保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中的應(yīng)用

保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中的應(yīng)用第一頁，共八十六頁，2022年，8月28日

在有機(jī)合成中，許多反應(yīng)物分子內(nèi)同時(shí)存在著幾個(gè)可以發(fā)生反應(yīng)的部位，而最理想的合成路線是希望只在所需要的部位上發(fā)生反應(yīng)，而其它部位不受任何干擾，為了解決這一問題，常常采取保護(hù)基團(tuán)的策略，將作用物分子中不希望反應(yīng)的敏感部位用合適的保護(hù)基團(tuán)掩蔽起來，待反應(yīng)完成后再恢復(fù)原來的基團(tuán)。意義第二頁，共八十六頁，2022年，8月28日提高有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性：一是發(fā)現(xiàn)新的高選擇性的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)二是利用官能團(tuán)保護(hù)的方法保護(hù)基應(yīng)滿足以下條件：1.容易引入2.保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)在后續(xù)反應(yīng)中能穩(wěn)定存在3.容易除去官能團(tuán)保護(hù)第三頁，共八十六頁，2022年，8月28日討論幾種主要官能團(tuán)的保護(hù)方法一、醇羥基的保護(hù)二、醛酮羰基的保護(hù)三、胺基的保護(hù)四、羧基的保護(hù)五、活潑碳-氫鍵的保護(hù)第四頁，共八十六頁，2022年，8月28日一羥基的保護(hù)

醇能與烴基化試劑、?；瘎┓磻?yīng)，伯、仲醇可以發(fā)生氧化，叔醇在酸催化下能脫水，醇羥基能分解Grignard試劑和其它有機(jī)金屬化合物。若要使分子中其它部位單獨(dú)起化學(xué)反應(yīng)，而阻止以上各類反應(yīng)發(fā)生時(shí)，必須將羥基保護(hù)起來。為什么要保護(hù)羥基第五頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.一元醇羥基的保護(hù)方法常用的保護(hù)方式分為兩大類：成酯，成醚

成酯

酯在中性過酸性條件下比較穩(wěn)定，因此可利用生成酯的方法保護(hù)對(duì)酸敏感的羥基。

常用的這類保護(hù)基有：乙?；?COC2H5，苯甲酸酯甲酰基–COCH3

三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基第六頁，共八十六頁，2022年，8月28日幾點(diǎn)說明：反應(yīng)條件及穩(wěn)定性：乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶劑，又作堿)反應(yīng)活性小的羥基，可在４－二甲胺基吡啶（DMAP）催化下進(jìn)行乙酸酯可與大多數(shù)還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，因此很少用作有效地保護(hù)基團(tuán)。?；宜狨?duì)氧化劑三氧化鉻／吡啶是穩(wěn)定的1）乙酸酯類第七頁，共八十六頁，2022年，8月28日應(yīng)用：在甾類化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯類比其他酯應(yīng)用更普遍。脫除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3；CH3OH/CH3ONa（醇解）舉例：第八頁，共八十六頁，2022年，8月28日通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下選擇性脫甲酰基。甲酰化方法：90％甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脫除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。2）甲酸酯第九頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：第十頁，共八十六頁，2022年，8月28日3）三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：第十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：脫去保護(hù)基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室溫第十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日在糖和核苷酸化學(xué)中，芐基廣泛地用來保護(hù)羥基制備：1、醇/芐氯/強(qiáng)堿，加熱2、醇/芐氯/氧化銀/DMF，室溫反應(yīng)

成醚1）芐基醚通式：甲醚、芐基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、芐氧基甲醚、四氫吡喃醚THP三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲硅醚等第十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性：芐基醚對(duì)氧化劑(高碘酸鹽、四乙酸鉛等)、還原劑(氫化鋁鋰等)、酸、堿都相當(dāng)穩(wěn)定。脫保護(hù)：

1、Pd/H2（鈀催化加氫），RannyNi2、Na/NH3(液)還原，Na/乙醇

第十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：第十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日通式：制備：①醇與氯代三苯甲烷/吡啶/加熱下反應(yīng)②醇與苯基三氟硼酸鹽(Ph3C+BF4-)/加熱穩(wěn)定性：對(duì)堿和其他親核試劑穩(wěn)定，但對(duì)酸不穩(wěn)定

