兒童侵襲性肺部真菌感染診治優(yōu)秀課件

兒童侵襲性肺部真菌感染診治1第一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性肺部真菌感染定義

肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位，

侵襲性肺部真菌感染（InvasivePulmonaryFungalInfections,IPFIs）指真菌侵入氣管支氣管及肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過(guò)敏引起的肺部病變。2第二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日IPFI診斷

宿主(高危)因素

組織病理學(xué)

微生物學(xué)證據(jù)

臨床證據(jù)

分級(jí)診斷模式確診臨床診斷擬診診斷依據(jù)

三個(gè)級(jí)別

3第三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性肺部真菌感染診斷—

宿主因素宿主因素侵入性操作原發(fā)性免疫缺陷病：聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病繼發(fā)性免疫功能低下基礎(chǔ)疾病

環(huán)境危險(xiǎn)因素4第四頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素－原發(fā)性免疫功能缺陷病

各類(lèi)原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病.

慢性肉芽腫病的診斷線索:卡介苗接種處化膿或接種腋窩鈣化,肛周膿腫,淋巴結(jié)或皮膚化膿,肺部感染

5第五頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素

早產(chǎn)

3個(gè)月以下小嬰兒念珠菌感染6第六頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素－繼發(fā)性免疫功能低下

外周血中性粒細(xì)胞減少、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素激素以及其它免疫抑制劑、艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征、麻疹病毒等病毒感染后7第七頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素－侵入性操作

留置血管內(nèi)導(dǎo)管、尿管、氣管插管或氣管切開(kāi)、腹膜透析和血液凈化治療等，機(jī)械通氣，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)8第八頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日宿主因素－原發(fā)-環(huán)境因素

免疫功能正常個(gè)體，由于吸入大量真菌孢子超過(guò)機(jī)體抵抗力而發(fā)病，多見(jiàn)于肺隱球菌病，其次是侵襲性肺曲霉菌病

9第九頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷依據(jù)－臨床依據(jù)1、發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗生素治療無(wú)好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征

2、影像學(xué)提示肺部病變經(jīng)抗生素治療無(wú)好轉(zhuǎn)或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤(rùn)影10第十頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日提示侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)征象

早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影和（或）楔形實(shí)變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周?chē)捎袝炤喺?halosign)；

數(shù)天后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月形空氣征(air-crescentsign)。11第十一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

曲霉也可引起侵襲性支氣管感染

肺部感染可通過(guò)血流引起全身播散,如肝脾、腦、腎12第十二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日提示肺隱球菌病的影像學(xué)征象

免疫功能低下兒童，多見(jiàn)斑片狀或大片狀實(shí)變，單側(cè)或多側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別；

免疫功能正常的兒童，多見(jiàn)結(jié)節(jié)狀陰影，單發(fā)或多發(fā)，常位于胸膜下，大小不一；彌漫性類(lèi)似粟粒陰影或間質(zhì)病變見(jiàn)于全身播散。

氣管支氣管旁淋巴結(jié)腫大者等較少見(jiàn)。

13第十三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日提示肺念珠菌病的影像學(xué)征象

結(jié)節(jié)實(shí)質(zhì)影和（或）大片狀實(shí)變，少有空洞形成。血行感染或由肺發(fā)生播散者，多呈彌漫粟粒狀陰影。

14第十四頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

念珠菌也可引起侵襲性支氣管感染近來(lái)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性念珠菌增多,細(xì)菌或支原體引起的重癥肺炎繼發(fā)肺部感染可通過(guò)血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫15第十五頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日提示肺孢子菌肺炎的影像學(xué)

雙肺磨玻璃陰影

16第十六頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷依據(jù)－微生物學(xué)證據(jù)

有臨床診斷意義的微生物學(xué)檢查

有確診意義的微生物學(xué)檢查17第十七頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)（1）肺組織真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（2）胸腔積液等無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（3）血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性(曲霉和除馬尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；（5）胸腔積液和血液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。18第十八頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)（1）合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同種真菌；（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌；（4）血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測(cè)連續(xù)2次吸光指數(shù)（I）值>0.8或單次I

值

>1.5；（5）血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性；（6）血液或支氣管肺泡灌洗液隱球菌抗原陽(yáng)性。19第十九頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日G試驗(yàn)1-3-β-D-Glucan葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱為G試驗(yàn)。口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗(yàn)結(jié)果陰性隱球菌,毛霉菌感染G試驗(yàn)假陰性20第二十頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)假陽(yáng)性沒(méi)有真菌感染的患者血液中也會(huì)出現(xiàn)β-D-葡聚糖：

