小板減少癥(ITP)?近期是否存在感染？是否同時接受了其他藥物治療？近期是否多次接受輸血？是否存在凝血病？是否存在與化療或移植相關(guān)的血栓性微血管病？末次化療時間與CIT是否吻合？應(yīng)用了什么樣的化療方案?如何判斷患者的血小板減少是否由化療引起Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.療效不佳時需重新審視！Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒癥CIL--臨床危害化療劑量降低、周期延遲總生存率降低中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）骨髓抑制——中性粒細(xì)胞減少復(fù)雜難治的感染延長住院時間、增加治療費用死亡Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少化療效果降低JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005延期、減量影響患者的生存期對82例卵巢癌患者進行隨訪，在校正了腫瘤的組織病理、分級、患者年齡和化療反應(yīng)后，延期患者的死亡風(fēng)險比不延期/不減量的患者高3.3倍（P=0.016）。隨訪時間（月）總生存率減量且延期僅減量僅延期不減量、不延期BMCCancer.2015Mar7;15:105.何謂發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)?MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013患者單次體溫大于38.3℃體溫大于38℃持續(xù)1h以上ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48h內(nèi)將低于0.5x109/L▲FN患者出現(xiàn)明顯感染或隱性感染的超過60%,發(fā)生菌血癥的超過20%▲FN致死率高達5-10%實體瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%Kudereretal.Cancer2006;106:2258–66感染率高、死亡率高、治療費高中性粒細(xì)胞減少是導(dǎo)致感染的高危因素60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢原因為：廣泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高感染比例(%)粒細(xì)胞數(shù)(mm3)<100粒細(xì)胞計數(shù)小于100/l時，患者發(fā)生感染的比例最高101-500501-1000>1000粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞減少NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.

IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h內(nèi)進行治療，因為在粒細(xì)胞缺乏患者中感染可能進展非?？?。在FN致死的患者群體中，

2小時后接受治療的患者占86%發(fā)熱FN是腫瘤急癥第一位2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5血常規(guī)qd肝腎功能、血電解質(zhì)血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（痰、置管、尿、咽拭子、皮膚破損等），決定抗生素使用胸片或胸部CT等脈氧監(jiān)測CSF大、小便常規(guī)FN臨床處置低危患者

口服抗生素；可在門診短期觀察；住院時間短高危患者

靜脈抗生素治療；需住院治療；住院時間長已發(fā)生FN患者的風(fēng)險評估特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓>90mmHg）5無COPD4實體腫瘤，或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2MASCC風(fēng)險指數(shù)評分

（MASCC：多國癌癥支持治療學(xué)會）高風(fēng)險患者：MASCC評分<21分，應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗性抗感染治療低風(fēng)險患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥/門診經(jīng)驗性抗感染治療FN治療性應(yīng)用G-CSF出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱cG-CSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受G-CSF預(yù)防性治療（filgrastim或sargramostim）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療c,m繼續(xù)G-CSF治療不再應(yīng)用pegCSFp患者未接受過G-CSF預(yù)防性治療不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素o存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素o考慮使用G-CSF

q患者接受過pegfilgrastim預(yù)防性治療MGF-3不應(yīng)用G-CSF？？首次化療前評估a中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險評估c成人實體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險評估b高e（>20%）中（10-20%）低（<10%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用G-CSFc,e化療治療目的治愈/輔助f延長生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量G-CSFs（1級）gG-CSFs（1級）iG-CSFsi考慮使用G-CSF考慮使用G-CSFi考慮使用G-CSFk不使用G-CSFj不使用G-CSF不使用G-CSFCSFs=生長因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險因素d治療目的（治愈性或姑息性）FN發(fā)生的危險度為20%以上為高危，10%~20%為中危，<10%為低危，同時根據(jù)患者治療目的是治愈性/姑息性治療來決定是否使用G-CSF高?；颊卟还苁墙邮苤斡赃€是姑息治療，都須預(yù)防性使用G-CSF而中?；颊呖煽紤]使用G-CSF

G-CSFs的一級預(yù)防MGF-1三大指南一致推薦預(yù)防性使用G-CSF膀胱癌?MVAC（甲氨喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助化療，輔助化療，轉(zhuǎn)移性）1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))2?劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)3?AT（阿霉素、紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)4?AT（阿霉素、多西紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))5?TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇小細(xì)胞肺癌?托泊替康27肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪）25?阿霉素26睪丸癌?VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）?BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29黑色素瘤?達卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18?達卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、α干擾素（達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、α干擾素）（晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險（>20%）的疾病及化療方案MGF-A隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇34乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次35?表阿霉素（輔助性）36?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36?CMF經(jīng)典（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36?AC（阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）37?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38?FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多

西紫杉醇39?紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）40?長春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）41宮頸癌?順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）42?托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）43?伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）44結(jié)腸癌?FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌?伊立替康/順鉑46?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶47?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

