侵襲性真菌感染及藥物治療

侵襲性真菌感染及藥物治療第一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日定義侵襲性真菌感染（IFI）系指真菌侵人人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程。第二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日了解真菌自然界中真菌超過100000種絕大多數(shù)不致病少對(duì)人類有益（工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、日常生活等）致病者約300種，其中僅少數(shù)為常見致病菌第三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日看似花容月貌，實(shí)則奪命殺手！第四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日各種侵襲性真菌感染的破壞性

Paganoetal.Haematologica2006;91:1068-1075

病例數(shù)曲霉菌接合菌鐮刀霉念珠菌隱球菌毛孢子菌010020030040042%61%53%33%50%29%病例數(shù)死亡率第五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日把握治療時(shí)機(jī)十分重要治療及時(shí)與否對(duì)預(yù)后關(guān)系極大。有文獻(xiàn)報(bào)告，對(duì)深部曲菌感染，早期抗真菌治療，存活率達(dá)60%，病程10天以上才治療，病死率90%，治療嚴(yán)重滯后，病死率100%。第六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日真菌在生物界的地位——五界系統(tǒng)學(xué)說第七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日真菌的分類

粘菌門鞭毛菌亞門真菌界擔(dān)子菌亞門真菌門半知菌亞門*（如酵母、隱球菌屬、念珠屬）

子囊菌亞門*（如青霉、曲霉）

結(jié)合菌亞門*（如毛霉科）真菌界－真菌門－半知菌亞門－芽孢菌綱－隱球酵母目－隱球酵母科－念珠菌屬－白念珠菌

第八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日有關(guān)真菌和真菌感染的若干概念1、真菌(fungus,fungi)是一種真核微生物，既不屬于動(dòng)物，也不屬于植物，屬于獨(dú)立的真菌界。2、具有真正的細(xì)胞核和細(xì)胞器，無(wú)葉綠素，無(wú)根、莖、葉之分。3、以吸收為營(yíng)養(yǎng)方式。4、真菌的形態(tài)結(jié)構(gòu)為菌絲及孢子。5、具有有性和無(wú)性繁殖。6、細(xì)胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)第九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日真菌分類——按培養(yǎng)形態(tài)霉菌(mold)——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生如曲霉屬、毛霉屬酵母菌(yeasts)——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌。在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無(wú)菌絲。如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長(zhǎng)成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)。第十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日真菌的分類——按致病性病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。地域分布：組織胞漿菌病—美國(guó)中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強(qiáng)，此類真菌在正常人體內(nèi)部不存在，一旦侵入機(jī)體，即可致病，我國(guó)少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)才致病。曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隱球菌等。無(wú)明顯地域分布。第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日真菌分類——臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日毛霉菌第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI的主要致病菌感染

的流行病學(xué)趨勢(shì)條件致病性真菌以念珠菌為主，約占91.4%。

其次為曲霉菌（最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉，焦曲霉與土曲霉較少見）

，約占5.9%。隱球菌，毛霉菌較少。念珠菌中，白色念珠菌最多約占40%～60%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占

份額在上升。第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI中各種念珠菌感染所占的比例第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日念珠菌第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日一、白假絲酵母菌（白念珠菌）

(Saccharomycesalbicans)白假絲酵母菌(Saccharomycesalbicans)亦稱白念珠菌(Candidaalbicans)，廣泛存在于自然界，也存在于正常人口腔，上呼吸道，腸道及陰道，一般在正常機(jī)體中數(shù)量少，不引起疾病。為假絲酵母菌屬中最常見的條件致病菌，可引起皮膚、黏膜和深部組織器官的內(nèi)源性感染。第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日白念珠菌(Candidaalbicans)假菌絲第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日致病性(條件致病)白假絲酵母菌皮膚、口腔、腸道和陰道正常寄居菌菌群失調(diào)免疫力降低皮膚粘膜感染:鵝口瘡、口角炎、外陰炎等內(nèi)臟感染:支氣管炎、肺炎、食管炎、腸炎、膀胱炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：腦膜炎、腦膜腦炎、腦膿腫第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日鵝口瘡第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無(wú)效播散性念珠菌?。撼掷m(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實(shí)質(zhì)臟器的真菌性損害

預(yù)后：一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達(dá)60～80％第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日二、新型隱球菌

（CuyitococcusNeofonmans）新型隱球菌廣泛存于自然界。是土壤，鴿類，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中。傳染源是鴿子主要引起肺和腦的亞急性或慢性感染。第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日隱球菌形態(tài)第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床特征臨床表現(xiàn):

隱球菌性腦膜炎：慢性起病，主要癥為發(fā)熱和不同程度頭痛，及顱內(nèi)壓升高癥狀。

肺隱球菌病：癥狀不明顯，X光檢查可發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，易誤診為肺癌和肺結(jié)核第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日曲霉病第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性肺曲霉病臨床特征臨床表現(xiàn)：特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。侵襲性肺曲霉?。悍尾緾T掃描?？梢娒芏染鶆虻摹扒骨颉保戏接刑卣餍孕略滦屯噶羺^(qū)－Halo征。預(yù)后：骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達(dá)90％。第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI治療策略由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分級(jí)治療預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素臨床特征微生物檢查組織病理學(xué)組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”IFI定義的四個(gè)組成部分第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日

級(jí)別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋－/+－/+

－IFI診斷的三個(gè)級(jí)別第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日確診（Proven）臨床診斷（Probable）擬診（Possible）IFI診斷的三個(gè)級(jí)別第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性真菌感染治療策略預(yù)防用藥經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實(shí)用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性真菌感染IFI高危患者1、存在免疫功能抑制的患者（詳見后）2、艾滋病和其他免疫缺陷3、長(zhǎng)期大量廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素的應(yīng)用4、長(zhǎng)期留置插管5、糖尿病6、惡性腫瘤7、靜脈藥癮者8、嚴(yán)重疾病（嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥

