慢性腎臟疾病治療思考

慢性腎臟疾病治療思考慢性腎臟疾病治療思考慢性腎臟疾病治療思考慢性腎臟疾病發(fā)病情況2慢性腎臟疾病發(fā)病情況2慢性腎臟疾病定義標準1、腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）>3個月,可以有或無下降,可表現(xiàn)為下面任何一條:腎臟病理學(xué)檢查異常腎臟損傷的指標：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常2、<601.73m2>3個月,有或無腎臟損傷證據(jù)3慢性腎臟疾病分期階段描述1.73m2處理方案危險增加>90，有危險因素篩查，減少危險因素1腎臟損傷正?；蛟黾?gt;90診斷治療，減少危險，延緩進展2輕度下降60-89評估進展3中度30-59治療并發(fā)癥4重15-29替代治療準備5腎衰竭<15（透析）替代治療推薦計算公式:公式:()=[(140–年齡)х(0.85女性)]/(72х)451206%1/206高血壓病糖尿病原發(fā)性腎小球疾病慢性腎臟疾病的發(fā)病概況腎移植腹膜透析血液透析終末期腎病腎小球腎間質(zhì)纖維化蛋白尿間質(zhì)性腎炎心血管疾病高血壓7慢性腎臟疾病的發(fā)病概況中華腎臟病雜志,2001,4(17):77-781999年全國18714例慢性腎功能衰竭血透患者病因分布8湖南省1184例血液透析病人不同年份病因組成9慢性腎臟疾病原發(fā)病因原發(fā)性腎小球疾病糖尿病腎病原發(fā)性高血壓腎損害梗阻性腎病其他（如染發(fā)劑腎?。?0各種病因所占的比重11病因?qū)用娓深A(yù)12緩解痊愈臨床表現(xiàn)病理病因微生物腫瘤糖尿病高血壓高血脂腎結(jié)石輕微病變系膜增生膜性腎病毛內(nèi)膜增腎炎新月體硬化性腎炎浮腫蛋白尿血尿血壓增高生化變化未病之病將病之病已病之病上醫(yī)中醫(yī)下醫(yī)干預(yù)思考13遺傳因素環(huán)境因素遺傳性疾病傳染性疾病環(huán)境因素與遺傳因素的關(guān)系14病因?qū)用娓深A(yù)肥胖糖尿病高血壓高血脂15慢性腎臟疾病的危險因素糖尿病16腎結(jié)石多飲水病因?qū)用娓深A(yù)梗阻腎17病因?qū)用娓深A(yù)染發(fā)劑腎?。▽Π被椒樱▽Ρ蕉罚┱Ｈ四I小管細胞淺色染發(fā)劑黑色染發(fā)劑無染發(fā)劑18原發(fā)性腎小球疾病病因?qū)用娓深A(yù)19腎病占40～50％病因?qū)用娓深A(yù)20病因?qū)用娓深A(yù)腎病21病人扁桃體培養(yǎng)的細菌滅活病人扁桃體淋巴細胞培養(yǎng)輔T下降和增高復(fù)制出動物模型沉積于腎臟病因?qū)用娓深A(yù)腎病22腎病的扁桃體細菌隱藏的場所制造致病的工廠病因?qū)用娓深A(yù)23病因?qū)用娓深A(yù)腎病病人扁桃體要不要切？什么時候切？什么樣的扁桃體切？24病理層面干預(yù)25腎臟固有細胞腎小球系膜細胞，腎小球上皮細胞，腎小球內(nèi)皮細胞，腎間質(zhì)成纖維細胞，腎小管上皮細胞腎臟局部侵潤細胞巨噬細胞，血小板，多形核白細胞和淋巴細胞等在慢性進展中這些細胞不僅可以直接合成細胞外基質(zhì)，而且可以產(chǎn)生蛋白酶調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝腎臟固有細胞及腎臟局部侵潤細胞的生物學(xué)行為變化病理層面干預(yù)2627病理層面干預(yù)免疫損傷局部血流動力學(xué)損傷網(wǎng)絡(luò)信息處理中心腎臟結(jié)構(gòu)重朔28免疫因素和非免疫因素對腎小球的影響免疫因素非免疫因素時間推移病理層面干預(yù)29糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑腎炎治療史上三個里程碑病理層面干預(yù)30

