兒科常見出凝血問題臨床診治

兒科常見出凝血問題臨床診治第一頁，共九十一頁，2022年，8月28日綱要出凝血指標的判讀凝血五項血栓彈力圖兒童出血性疾病兒童血栓各種血制品/凝血因子的治療策略纖維蛋白原、冷沉淀、FFP、FⅧ、FⅨ、raFⅦ、血小板病例分析血友病鼠藥中毒血小板無力癥新生兒出血癥稀釋性凝血因子缺乏癥兒童血栓病第二頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒童常用出凝血

實驗指標的判讀第三頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血酶原時間：PT活化部分凝血活酶時間：APTT凝血酶時間：TT纖維蛋白原：FibD-二聚體：D-Dimer抗凝血酶Ⅲ：AT-Ⅲ第四頁，共九十一頁，2022年，8月28日第五頁，共九十一頁，2022年，8月28日PT-凝血酶原時間測定外源性凝血途徑及共同途徑反映FactorI,II,V,VII,andX當FII、V、Ⅶ、X低于40-50%,FIB低于65mg/dl出現(xiàn)PT延長延長的PT可見于如下情況（APTT大致正常）oralanticoagulanttherapy(i.e.warfarin)DeficiencyoffactorVII第六頁，共九十一頁，2022年，8月28日PT-凝血酶原時間INR-InternationalNormalizedRatioINR=INR應用調整口服抗凝劑的指標2.0-3.0(治療及預防深靜脈血栓、肺栓塞、急性心梗等)2.5-4.0(反復系統(tǒng)性血栓等)肝衰竭與INR肝臟是合成各種凝血因子的主要場所，嚴重肝功能損害的患兒，可出現(xiàn)不同凝血指標異常急性肝衰竭：早期：1.5<INR≤1.9中期：1.9<INR≤2.6晚期：INR>2.6MeannormalPTPatient’sPTISI第七頁，共九十一頁，2022年，8月28日APPT-活化部分凝血活酶時間測定內源性及共同凝血途徑反映FactorXII,Prekallikrein,HMWK,XI,IX,VIII,X,V,II,I內源性凝血途徑因子:factorXI,IX,VIII,共同途徑凝血因子:factorX,V,II,I,接觸系統(tǒng)凝血因子:factorXII,Prekallikrein,HMWK當因子濃度低于30-40%，可出現(xiàn)APTT延長第八頁，共九十一頁，2022年，8月28日APPT-活化部分凝血活酶時間延長的APTT見于如下情況（PT基本正常）分析前問題(Pre-analyticalerrors)肝素污染（APTToften>200S)與取血管不適宜的血標本比例由于未充分混合導致標本有凝塊標本送達/處理延遲(>4h)標本離心不充分肝素治療因子缺陷（存在出血風險或無出血風險）

特異性凝血因子抗體（如凝血因子VIII抗體）非特異性凝血因子抗體（如LA）第九頁，共九十一頁，2022年，8月28日ProlongedAPTTEvaluationAPTTprolonged(PTnormal)RuleoutHeparinfactorsAPTTremainsprolongedAPTTmixingstudy

(1:1mixofpatient:normalplasma)APTTprolonged

FactordeficiencyAPTTnormalizesFactorassaysFactorVIII,IXXIifbleedingFactorXIIifnobleedingInhibitorLupusanticoagulantLupusanticoagulanttestSpecificcoagulationfactorinhibitorInhibitorassayifappropriateFactorassaysVIII,IX,XIThrombinTimeTherapyhistoryNormalProlongedNoHeparinTestforHeparinNeutralizationassayorHeparinassay第十頁，共九十一頁，2022年，8月28日PT和APTTProlongedPTNormalAPTTNormalPTProlongedAPPTProlongedPTProlongedAPTTDeficiencyofFⅦFⅧ,Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ,Prekallikrein，HMWKX,V,II,IVitaminKProlongationDuetoWarfarintherapyHeparinInhibitors(SpecificorLA)LiverdiseaseDIC第十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日Fib-纖維蛋白原纖維蛋白原減低先天性:先天低/無纖維蛋白原血癥獲得性:肝臟疾病，藥物（抗淋巴細胞球蛋白、皮質激素、蛇毒血凝酶），DIC纖維蛋白原增高手術后，炎癥，自身免疫性疾病，嚴重創(chuàng)傷，高凝狀態(tài)等參考范圍正常：200-400mg/dl引起出血的臨界水平為0.6g/L低纖維蛋白原血癥患者的Fib常為，無纖維蛋白原血癥患者的Fib常為0-0.4g/L。第十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日TT-凝血酶時間測定凝血酶與纖維蛋白原之間的相互作用TT延長見于無/低纖維蛋白原血癥:Fib<60-70mg/dl高纖維蛋白原血癥