47中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險（10-20%）的疾病及化療方案非小細(xì)胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59?順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）60?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59,61?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)62?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）63?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)62?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)61卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇64小細(xì)胞肺癌?依托泊甙/卡鉑66睪丸癌?依托泊甙/順鉑67子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）68對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對患者的情況進行評估如上次化療出現(xiàn)了FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案出現(xiàn)過一次FN的患者下次化療后再次發(fā)生FN的幾率為50%~60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風(fēng)險降低50%如上次沒應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF出現(xiàn)FN后在下個療程中預(yù)防性使用G-CSF的主要目的是維持化療藥物的劑量。G-CSFs的二級預(yù)防MGF-2G-CSF的臨床應(yīng)用經(jīng)驗---全程管理1、何時用？（1）提倡一級、二級預(yù)防應(yīng)用，減少治療性應(yīng)用。（2）對于III和IV度粒細(xì)胞減少，使用。（3）對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用；（4）對于II度粒細(xì)胞減少，是否應(yīng)用基于兩點：

查歷史，即檢查患者是否有III度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；

觀現(xiàn)狀，明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒細(xì)胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)II度粒細(xì)胞減少，而此前又沒有III度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。2、何時停？（1）對于治療性使用，應(yīng)在白細(xì)胞連續(xù)兩次大于10×109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次白細(xì)胞大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)兩次超過10×109/L亦可考慮停藥。（2）對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。3、如何用？

A.治療性：5~7μg/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300μg/d；主要用于III～IV度粒細(xì)胞減少；B.預(yù)防性：3-5μg/kg/d，一般用150μg/d，主要用于此前有過IV度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。C.“對付性”：如前所述，對于I度粒細(xì)胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險，有時也使用G-CSF150μg/d

連續(xù)使用1~2天。CIT二級預(yù)防挽救用藥：CIT降低以后快速回升，縮短3/4度CIT的時間不能改變3/4度CIT的發(fā)生比例二級預(yù)防：預(yù)防血小板降低，減少3/4度CIT的發(fā)生比例避免出現(xiàn)嚴(yán)重的CIT發(fā)生，減少出血風(fēng)險理論上對于既往出現(xiàn)過CIT的患者，采用預(yù)防用藥是合適的CIT--二級預(yù)防CIT出血的高風(fēng)險因素①既往有出血史②化療前血小板計數(shù)<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④骨髓浸潤所造成的血小板減少⑤體能評分≥2⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等共識推薦：上周期出現(xiàn)過Ⅱ度以上CIT本周期希望保持方案和劑量不變對于有出血高風(fēng)險的人重點推薦

長、短效粒細(xì)胞集落刺激因子的區(qū)別相同的作用機制

不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的清除機制不同的使用方式

G-CSF主要作用機制：1、促進中性粒細(xì)胞生成2、促進邊緣池釋放到循環(huán)池G-CSF的不足易被酶水解和腎臟清除體內(nèi)半衰期短（約為35個小時）多次注射引起不良反應(yīng)患者依從性差多周期療效不佳24小時內(nèi)97%的rhG-CSF排除體外半衰期不隨劑量增加而增加聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白N末端定點交聯(lián)

2、PEG-rhG-CSF分子量增大，腎小球濾過減少，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除占主導(dǎo)地位，半衰期為47-72h。

rhG-CSF與PEG-rhG-CSF清除途徑：G-CSF與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性1、rhG-CSF在體內(nèi)通過腎臟清除（腎小球濾過）和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除兩種途徑清除，半衰期為3-5h。瑞白新瑞白PEG-G-CSF100μg/kg3,000G-CSF100μg/kgDataonfile,Amgen.Time(hours)024681012141618血藥濃度

(μg/L)05001,0001,5002,0002,500正常小鼠(n=4)腎臟缺陷小鼠(n=4)正常小鼠(n=4)腎臟缺陷小鼠(n=3)Time(hours)024681012141618中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除腎臟清除PEG-rhG-CSF獨特的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除機制1、聚乙二醇化的G-CSF腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除2、粒細(xì)胞刺激因子：腎臟清除為主要的清除方式

當(dāng)ANC降低時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程減緩，PEG-rhG-CSF在體內(nèi)蓄積，

血藥濃度開始上升，使ANC增高;而當(dāng)ANC增高時，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除過程加快，血藥濃度迅速下降，ANC值維持在基線水平之上。這種“自我調(diào)節(jié)”大大提高了PEG-rhG-CSF在使用上的安全性。G-CSF與PEG-G-CSF的藥動學(xué)特性

【用法用量】

在化療給藥結(jié)束后24或48小時皮下注射本品，推薦使用劑量為100μg/kg或6.0mg。兒童和體重低于45kg的發(fā)育期