-血液透析

-使用血制品（白蛋白、丙球）

-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性？

21第二十一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日Gtest特點(diǎn)：在2小時(shí)內(nèi)可以得到結(jié)果，有利于快速診斷，但費(fèi)用較貴。假陽(yáng)性：應(yīng)用含內(nèi)毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、輸入血漿成分、術(shù)中應(yīng)用明膠海綿、輸入白蛋白或球蛋白等。陽(yáng)性結(jié)果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測(cè)出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲(chóng)病人結(jié)果可能為陽(yáng)性，曲霉球病人的標(biāo)本結(jié)果不一致。22第二十二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日GMtest：GM（半乳甘露聚糖）是真菌細(xì)胞壁的多糖成分，真菌在組織中生長(zhǎng)過(guò)程中將GM釋放入血，通過(guò)檢測(cè)GM抗原從而有助于診斷侵襲性曲霉菌感染。可對(duì)血清、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，目前可應(yīng)用兩種技術(shù)，即乳膠顆粒凝聚試驗(yàn)和ELISA（后者更敏感）。23第二十三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日影響GM檢測(cè)的因素宿主曲霉菌疾病譜高?；颊叩闹委烥M的其它來(lái)源GM的循環(huán)動(dòng)力學(xué)抗GM抗體真菌曲霉菌種類(lèi)？營(yíng)養(yǎng)情況GM釋放的動(dòng)力學(xué)？策略采樣頻率標(biāo)本種類(lèi)陽(yáng)性定義試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法Cut-off方法/實(shí)驗(yàn)室內(nèi)差異手工vs自動(dòng)化24第二十四頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日假陽(yáng)性常見(jiàn)/肯定技術(shù)污染派拉西林/他唑巴坦β-內(nèi)酰胺類(lèi)？不常見(jiàn)/不肯定飲食交叉反應(yīng)自身抗體同抗生素使用相關(guān)的假陽(yáng)性可能同新生兒腸道內(nèi)的菌群有交叉反應(yīng)（Bifidobacteriumbifidum）實(shí)體器官移植

25第二十五頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日GM假陽(yáng)性假陽(yáng)性：除了侵襲性曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測(cè)陽(yáng)性

-食物

-抗生素

-其它真菌假陽(yáng)性：同其它分子表面的基團(tuán)的交叉反應(yīng)

-雙歧桿菌脂多糖

-隱球菌26第二十六頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日GM與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素GM與哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、青霉素V有交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)方式：>2.0(65.7%)，0.5-1.5(35.7%)，不定(14.3%)

27第二十七頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日雙歧桿菌交叉反應(yīng)：革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁上的脂多糖脂多糖含有β-1,5-呋喃半乳糖側(cè)鏈母乳喂養(yǎng)、含雙歧桿菌的制劑、肺炎鏈球菌

28第二十八頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日GMtest粘膜炎、細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用均可能導(dǎo)致假陽(yáng)性；29第二十九頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日GMtest價(jià)值動(dòng)態(tài)前瞻性監(jiān)測(cè)異體造血干細(xì)胞移植受體內(nèi)GM抗原血癥。陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值分別為94.4%和98.8%。發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽(yáng)性要先于影像學(xué)表現(xiàn)一周左右。

Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplantrecipients.JInfectDis2002;186:1297–1306.30第三十頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日隱球菌抗原檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原

采用乳膠凝聚實(shí)驗(yàn)

可測(cè)定血液或支氣管肺泡灌洗液、腦脊液31第三十一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日隱球菌抗原檢測(cè)假陽(yáng)性極少，與類(lèi)風(fēng)濕因子交叉假陰性與感染部位有關(guān)單獨(dú)肺部，陽(yáng)性率低，約50%

血行播散時(shí)如腹腔、腦部病變陽(yáng)性率高，達(dá)到98%以上。32第三十二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

診斷依據(jù)-組織病理學(xué)

存在真菌感染的病理改變，注意鑒別發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***33第三十三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日組織病理學(xué)證據(jù)

肺組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。34第三十四頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPFI的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷級(jí)別

宿主因素a

臨床證據(jù)

微生物學(xué)

組織病理

確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－

擬診＋＋or＋－a:原發(fā)感染者可無(wú)宿主因素

注：①②③35第三十五頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日注：①

兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時(shí)可無(wú)宿主高危因素，應(yīng)根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學(xué)、組織病理學(xué)證據(jù)以及免疫功能檢查

36第三十六頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日注：②

痰標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，懷疑真菌感染時(shí)，應(yīng)反復(fù)深吸合格標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，有條件者，盡量進(jìn)行BALF真菌培養(yǎng)37第三十七頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日注：③

念珠菌和曲霉可引起侵襲性支氣管真菌感染，影像學(xué)主要表現(xiàn)為中央支氣管和細(xì)支氣管炎征象，如肺紋理增多，小葉中心性結(jié)節(jié)，樹(shù)芽征，細(xì)支氣管壁增厚、小斑片陰影38第三十八頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日二IPFI的治療