異常纖維蛋白原血癥肝素:作為抗凝血酶纖維蛋白和/或纖維蛋白原降解產物存在肝臟疾病，TT延長；vitaminK缺乏，TT正常。

參考范圍:正?！?S如果>3S,做1:1糾正試驗可以糾正:低纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥不能糾正:肝素或其他抗凝血酶物質存在(FDP,etc.)第十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日AT-Ⅲ:抗凝血酶-ⅢAT-Ⅲ有抗凝血酶作用,抑制活化的FII,IX,X,XIandXII當AT-Ⅲ與肝素結合后,它的抗凝血酶作用可以提高1,000倍,當AT-Ⅲ的活性<60%時,肝素幾乎不能發(fā)揮它的抗凝作用。AT-III缺乏先天性：先天性易栓癥獲得性:肝病、腎病、口服避孕藥、DIC、L-asparginase治療參考范圍Adults:80-120%Infants:prematureinfantFullterminfant1day14-62%51-75%30days37-81%63-93%90days45-121%80-120%180days80-120%80-120%第十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日D-二聚體Thrombin

PlasminogenFibrinPolymer

+FibrinopeptidesA+BFibrinMonomerFibrinogen(FragmentsD,E,X,Y)FibrinDegarationProducts(FDP)PlasminPlasminogenActivatorsFactorXIIIa

(D-Dimer)第十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日D-二聚體纖維蛋白的降解產物為FDP和D-dimer,D-二聚體為纖溶酶分解纖維蛋白多聚體或稱交聯(lián)纖維蛋白降解產物中最小片段.D-二聚體是DIC早期特異性分子標志物,隨病情加重而增高可作為DIC早期診斷的主要指標.D-Dimer升高血栓性疾病:DVT,PE,DIC其他:出血，外科手術，腫瘤，肝硬化類風濕因子存在可導致D-Dimer假陽性第十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日新生兒凝血狀態(tài)PT在生后1月內縮短，但總體與成人水平相當；APTT在出生時延長，在3月達成人水平；纖維蛋白原生后即達成人水平，5天時達最高。第十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日新生兒凝血狀態(tài)PrematureInfant

