2022年行業(yè)分析利培酮劑型開發(fā)出現(xiàn)新趨勢

利培酮劑型開發(fā)出現(xiàn)新趨勢利培酮是一種精神病治療藥物，其臨床常用的劑型包括薄膜包衣片劑、口服溶液、口服滴劑。對于利培酮一般劑型，通常必需每天按時服藥，這對于也許75％的精神病患者是比較困難的，這也是在治療過程中導致病情惡化的一個很重要的因素。目前藥學討論者主要討論方向之一是通過查找新的給藥途徑來實現(xiàn)利培酮的緩釋和控釋。近年來，利培酮的劑型消失了新的趨勢，微顆粒、透皮汲取貼劑以及利培酮衍生物等相繼消失，有望給利培酮的臨床應用帶來新的選擇。

生物高分子材料推動微囊化進展

藥物的微囊化是近年來藥物應用新工藝、新技術的一個突出的代表。微粒體系相比傳統(tǒng)制劑有明顯的優(yōu)點，如掩蓋藥物不良氣味、提高藥物穩(wěn)定性、降低刺激性、實現(xiàn)靶向給藥及達到藥物緩釋控釋的目的等。近年來，可降解可汲取型生物高分子材料受到普遍重視，并在藥物微囊化中得到廣泛應用。

強生公司開發(fā)的長效抗精神病藥物RisperidalConstal已于2022年8月在英國和德國同時上市，這種產(chǎn)品有3種劑量：25毫克，37毫克和5毫克，每兩周注射1次。該劑型采納了阿爾科姆斯（Alkermes）公司的Medisorb技術，即采納具有相容性的生物可降解聚合材料對利培酮包微囊，使之懸浮于溶液中，肌內(nèi)注射。有關的體內(nèi)外試驗都表明，藥物在24小時內(nèi)經(jīng)集中作用釋藥量比較小，隨后在2～3周內(nèi)隨聚合物的降解而勻稱釋放，4～6周內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度，有效避開了每天服藥的高峰和低谷期。包囊聚合物可降解為兩種易被人體排泄的化合物，或進一步代謝為二氧化碳和水，而不會在體內(nèi)累積。

該藥亦于2022年7月在法國上市，并在同年11月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，但一般都是用于老年患者或常規(guī)治療。

國外學者使用該藥對370例精神病患者進行了為期14周的雙盲試驗，每兩周注射1次，劑量分別為22毫克，50毫克和75毫克及勸慰劑，前3周內(nèi)患者注射該藥同時協(xié)作使用口服利培酮片劑。結(jié)果顯示，全部使用長效利培酮的患者陽性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）總指標與勸慰劑使用者相比都有明顯的提高（P≤0.002），其療效是勸慰劑組的兩倍。討論同時表明，劑量增加到50毫克以上并沒有明顯的優(yōu)勢，25毫克用量和勸慰劑消失的EPS（錐體外系不良反應）幾率相近，4組的心電圖都較為相像，80％的患者都反映注射刺激性小，注射部位無痛苦感。另一項討論對725例長期精神病患者為期50周的觀看發(fā)覺，消失不良癥狀的幾率為：焦慮25％，失眠23％，壓抑16％，頭痛13％，痙攣12％，鼻炎11％?；颊叩腜ANSS量表總分和減分率與基線比較差異有顯著性（P＜0.01），50周后平均增重達2.7千克。長期討論發(fā)覺，長效利培酮可明顯削減患者的住院治療，住院率明顯下降。

生物可降解材料（如聚乳酸）制備微球及微囊主要是乳化分散法和噴霧干燥法。

水溶性和非水溶性的藥物均可使用乳化干燥法進行制備，其中溶劑蒸發(fā)法常用于非水溶性藥物微球的制備，而水溶性藥物因易于進入水相，因此蒸發(fā)溶劑法制備微球時包封率不高，故常采納復乳溶劑蒸發(fā)法。鹵代溶劑二氯甲烷（DCM）是乳化干燥法最常用的溶劑之一，但被證明為致癌物。目前，眾多討論對此進行改進，嘗試用甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇等非鹵代溶劑來代替DCM，業(yè)已得到不錯的效果。