2）三苯甲基醚第十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：

選擇行保護(hù)伯醇（由于其體積大，空間效應(yīng)突出）脫除保護(hù)基：(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脫保護(hù)基(3)將三苯甲基醚吸附在硅膠柱上脫保護(hù)基第十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：1,3-雙-O三苯甲基甘油轉(zhuǎn)變?yōu)棣?甘油棕櫚酸單甲酯β-甘油棕櫚酸單酯第十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日烷基硅基醚:ROSiR’3

最常見的是三甲基硅基醚:

ROSiMe3

通式：3）烷基硅基醚第十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日保護(hù)方法：

1、DMF/有機(jī)胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷

2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷

3、其他硅試劑

說明：

有機(jī)胺，咪唑：有機(jī)堿，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行

硅試劑：

ROSiMe3，ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等第二十頁，共八十六頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性：

1)三甲基硅烷醚對(duì)三氧化鉻、氫解和溫和的還原是穩(wěn)定的

2)作為醇的揮發(fā)性的衍生物，用于醇的氣相色譜分析缺點(diǎn)：三甲基硅烷基醚對(duì)質(zhì)子溶劑非常敏感，對(duì)酸、堿都不穩(wěn)定。但是，

ROSiMe2But比ROSiMe3的穩(wěn)定性高104倍

第二十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日脫除方法：

1.THF/TBAF(四丁基氟化銨),2.酸性條件下水解舉例第二十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日4）四氫吡喃醚特點(diǎn)：

1、對(duì)堿、氧化劑(堿性)、還原劑(堿性)、金屬氫化物、Grignard試劑等穩(wěn)定，對(duì)酸性不穩(wěn)定

2、稀酸脫保護(hù)。缺點(diǎn)：不能在酸性介質(zhì)中使用；伯、仲、叔醇都可以與四氫吡喃基結(jié)合，因此，對(duì)于多元醇缺乏選擇性的保護(hù)；在四氫吡喃環(huán)的2-位產(chǎn)生了一個(gè)手性中心，對(duì)于非手性的醇，反應(yīng)產(chǎn)物為外消旋體混合物，如果醇本身有一個(gè)手性中心，與二氫吡喃反應(yīng)就會(huì)得到四氫吡喃的非對(duì)映體，給提純和鑒定帶來困難。采用2-甲氧基丙烯代替二氫吡喃，就不會(huì)產(chǎn)生新的手性中心。通式：第二十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：形成四氫吡喃醚時(shí)引入了一個(gè)手性中心，如果被保護(hù)的醇是一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體時(shí)將得到一對(duì)非對(duì)映體，對(duì)分離不利。非對(duì)映體的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度等物理性質(zhì)不同，不能一起分離。第二十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日例1：第二十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日例2：第二十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日2.二元醇羥基的保護(hù)1,2或1,3-二醇的保護(hù)方法有:環(huán)縮醛、環(huán)縮酮、碳酸酯（COCl2）或環(huán)酯等方法。環(huán)縮醛、環(huán)縮酮類在許多中性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定，在烴化和?；钘l件中不受影響，對(duì)CrO3/吡啶、過氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、堿性KMnO4、Oppenauer等氧化條件以及對(duì)NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等還原條件都很穩(wěn)定。對(duì)酸性水解很敏感，可以用此方法除去這類保護(hù)基。碳酸酯（COCl2）:堿性試劑處理（LiOH，H2O)例如：由D-（+）-葡萄糖合成維生素C第二十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日第二十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日第二十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日3.酚羥基的保護(hù)2）縮醛衍生物法：1）醚類保護(hù)法：第三十頁，共八十六頁，2022年，8月28日3）羧酸酯衍生物法:第三十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日二、羰基的保護(hù)意義：羰基具有多種的反應(yīng)性能，是有機(jī)化學(xué)中最易發(fā)生反應(yīng)的活性官能團(tuán)之一。在具有多官能團(tuán)的有機(jī)物合成中，往往要遇到羰基的保護(hù)問題。保護(hù)方法：保護(hù)方法有縮醛及縮酮化法、硫代縮醛縮酮法，轉(zhuǎn)化為烯醇醚及烯胺衍生物法，轉(zhuǎn)化為縮氨脲、肟和腙法及其它方法。第三十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.縮醛及縮酮化第三十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：