Day1Day5Day30Day90Day180FullTermInfantDay1Day5Day30Day90Day1806monthstoadultFactorII20-7729-8536-9536-10650-12537-6048-7851-8560-9070-10270-145%FactorV40-14546-15448-15659-13959-14654-90****60-150%FactorVII21-11330-13830-14531-14547-15047-85****65-150%FactorVIII**********50-150%FactorIX19-6514-7413-8025-9350-12034-7234-7236-7245-90*55-160%FactorX11-7119-8320-9235-9935-11925-5535-6045-7553-8458-9870-150%FactorXI8-5213-6915-7125-9346-11024-5240-7040-7055-83*65-130%FactorXII10-6610-7010-7515-10722-14233-7330-6535-6545-88*50-160%*SameasadultReferences:1.M.Andrew,etal.Blood70(1):165-172,July,19872.M.Andrew,etal.Blood72(5):1651-7,Nov,19883.Harker,LA,etal.NEJM287:155,1972第十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日新生兒凝血狀態(tài)維生素K依賴因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)在生后均減低，F(xiàn)Ⅶ生后5天達到成人水平，F(xiàn)Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ水平上升緩慢，6月基本達成人水平。中、重度血友病B在生后可以診斷，輕型難以診斷。FⅫ、PK、HMWK接觸因子生后減低，6月達到成人水平。FⅤ、FⅧ、VWF生后達到成人水平，甚至輕微升高。只有1%病人生后FⅧ<40%，然而均>30%，因此中、重度血友病A生后即可診斷，極少數(shù)輕度血友病A生后難以診斷。AT-Ⅲ、PC、PS出生時減低，AT-Ⅲ、PS在3月時達成人水平，PC在6月時仍低于成人。第十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板-PLT血小板減少伴出血傾向/原發(fā)病無出血傾向標本凝塊巨大血小板病假性血小板減少：EDTA誘導血小板正常伴出血傾向非血小板因素致出血血小板功能異常第二十頁，共九十一頁，2022年，8月28日出凝血標本血標本抽血部位血與抗凝劑比例抽血技術實驗室良好的標本采集、轉運和貯存經(jīng)驗采用合適的試劑和儀器嚴格的質控第二十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）第二十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日血栓彈力圖傳統(tǒng)凝血檢測反映的是凝血過程的一個階段，TEG體現(xiàn)的是凝血的全貌。TEG通過測量凝血塊的黏彈性變化來紀錄全血的凝固及纖溶過程，較常規(guī)凝血功能檢查更全面、動態(tài)地反映血小板、凝血因子和纖維溶解系統(tǒng)的功能。第二十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血系統(tǒng)內源性途徑外源性途徑血小板激活，釋放，聚集凝血酶激活纖維蛋白原纖維蛋白交織血栓形成XIIXIIa凝血過程3階段：第1階段：凝血酶原激活物的形成第2階段：激活凝血酶原，形成凝血酶第3階段：纖維蛋白原被激活，形成纖維蛋白交織網(wǎng)，并與血小板相互作用，形成血栓第二十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血過程凝血過程3階段：第1階段：凝血酶原激活物的形成第2階段：激活凝血酶原，形成凝血酶第3階段：纖維蛋白原被激活，形成纖維蛋白交織網(wǎng)，并與血小板相互作用，形成血栓PT/INRPTT出血時間D-dimerFDPPLT計數(shù)

凝血全貌啟動血小板栓子形成纖維蛋白鏈形成血凝塊增多最大血凝塊血凝塊降解血凝塊溶解損傷修復第二十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日TEG?圖形凝血啟動階段，反映凝血因子的功能血栓達到特定硬度，代表纖維蛋白原的功能LY30血凝塊生成速率，反映纖維蛋白原的功能最大凝塊強度–血栓的最大強度反映血小板功能在最大凝塊強度(MA)值確定30分鐘后血栓溶解的百分比，反映纖溶功能第二十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日臨床意義常用參數(shù)正常范圍參數(shù)意義臨床價值R5-10min代表凝血啟動階段，凝血因子的功能延長：反應凝血因子功能不足縮短：反應凝血因子功能亢進K1-3min血凝塊生成速率，代表纖維蛋白原的功能延長：纖維蛋白原功能不足縮短：纖維蛋白原功能亢進Angle53-72o增大：纖維蛋白原功能增強減?。豪w維蛋白原功能減低MA50-70mm主要反應血小板功能增大：提示血小板功能亢進減低：提示血小板功能減低LY30<7.5%反映纖溶功能（結合D-dimer，可更好區(qū)分原發(fā)和繼發(fā)纖溶亢進）增大，提示纖溶亢進EPL<15%增大，提示纖溶亢進第二十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日TEG?圖形出血風險血栓風險第二十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日TEG診斷流程第二十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒童出血性疾病第三十頁，共九十一頁，2022年，8月28日

相互作用的3個成份血小板凝血因子(內皮)血凝塊血管第三十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日血管因素出血性疾病