）第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日存在免疫功能抑制的證據(jù)（一）

①存在免疫功能抑制，具備下述情況之一:Ⅰ.中性粒細(xì)胞缺乏(<0.5x109/)L且持續(xù)10d以上；Ⅱ.之前60d內(nèi)出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞缺乏并超過10d;Ⅲ.之前30d內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或

放療口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個(gè)療程;Ⅳ.長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(靜脈或口服相當(dāng)于潑尼松0.5mg·kg體重/d以上>2周)。

第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日存在免疫功能抑制的證據(jù)（二）

②高危的實(shí)體器官移植受者:Ⅰ.肝移植伴有下列危險(xiǎn)因素:再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期(3d內(nèi))出現(xiàn)真菌定植、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。Ⅱ.心臟移植伴有下列危險(xiǎn)因素:再次手術(shù)、巨細(xì)胞病毒(cMV)感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。Ⅲ.腎移植伴有下列危險(xiǎn)因素:年齡>04歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥等。Ⅳ.肺移植伴有下列危險(xiǎn)因素:術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、CMV感染、糖皮質(zhì)激素治療等。第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI治療4階段-（1）預(yù)防治療為高?；颊?，如存在免疫缺陷（中性粒細(xì)胞＜1000/mm3.HIV/AIDS.使用免疫抑制劑的骨髓或器官移植患者，腫瘤化療等）。長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素，重癥監(jiān)護(hù)，大型手術(shù)后等。在IFI的臨床癥象出現(xiàn)前采取的抗真菌治療措施。預(yù)防治療高危但沒有臨床癥狀第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI臨床特征1、

主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。暈輪征（halosign）和新月形氣影（aircrescentsign）。2、次要特征：滿足下述可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少1項(xiàng)支持感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(常規(guī)或生化檢查)3項(xiàng)中的2項(xiàng)。第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日肺部CT表現(xiàn)的演變暈輪征（halosign）圖1d0圖2d3第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日肺部CT表現(xiàn)的演變新月形氣影（aircrescentsign）圖3d10第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日曲霉菌肺病CT影像的動(dòng)態(tài)演變d0 d3 d7 d14暈輪征 96% 68%22% 19%新月征 0 8％28％ 63%第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日微生物學(xué)檢查（1）血液、胸腹水等無(wú)菌體液隱球菌抗原陽(yáng)性；（2）血液、胸腹水等無(wú)菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿>105/ml）；（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿>105/ml）；第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日微生物學(xué)檢查（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性。（9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性。(10)1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性。第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日+或擬診（Possible）宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI治療4階段-（2）經(jīng)驗(yàn)治療高危患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱（體溫＞38.5C）三日以上，廣譜抗菌藥治療3～5天無(wú)效者，應(yīng)接受抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療。建議治療同時(shí)采取標(biāo)本作真菌培養(yǎng)。治療藥物應(yīng)選擇廣譜抗真菌劑，對(duì)念珠菌和曲霉菌均有效。經(jīng)驗(yàn)治療高危有癥狀但沒有診斷依據(jù)第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床診斷（Probable）重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI治療4階段-（3）搶先治療具有基礎(chǔ)疾患及IFI的臨床表現(xiàn)（曲霉病、念珠菌病、隱球菌病等），痰、尿、便等標(biāo)本的真菌培養(yǎng)至少2次陽(yáng)性且為同一菌種者，和/或涂片鏡檢可見菌絲。和/或特異性真菌血清學(xué)檢查陽(yáng)性者。應(yīng)把握治療時(shí)機(jī)進(jìn)行搶先治療。搶先治療高危且有臨床癥狀和一些證據(jù)第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日組織病理學(xué)

活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進(jìn)行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床特征微生物學(xué)檢查確診（Proven）宿主因素組織病理學(xué)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI治療4階段-（4）確診治療具有IFI的臨床表現(xiàn)，組織病理學(xué)檢查真菌陽(yáng)性，和/或封閉無(wú)菌腔體液標(biāo)本（如血、胸水、腹水），或經(jīng)纖維支氣管鏡用防污染毛刷取得的標(biāo)本，及BAL取得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，則IFI的診斷可以確立。此時(shí)采取的治療措施是為確診治療。確診治療有確鑿的真菌學(xué)證據(jù)第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性真菌常見受累部位念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流。新生隱球菌易侵犯腦、眼、肺。曲霉菌常侵犯肺、腦、心血管。毛霉菌侵犯腦、眼、肺、心、胃腸道，引起組織壞死，脫落后出血，病程最為兇險(xiǎn)。第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日抗真菌藥物的化學(xué)分類分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類二性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

KF436Caspofungin(Cancidas)

Micafungin

Anidulafungin第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日IFI的治療藥物作用機(jī)理分類代表性類別代表性品種作用于細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B作用于細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細(xì)胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細(xì)胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶第五十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜第五十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日各種藥物的抗真菌譜比較真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF白念珠菌┼┼┼┼┼┼┼┼┼熱帶念珠菌┼┼┼┼┼┼┼┼┼近平滑念珠菌┼┼┼┼┼┼┼┼┼克柔念珠菌┼一┼┼┼┼┼┼┼光滑念珠菌┼一┼┼┼┼┼┼┼新生隱球菌┼┼┼┼┼┼一一一莢膜組織胞漿菌┼一┼┼┼┼┼┼┼皮炎芽生菌┼一┼┼┼┼┼┼┼粗球孢子菌┼一┼┼┼┼┼┼┼巴西副球孢子菌┼一┼┼┼┼┼┼┼卡氏肺孢子菌一一一一一一┼┼