1.預(yù)防治療和目標(biāo)預(yù)防2.擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）

3.臨床診斷和確診治療39第三十九頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日IPFIs的治療1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。目前兒科公認(rèn)的抗真菌藥物預(yù)防適應(yīng)證為：粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)患兒、造血干細(xì)胞移植以及慢性肉芽腫患兒。2．靶向預(yù)防：在高?；颊哳A(yù)防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預(yù)防肺孢子菌肺炎。40第四十頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日IPFIs的治療3．?dāng)M診治療：高危真菌感染患兒，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)提示真菌感染（擬診）時(shí)，在積極尋找病因同時(shí)，應(yīng)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。4.臨床診斷治療：即先發(fā)治療，患兒符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強(qiáng)的選擇性用藥指征。5．確診治療：即靶向治療，針對(duì)確診患兒，應(yīng)依據(jù)真菌種類(lèi)、藥敏結(jié)果、病情輕重以及患兒的耐受性選擇用藥。41第四十一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日肺念珠菌病的治療

病情較輕者或?qū)Ψ颠蛎舾姓?，首選氟康唑。

對(duì)耐氟康唑者或病情較重者（合并播散、繼發(fā)肺部念珠菌病、血流動(dòng)力學(xué)改變等），應(yīng)用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可聯(lián)合5-氟胞嘧啶(5-FC)、或應(yīng)用卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑。

對(duì)于克柔和光滑念珠菌感染，如無(wú)藥物敏感試驗(yàn)的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。42第四十二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日侵襲性肺曲霉病的治療

可選擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。氟康唑?qū)Ψ吻垢腥緹o(wú)效。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。目前認(rèn)為病情較重者，可首選伏立康唑?？ú捶覂暨m用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無(wú)效時(shí)的治療。43第四十三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

肺隱球菌病的治療

對(duì)于輕度感染或無(wú)免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。

重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應(yīng)用兩性霉素B，并聯(lián)合5-FC，待病情好轉(zhuǎn)后改用氟康唑維持治療。44第四十四頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

肺接合菌病的治療

目前惟一有效的治療是兩性霉素B,或聯(lián)合5-FC使用。45第四十五頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日

肺孢子菌肺炎的治療

TMP-SMZ是首選藥物,療程2～3周?？ú捶覂魧?duì)肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。46第四十六頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日肺組織胞漿菌病

病情較輕者，可選用氟康唑、伊曲康唑等治療。重癥患者首選兩性霉素B，有效后改用伊曲康唑維持治療。也可用兩性霉素B全程治療。47第四十七頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日不明病原治療二性霉粟伏立康唑卡泊芬靜48第四十八頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日三附件1.兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問(wèn)題2.治療患兒的用藥終點(diǎn)49第四十九頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問(wèn)題

氟康唑新的抗真菌藥物，多數(shù)的說(shuō)明書(shū)沒(méi)有明確規(guī)范兒科的用藥劑量，有的還明確指出“尚無(wú)用于兒童的資料，除非用藥益處大于潛在危險(xiǎn)時(shí)，不得用于兒童”。以下所列部分藥物的劑量，是兒科臨床醫(yī)生為挽救患兒生命，在家屬簽署知情同意書(shū)后，經(jīng)臨床實(shí)踐探索的經(jīng)驗(yàn)劑量50第五十頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日氟康唑1.適應(yīng)癥：隱球菌和念珠菌屬（對(duì)光滑念珠菌為剤量依賴敏感，對(duì)克柔念珠菌無(wú)活性），對(duì)曲菌感染無(wú)效。2.本品在16歲以下少年兒童體內(nèi)的血漿半衰期與成人不同，其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人相似，故對(duì)不同年齡兒童推薦劑量如下：

①>4周的患兒：粘膜真菌感染：3mg/kg.d，每日給藥一次；深部系統(tǒng)真菌感染：6mg/kg.d，每日給藥一次；嚴(yán)重威脅生命的感染：12mg/kg.d，每日給藥一次

②2－4周的患兒：kg體重劑量同上，每2天給藥一次

③<2周的患兒：kg體重劑量同上，每3天給藥一次51第五十一頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日伊曲康唑1.適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。對(duì)鐮刀霉菌活性低，毛霉菌無(wú)效2.用法：6mg/kg.次，前2日每日2次，以后改為每日1次?？诜苿┟咳?/p>

5mg/kg，分2次服用52第五十二頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日伏立康唑適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病，鐮刀霉菌病。對(duì)接合菌無(wú)活性2.用法：2－12歲靜脈用7mg/kg.次q12h；或第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h。口服小于40kg，100mg.次，q12h，大于40kg，200mg.次，q12h53第五十三頁(yè)，共五十九頁(yè)，2022年，8月28日卡泊芬凈1.適應(yīng)癥：念