凝血功能障礙性出血性疾病

混合因素出血性疾病

4123出血性疾病從病因分為4種：血小板因素出血性疾病第三十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日血管血小板凝血因子混合第三十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日血管因素遺傳性出血性毛細血管擴張癥常染色體顯性遺傳毛細血管和小血管壁先天變薄、舒縮功能欠佳，引起局部血管擴張同一部位反復出現(xiàn)、皮膚黏膜鮮紅色或紫紅色毛細血管擴張斑點目前尚無根治辦法，一般對癥治療過敏性紫癜血管變態(tài)反應性出血性疾病表現(xiàn)為皮膚紫癜、關節(jié)炎、腹痛、腎臟改變等治療:避免過敏原，對癥，激素，免疫抑制劑第三十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日血管因素單純性紫癜好發(fā)于兒童、青年女性，易發(fā)于月經(jīng)期無其他病癥，自發(fā)的皮膚（下肢）紫癜，不經(jīng)治療可自行消退束臂試驗陽性，其他止血檢查陰性無特異性治療感染性紫癜病毒、細菌、立克次體等感染梗死出血、DIC、出血性壞死藥物性紫癜砷劑、異煙肼、蛇毒、氯丙嗪等機械性紫癜毛細血管內壓力增高所致，如直立性紫癜、陣咳/哭鬧引起紫癜第三十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板血管凝血因子混合第三十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板因素血小板數(shù)量異常血小板減少ITP、低巨核性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、白血病等血小板增多原發(fā)性、繼發(fā)性血小板增多癥血小板功能異常先天性/遺傳性血小板功能缺陷血小板無力癥、巨大血小板病、威阿綜合征、血小板減少伴橈骨缺失等獲得性血小板功能缺陷骨髓增殖性疾病、藥物誘導（如阿司匹林、保泰松、布洛芬等）第三十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日小血小板體積[MPV<7fL]WAS：X-linkedthrombocytopenia正常血小板體積[MPV7-11fL]TARCongenitalamegakaryocyticthrombocytopenia撓尺骨骨性結合并無巨核細胞性血小板減少大血小板體積[MPV>11fL]MYH9綜合癥_May-Hegglinanomaly_Epsteinsyndrome（Alportsyndrome）_FechtnersyndromeBernard-Souliersyndrome（巨血小板綜合征）Grayplateletsyndrome（灰色血小板綜合征）Paris-Trousseauthrombocytopenia/JacobsensyndromeBlanchetteVetal.PediatrClinNAm55(2008)393–420血小板因素第三十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血因子血小板血管混合第三十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血機制凝血過程在理論上可分為3階段:凝血活酶生成。包括內源性凝血途徑、和外源性凝血途徑。凝血酶生成，血漿中的凝血酶原在凝血活酶及Ca的作用下轉化為凝血酶。纖維蛋白形成。第四十頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血因子異常先天性凝血因子異常血友病A/血友病B其他各種先天性凝血因子缺乏獲得性凝血因子異常獲得性依賴維生素K的凝血因子缺乏癥肝臟疾病所致的獲得性凝血因子缺乏癥獲得性凝血因子抑制物massivetransfusionDIC第四十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日罕見的遺傳性凝血因子異常疾病的比例缺乏因子類型 比例 FXI ≈30% FVII ≈30% FX 7–10% FV 7–10% Fibrinogendeficiency 7–10% FXIII ≈6% FV+FVIII 3–4%PeyvandiFetalSeminarsinThrombosisandHemostasis2009;35(4):349-355第四十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日多倫多兒童醫(yī)院450例出血性疾病分布第四十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒童血栓癥第四十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日Theendotheliumisactivatedbyhypoxiaand/orinflammatorymediatorsandexpressestheadhesionproteinsP-selectin,E-selectin,andvWF.Circulatingleukocytes,platelets,andTF+MVsbindtotheactivatedendothelium.TheboundleukocytesbecomeactivatedandexpressTF.Thelocalactivationofthecoagulationcascadeoverwhelmstheprotectiveanticoagulantpathwaysandtriggersthrombosis.Thefibrin-richclotalsocontainsplateletsandredbloodcells.NigelM.TheJournalofClinicalInvestigation,2012第四十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒童期出凝血系統(tǒng)特點兒童期表現(xiàn)為凝血因子水平的下降（維生素依賴因子、接觸因子），抑凝因子下降（AT//PC/PS），在幼兒期一直保持成人水平的50%，而纖維蛋白原、FVIII、FV、FXIII在正常水平，抑制劑中以α2-M為代表，在整個兒童期明顯上升。