目前，微球的工業(yè)化生產(chǎn)采納噴霧干燥法，主要是由于該法具有可連續(xù)操作，一步成囊，節(jié)約時間，便于批量生產(chǎn)等特點，而且該法同時適用于水溶性和非水溶性藥物，可用于耐熱和熱造敏感藥物，對聚合物的疏水性也沒有太高的要求。

除上述的兩種方法外，新型的微球制備方法報道的比較多，如噴射碾磨法、粒徑精確掌握法、超臨界流體新技術等。目前，生物可降解的微顆粒制備討論尚處于試驗階段，大規(guī)模的生產(chǎn)還比較少，在放大過程中的一些細節(jié)還需要進一步討論。

復合技術提高透皮汲取效率

近年來，經(jīng)皮給藥技術進展快速，是近年來藥物制劑討論的熱點，主要集中在增加透皮汲取的效率上。這些技術主要從以下幾個方面入手：通過施加電磁場在短時間內(nèi)獲得較大的給藥量，目前人們對離子導入、電致孔、磁場導入對透皮汲取的影響因素都有深化的討論；利用波動技術，最具代表性的是超聲波促滲，光機械波，激光照耀等；選用合適的促透試劑最大限度地提高藥物汲取量同時削減促滲劑對皮膚的刺激性；多種物理、化學手段的促滲方法的綜合應用，而且，促透試劑與離子導入方法相結(jié)合比單獨使用兩種方法的透皮效率都要高得多，離子導入與電穿孔和激光照耀相結(jié)合亦然。

國外學者在討論中曾將9－羥基利培酮制成膜控釋型貼劑，其詳細結(jié)構為：藥庫夾于背襯膜和控速聚合膜之間，再加一層粘貼層即可。其中利培酮在藥庫中以一種不帶電荷的堿的形式存在，且藥庫中加入了透皮增效劑來增加藥物的滲透作用。該法制得的貼劑可以將給藥速率掌握在1～5納克／（平方厘米#8226;小時），達到有效治療效果，且試驗表明一劑最多可持續(xù)發(fā)揮藥效4天。

其他的精神類藥物也正嘗試采納經(jīng)皮給藥的途徑，但目前臨床使用比較少。藥物透過皮膚這一生理屏障速度還比較慢，且用藥一段時間后才能發(fā)揮療效等是目前尚需解決的問題。業(yè)內(nèi)人士認為，將目前討論的比較熱門的經(jīng)皮給藥新技術應用于利培酮的透皮汲取很具進展前景。

9－羥基利培酮易實現(xiàn)緩釋

討論表明，利培酮的代謝產(chǎn)物9－羥基利培酮比原形藥的半衰期更長，同時其消退緩慢，因而9－羥基利培酮可被設計成各種前體藥物制劑來實現(xiàn)藥物的緩釋，目前有報道的主要是雙差勁萘酸鹽和脂肪酸鹽等。

將利培酮溶液加到雙羥萘酸鹽溶液中，攪拌可得雙羥萘酸利培酮鹽沉淀。該化合物既可以在親油性溶劑也可在親水性溶劑中配制，而且可以采納肌內(nèi)或皮下給藥。其水懸液和油懸液，都可以顯著地延長利培酮的釋放時間，在動物試驗中平均有效期最長可達22天，這對精神病治療非常有利。

有關討論表明，9－羥基利培酮烷酸酯的長久或延遲釋放制劑的療效能夠持續(xù)3周以上，并且可更好削減給藥次數(shù)及不良反應，改善患者對治療的順應性。此外，本品的含水懸浮液具有良好的穩(wěn)定性，在正常的條件下，其貨架壽命至少能達到兩年。

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利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗精神病藥，它屬于具有獨特性質(zhì)的選擇性膽胺阻滯劑，它與5－HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α1－腎上腺素受體結(jié)合，并且以較小的親和力與H1－組胺受體和α2－腎上腺素受體結(jié)合，而不與膽堿受體結(jié)合。利培酮對精神分裂癥陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系