1910s ()1949 -()1952 –6(),1972 -1983 1993 -5061995 -1998 –1998 1999 -31

1950","

,,32

8,1988B.33是一個劃時代的免疫抑制劑，1983年上市，與其后的506作用機制相似。506，1984年誕生在日本公司，是一種真菌的代謝物,屬大環(huán)內(nèi)酯類，與結(jié)構(gòu)相似，分子量比較大，為804道爾頓（）。1993年被批準在日本上市，1994年被批準在美國上市，2個月后在歐洲上市。和506通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性發(fā)揮作用。免疫抑制劑34驍悉（）是一種合成的霉酚酸類似物，霉酚酸是幾種青霉屬真菌的代謝物，霉酚酸的免疫抑制特性早在一個世紀之前就已經(jīng)為人所知，但是，及于1969年對此作了進一步研究。霉酚酸的生物利用度很低，因此在這個化合物基礎(chǔ)上增加了一個基團。1995年被批準在美國上市。免疫抑制劑35是1970s中期由公司發(fā)現(xiàn)的，它是由的一種細菌的代謝物，這個島的土著人被稱為，所以這種藥物被稱為。由于506和結(jié)構(gòu)相似，所以在美國大學(xué)和英國的劍橋大學(xué)分別對這兩種藥物進行研究，研究結(jié)果也幾乎同時發(fā)表。是一種細胞活化晚期階段的抑制劑。免疫抑制劑363738免疫抑制劑第一代，，第二代第三代，506，第四代3，2，720，40，40L，，8086，…394B7284040L

22RTB

()15,7,9.MG2G1S

40L506,IBTB2R舒萊、賽尼哌403免疫細胞活化過程720誘導(dǎo)歸巢40治療困惑大劑量、長療程糖皮質(zhì)激素的副作用激素依賴、激素抵抗、頻繁復(fù)發(fā)細胞毒類的副作用及療效不佳嘌呤抑制劑起效的相對緩慢41鈣調(diào)免疫抑制劑可能成為難治性腎病綜合征的理想藥物他克莫司：僅有小樣本及該例報道環(huán)孢霉素A：已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

42對T淋巴細胞亞群有特異性抑制作用輔助性T細胞（）和細胞毒性T細胞（）為其主要靶細胞，作用于淋巴細胞激活的早期階段抑制T淋巴細胞合成和釋放白介素-2（2）抑制2受體（2R）的合成非免疫抑制作用恢復(fù)基底膜的電荷屏障恢復(fù)基底膜的機械屏障新山地明?治療腎病綜合征的最新作用機制43應(yīng)用于難治性腎病綜合征國內(nèi)專家共識包括：()激素依賴：大部分可取得完全或部分緩解激素抵抗：部分可取得完全或部分緩解可在其他藥物治療無效時使用與潑泥松0.5合用可顯著提高緩解率44新山地明?使用指導(dǎo)原則起始劑量成人起始劑量為5，兒童起始劑量為6激素抵抗型患者建議使用新山地明?和低劑量口服皮質(zhì)激素患者至少需要3個月以上的療程對于腎功能異常的患者，起始治療劑量為2.5

維持出現(xiàn)緩解，可以緩慢地降低劑量（每月0.5），達到2.5－3.0的維持劑量。如果蛋白尿再次出現(xiàn)，恢復(fù)原有劑量停止治療在使用1－2年后，可以逐漸降低劑量至停藥，（每月0.5）45新山地明?使用指導(dǎo)原則