1、對(duì)堿、氧化劑（堿性）、還原劑（Na+液、Na+ROH）金屬氫化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氫化、Grignard試劑、親核試劑等穩(wěn)定，酸性條件下不穩(wěn)定。

2、稀酸脫保護(hù)，甚至很弱的草酸、酒石酸或離子交換樹脂都能有效的脫保護(hù)基。

3、常用的保護(hù)試劑是乙二醇、1,3-丙二醇第三十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日硫代縮酮2.硫代縮醛、縮酮化1）硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應(yīng)條件下均很穩(wěn)定，在HgCl2存在下容易分解。2）脫除條件：HgCl2/H2O

或RaneyNi/H2第三十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例1：第三十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例2：第三十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：1、硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應(yīng)條件下均很穩(wěn)定，但是在金屬鹽，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。2、脫除條件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2第三十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日在天然產(chǎn)物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保護(hù)羰基

（1）烯醇醚3.轉(zhuǎn)化為烯醇醚及烯胺衍生物第三十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日說明：1.α,β-不飽和酮與原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化劑存在下，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚2.烯醇醚在堿性條件下幾乎都穩(wěn)定，對(duì)酸十分敏感，所以可在酸性條件下脫去保護(hù)基

3.飽和酮難以在此條件下反應(yīng)。由此為選擇性保護(hù)α、β-不飽和酮提供了較好的方法第四十頁，共八十六頁，2022年，8月28日(2)烯胺衍生物

第四十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日說明：烯胺衍生物對(duì)LiAlH4，RMgBr及其它有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定反應(yīng)完成后，用稀堿，稀酸處理可能脫去保護(hù)基烯胺作為保護(hù)基主要用于甾族領(lǐng)域，特別是用于α,β-不飽和酮的保護(hù)

第四十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日(1)縮氨脲4轉(zhuǎn)化為縮氨脲、肟和腙第四十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日說明：縮氨脲對(duì)硼氫化鈉、硼氫化鋰、酯的水解和Oppenauer氧化條件都很穩(wěn)定脫除保護(hù)基：用亞硝酸鹽或乙酰丙酮在溫和條件下處理使羰基再生

第四十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日（2）肟說明：

1.肟對(duì)反應(yīng)條件的穩(wěn)定性與縮氨脲相似

2.脫除保護(hù)基：1）用亞硫酸氫鈉裂解，2）用臭氧、亞硝酸氧化裂解第四十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日在低溫下用亞硝酰氯處理酮肟得到亞硝酸酯，后者水解成原來的酮第四十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日（3）取代腙說明：酯的酸性水解、羥基氧化成酮、溴化等條件下，2,4-二硝基苯腙都穩(wěn)定用氯化錫或氫化鋁鋰，堿性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生

第四十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：第四十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日抗酸不耐堿的保護(hù)基。用丙二腈通過Knoevenagel縮合來完成。5、二氰乙烯基化合物第四十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日討論：對(duì)于羰基來講，唯一的一個(gè)抗酸保護(hù)基。穩(wěn)定條件：Friedel-Crafts?；磻?yīng)的條件、無機(jī)酸、磺酰氯存在等條件下。脫除條件：濃堿溶液處理，脫去保護(hù)基。第五十頁，共八十六頁，2022年，8月28日三、氨基的保護(hù)氨基具有易氧化、烴化、?；忍攸c(diǎn)，因此在分子的其他部位進(jìn)行反應(yīng)時(shí)經(jīng)常需要保護(hù)主要保護(hù)的方法有：

1、生成酰胺基

2、生成芐胺或三苯甲基衍生物

3、與金屬離子形成螯合物氨基?；潜Ｗo(hù)氨基最重要、最常用的方法第五十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日1、生成酰胺

1)簡(jiǎn)單酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺2)復(fù)雜酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，芐酰胺等3)酰亞胺：鄰苯二甲酰亞胺第五十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日1)簡(jiǎn)單酰胺(1)甲酰胺第五十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：1、保護(hù)基比較穩(wěn)定，廣泛用于肽的合成2、優(yōu)點(diǎn)在于方法簡(jiǎn)單，去保護(hù)基條件也很溫和甲酰基的脫除：

1.HCl/H2O，2.NaOH/H2O第五十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：藥物安乃近的合成用到甲?；Ｗo(hù)

