藥物工藝路線設(shè)計(jì)和選擇

會計(jì)學(xué)1藥物工藝路線設(shè)計(jì)和選擇2.1概述2.1.1基本概念2.1.2理想的藥物工藝路線2.1.3新藥的研究方法2.1.4仿制新藥的研究方法第1頁/共56頁藥物工藝路線——具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。全合成——一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成——由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。

2.1.1基本概念第2頁/共56頁1）化學(xué)合成途徑簡易；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。2.1.4理想的藥物工藝路線第3頁/共56頁2.1.2新藥研究方法通過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)化合物，有選出最佳有效化合物；對被認(rèn)為有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥理學(xué)（藥效學(xué)、毒理、藥代學(xué)）和藥劑學(xué)（化學(xué)穩(wěn)定性和劑型、生物利用度等）研究。

注重產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效，講速度不講究經(jīng)濟(jì)效益。當(dāng)IND在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后，加緊工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)研究，確定藥物工藝生產(chǎn)路線。第4頁/共56頁先導(dǎo)化合物創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，在以具有特定生物活性結(jié)構(gòu)的化合物為樣板，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和修飾，這種具有特定生物活性的新型化合物稱為先導(dǎo)化合物。第5頁/共56頁2.1.3仿制新藥研究方法藥理和臨床實(shí)驗(yàn)情況，藥理作用、藥代動力學(xué)及臨床效果、適應(yīng)癥等；藥物劑量劑型用法和貯存等；國內(nèi)外已發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜、對圖譜的解析及有關(guān)資料；該藥物的設(shè)計(jì)、試制有關(guān)資料，各種合成路線、反應(yīng)條件，以及原輔料的制備和來源。有關(guān)各步反應(yīng)原理、影響因素、操作方法和技術(shù)設(shè)備條件，尤其對高溫高壓、冷凍等技術(shù)設(shè)備的特殊要求。第6頁/共56頁原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、化工設(shè)計(jì)所需要常數(shù)以及易燃易爆劇毒和“三廢”治理等有關(guān)材料的搜集，必要時(shí)應(yīng)列入工藝研究計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析鑒別，以及原輔材料和中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；注意國內(nèi)外專利情況，及時(shí)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)分析并對原輔材料、動力消耗、公用工程等做初步估算。仿制新藥研究方法第7頁/共56頁1）必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。

2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。

3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗(yàn)）。藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：第8頁/共56頁第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。第9頁/共56頁藥物工藝路線的設(shè)計(jì)意義1）具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。第10頁/共56頁在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。藥物結(jié)構(gòu)的剖析第11頁/共56頁2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。藥物結(jié)構(gòu)的剖析第12頁/共56頁工藝路線設(shè)計(jì)主環(huán)與基本骨架主環(huán)的形成方法與基本骨架的組合方式功能基與側(cè)鏈功能基與側(cè)鏈的形成方法與引入次序藥物合成工藝路線第13頁/共56頁布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：為2位芳香基取代丙酸第14頁/共56頁化學(xué)結(jié)構(gòu)測定資料對設(shè)計(jì)工藝路線也很重要。在用降解法測定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，某個(gè)降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。

合成子（synthon），切斷等概念?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)測定第15頁/共56頁2.2藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法2.2.1類型反應(yīng)法2.2.2分子對稱法2.2.3追溯求源法2.2.4模擬類推法2.2.5光學(xué)異構(gòu)體拆分法第16頁/共56頁2.2.1.類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。第17頁/共56頁類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。第18頁/共56頁線路1鄰氯苯甲酸乙酯第19頁/共56頁

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。線路1第20頁/共56頁Friedel－Crafts反應(yīng)線路2第21頁/共56頁

優(yōu)點(diǎn)：此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。

缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路2第22頁/共56頁氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts鄰氯苯甲酸線路3第23頁/共56頁本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。線路3第24頁/共56頁抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）

以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α－甲基乙酸基團(tuán)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線共4類25條：第25頁/共56頁異丁基苯直接形成碳-碳鍵經(jīng)異丁基苯乙酮或異丁基苯丙酮經(jīng)異丁基苯甲醛經(jīng)對溴代異丁基苯抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）第26頁/共56頁注：

應(yīng)用類型反應(yīng)法進(jìn)行藥物或中間體設(shè)計(jì)時(shí)，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時(shí)：

不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實(shí)踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)過試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。第27頁/共56頁2.2.2.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物，可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。第28頁/共56頁例1:雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚已烯雌酚已烷雌酚第29頁/共56頁已烷雌酚的合成路線：水合肼還原重氮化，水解對硝基苯丙烷第30頁/共56頁例2：肌肉松弛藥肌安松3,4-二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘第31頁/共56頁例3：抗麻風(fēng)病藥氯法齊明(克風(fēng)敏)第32頁/共56頁NHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3,EtOHNH2CH(CH3)2120~140??第33頁/共56頁2.2.3.追溯求源法——從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。第34頁/共56頁藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。第35頁/共56頁抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理第36頁/共56頁第37頁/共56頁第38頁/共56頁

追溯求源法還適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。第39頁/共56頁例2：止血藥氨甲環(huán)酸（凝血酸Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)第40頁/共56頁姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應(yīng)OO第41頁/共56頁2.2.4.模擬類推法

對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。

第42頁/共56頁如祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素都屬于二氫黃酮類化合物。第43頁/共56頁因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行合成設(shè)計(jì)。查耳酮第44頁/共56頁

黃連素（2－47)的合成路線設(shè)計(jì)

它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮(zhèn)痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。第45頁/共56頁延胡索酸乙素黃連素巴馬汀第46頁/共56頁第47頁/共56頁第48頁/共56頁從合成化學(xué)觀點(diǎn)來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法。

參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。第49頁/共56頁二氫巴馬汀巴馬汀第