監(jiān)測如果使用正確的新山地明?劑量，并且在治療期間對腎功能進行監(jiān)測，可保護腎功能如果在至少兩次監(jiān)測中，血肌酐超過30%基線，可以將劑量降低25－50%腎活檢對于激素依賴型患者且新山地明?使用超過1年考慮做活檢46局部腎小球血流動力學(xué)紊亂病理層面干預(yù)信號通路，細胞因子網(wǎng)絡(luò)47系統(tǒng)與的聯(lián)系激肽原血管緊張素原（1～12）I（1～10）（1～8）1～7激肽釋放酶腎素緩激肽（）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽2受體血管舒張一氧化氮前列腺素1受體2受體3受體4受體1－7受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性1血管舒張抗增殖48和在系統(tǒng)與的地位激肽原血管緊張素原（1～12）I（1～10）（1～8）1～7激肽釋放酶腎素緩激肽（）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽2受體血管舒張一氧化氮前列腺素1受體2受體3受體4受體1－7受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性1血管舒張抗增殖49糖尿病糖代謝異常糖基化終末產(chǎn)物（）數(shù)天葡萄糖+氨基酸R緘

數(shù)周、數(shù)月緘產(chǎn)物（糖-蛋白復(fù)合物）影響生成的因素：高糖、時間、蛋白半衰期（膠原）病理層面干預(yù)50對腎小球硬化的作用生長因子()

直接作用基質(zhì)

1纖維蛋白溶解

.2001病理層面干預(yù)511的作用

纖溶酶原纖溶酶

12纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物2病理層面干預(yù)52腎臟初始損傷（炎癥免疫、高血壓、高糖，等）炎癥細胞腎臟固有細胞血液動力學(xué)改變炎癥介質(zhì)細胞因子生長因子纖溶系統(tǒng)，補體，161細胞張力改變合成降解腎臟結(jié)構(gòu)重塑腎小球血液動力學(xué)改變（三高）腎臟硬化慢性腎臟疾病的病理機制病理層面干預(yù)535455565758臨床層面干預(yù)59臨床層面干預(yù)控制蛋白尿控制血壓<130/80<3002460高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測量血壓值≥140/9018歲及以上成人的血壓分類分類收縮壓()舒張壓()理想血壓＜120和＜80正常血壓＜130和＜85正常高值130-139或85-89高血壓*1期140-159或90-992期160-179或100-1093期≥180或≥110*在初次篩選后兩次或兩次以上隨訪時測量的兩次或兩次以上血壓值的均數(shù)。高血壓慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預(yù)61血壓、蛋白尿與下降速率的關(guān)系（研究）蛋白尿1～398（135/80）有協(xié)同腎保護作用蛋白尿＞392（125/75）有協(xié)同腎保護作用高血壓慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預(yù)62

24（g）

（）＜1～31-3～63-7～10＞7～17,a.慢性腎臟疾病的危險因素蛋白尿臨床層面干預(yù)63蛋白尿慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預(yù)64慢性腎臟疾病的病理機制臨床層面干預(yù)6566蛋白質(zhì)分解代謝的產(chǎn)物A.含氮尿素/氨尿酸胍芳香&脂肪族的胺多肽中分子B.有機酸草酸鹽其他C.無機離子磷酸鹽硫酸鹽氫離子67飲食蛋白質(zhì)人體蛋白儲存必需和非必需氨基酸尿素尿廢棄產(chǎn)物和離子

蛋白質(zhì)飲食代謝示意圖68高蛋白飲食對腎臟的損害高蛋白飲食尿排泄經(jīng)腎小球慮過小管重吸收分泌肽類氨基酸氨基酸池代謝產(chǎn)物門靜脈入肝血循環(huán)腸道排泄機體利用代謝廢物臨床層面干預(yù)69慢性腎臟疾病患者特別的飲食需要患者蛋白需要注釋正常成人或那些沒有并發(fā)癥的有癥狀的患者，那些有并發(fā)癥的建議每天膳食許可量：0.8g蛋白質(zhì)天最少：0.6g蛋白質(zhì)天或0.3天＋酮酸需要30-35天確保有效利用飲食中的蛋白質(zhì)存在特殊問題需調(diào)整（糖尿病，高磷血癥）肌肉組織減少的患者0.8g蛋白質(zhì)天有蛋白尿的患者<0.8g蛋白質(zhì)天加上1g蛋白質(zhì)每克蛋白尿（可能需要更少的蛋白質(zhì)）這是最大需要量即使更少的飲食蛋白質(zhì)也可能足