第五十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日(2)乙酰胺方法1方法2說明：用乙酰基保護(hù)氨基比用甲?；?，以為它比甲酰基更穩(wěn)定第五十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日在肽類和核苷酸的合成中，由于脫乙?；璧乃峄驂A性條件，常常影響到使分子的它部位，使得乙?；膽?yīng)用受到限制乙?；姆€(wěn)定性順序：

乙?；?gt;單氯代乙?；?gt;雙氯代乙?；?gt;三氯代乙酰基>三氟代乙?；谖迨唔摚舶耸?，2022年，8月28日說明：

與甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保護(hù)基不太常用，因?yàn)樗€(wěn)定。

穩(wěn)定性順序：對(duì)甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺(3)苯甲酰胺及有關(guān)化合物第五十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日說明：

由于三個(gè)氟原子的強(qiáng)烈拉電子作用，其羰基很容易被親核試劑進(jìn)攻，因此，可以在弱堿性條件下脫去保護(hù)基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、堿性離子交換樹脂等）。2)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酰胺(1)三氟乙酰基第五十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例：胸腺嘧啶核苷的合成第六十頁，共八十六頁，2022年，8月28日脫除條件：

1）溫和的酸性條件脫保護(hù)基

2）Na/液氨還原

3）催化加氫(2)芐氧甲酰酯(Cbz)

制備：胺和芐氧甲酰氯反應(yīng)：第六十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日催化加氫的產(chǎn)物是甲苯、二氧化碳和氯化氫，產(chǎn)物容易分離。這一特性使得芐氧羰基保護(hù)法在肽的合成中得到廣泛應(yīng)用第六十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：1.叔丁氧甲酰氯很活潑，0度就能反應(yīng)2.叔丁氧酰胺鍵對(duì)氫解、堿十分穩(wěn)定，在酸中不穩(wěn)定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3(3)叔丁氧甲酰胺(Boc)保護(hù)：第六十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日(4)其它氨基甲酸酯型

(1)注：該基團(tuán)比叔丁氧基更易脫去(5)一些β-取代的烷氧羰基衍生物，其β-取代基具有協(xié)助脫除的作用，如：

第六十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日例1例2第六十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日5)酰亞胺衍生物常用的是鄰苯酰亞胺脫除方法：1、酸性條件下加熱水解2、堿性條件下水解3、肼解。反應(yīng)條件更溫和，有時(shí)在室溫下即可(特點(diǎn))。第六十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日1)主要形成烯丙基、芐基和三苯甲基衍生物2)烯丙基、芐基衍生物對(duì)酸、堿、格式試劑、還原劑都穩(wěn)定(特點(diǎn))3)脫除方法：Pd/C-H2,Na/NH3(液)(特點(diǎn))2、烷基和芳基衍生物第六十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日1)烯丙基衍生物反應(yīng)條件：烯丙溴/DMF/K2CO3，2在堿性條件下異構(gòu)化為3.第六十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日2)芐基衍生物舉例：如果用芐胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，可以在分子中引入一個(gè)胺基。然后再去掉芐基，該方法在有機(jī)合成中也是一個(gè)重要反應(yīng)。例如，由5-溴尿嘧啶合成5-甲氨基尿嘧啶：第六十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日高溫，封閉系統(tǒng)，反應(yīng)緩慢第七十頁，共八十六頁，2022年，8月28日3）三苯甲基衍生物說明：

1）三苯甲基的空間位阻作用對(duì)胺基可以起到很好保護(hù)作用。

2）脫除方式：A.催化加氫，B.不同于芐基的是,三苯甲基在溫和的酸性條件下即可脫掉保護(hù)基(如HOAc/H2O/30℃或F3CCOOH/H2O/-5℃)第七十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日舉例第七十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日該方法是利用氮原子上的孤對(duì)電子對(duì)與金屬形成螯合物。主要用來保護(hù)α-和β-氨基酸的胺基例1：酪氨酸酚羥基苯乙?；?/p>

3、與金屬離子形成螯合物第七十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日例2甘氨酸合成蘇氨酸保護(hù)基的脫除：用H2S處理很容易破壞復(fù)合物。第七十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日1.

羧基是羥基與羰基組成的p-π共軛體系，它的保護(hù)分為羰基的保護(hù)和羥基的保護(hù)(羧基的保護(hù)在更情況下是羥基的保護(hù))2.通常用形成酯的形式來保護(hù)羥基

3.酯化法分為直接酯化法