因此，整個兒童期凝血酶產生能力減低而抑凝能力沒有受到明顯影響，兒童出于低凝狀態(tài)，不易發(fā)生TEs。整個兒童期纖維蛋白溶解的能力下降，處于低纖溶狀態(tài)，避免了低凝造成的出血。第四十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日流行病學兒童期高發(fā)于新生兒青少年占據(jù)70%血栓事件Andrew,Monagle,Brooker,Eds.ThromboembolicComplicationsduringInfancyandChildhood,2000.第四十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日GENETICDecreasedantithromboticproteinsa.Antithrombindeficiencyb.ProteinCdeficiencyc.ProteinSdeficiencyIncreasedprothromboticproteinsa.FactorVLeiden(activatedproteinCresistance)b.ProthrombingenemutationG20210Ac.IncreasedlevelsoffactorsVII,XI,IX,VIII,vWF兒科期發(fā)生血栓的危險因素ACQUISCVL 48%Sepsis 32%Immobility 28%Malignancy 26%Surgery 21%TPN 12%RenalDisease 11%Dehydration、Polycythemia、thrombocytosis、CongenitalHeartDisease、Trauma、Lupus、SicklecellA…Schmidt1995,Nowak-G?ttl2001,Andrew2001第四十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日深靜脈血栓（DVT）CVL-R-VTE：N-CVL-R-DVT：可發(fā)生于任何靜脈，常見于下肢靜脈。臨床表現(xiàn)為腿痛、腹股溝或腹痛、發(fā)生部位或靜脈側腫脹、偶低熱、PE。第四十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日導管相關血栓中心靜脈導管(CVC)應用心臟外科導管置入新生兒和兒童重癥監(jiān)護室消化科全腸外營養(yǎng)（TPN）血液/腫瘤科化療藥物、血液制品感染科長期抗生素治療流行病學2012年Faustino對ICU危重患兒研究，癥狀性CRT發(fā)生率2.9%，無癥狀性CRT為15.8%。2006年Journeycake對癌癥兒童研究，CRT發(fā)生率7%，癥狀性CRT發(fā)生率1.7%。2001年Gasior對PICC置管兒童研究，CRT發(fā)生率1.9%，僅1例有癥狀。發(fā)生部位DVT大多發(fā)生于下肢，上肢相對少見。59%為股總靜脈，18%髂靜脈，18%頸內靜脈，19%鎖骨下靜脈。第五十頁，共九十一頁，2022年，8月28日導管相關血栓CRT表現(xiàn)肢體腫脹、疼痛、淺靜脈怒張、肢體遠端皮膚感覺異常、肢體顏色改變、肺栓塞（PE）、乳糜胸、乳糜心包積液、上靜脈竇綜合征，部分病例癥狀不典型或無癥狀CVC類型五類：帶錨定夾隧道式導管、非隧道式導管、輸液港、PICC、機采/透析導管。單腔、雙腔、三腔、末端有瓣或末端開放式。CRT形成原因血管內凝血三要素：血管內膜損傷、血流淤滯、血液高凝狀態(tài)。置管后1月是CTR高發(fā)期。CRT危險因素病人因素：年齡、疾病、DVT高危因素CVC類型靜脈因素：穿刺因素：經(jīng)皮穿刺、靜脈切開感染、導管堵塞第五十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日導管相關血栓治療停止使用/拔除導管肝素、低分子肝素、VKA、尿激酶、手術不推薦預防性抗凝治療CRT2012年ACCP建議：若導管已失效或已不需要，建議進行3-5d抗凝治療后移除導管；若導管仍需要，則建議維持導管，予以抗凝治療3月，予以預防劑量VKA(INR1.5-1.9)或低分子肝素，直到導管移除；若在患兒接受抗凝治療時再發(fā)血栓，建議導管移除、治療劑量。第五十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日深靜脈血栓（DVT）VTE的并發(fā)癥：近期并發(fā)癥：廣泛心肺血栓死亡、非死亡性的PE、乳糜胸和SVC綜合征。遠期并發(fā)癥：再發(fā)性DVT、PPS、長期抗凝治療伴發(fā)出血的風險，側枝靜脈曲張血管破裂。再發(fā)性VTEs：成人發(fā)生為4-7%，兒童：一組相關資料隨訪了平均2.86年后的VTE復發(fā)率為8%，發(fā)病率隨年齡增加。血栓后靜脈炎綜合征（PostphlebiticSyndrome,PPS）：在成人僅1/3-1/2阻塞再通，PPS發(fā)生于近2%病人，PPS發(fā)生于VTE后數(shù)十年，也可在首發(fā)癥狀的5-10年發(fā)生。兒童發(fā)生時間不詳，加拿大的一項2.86年的短期隨訪中，兒童PPS的發(fā)生率為10-12%，并隨年齡增加。PPS表現(xiàn)為腫脹、疼痛、色素沉著、皮下硬結和潰瘍。由于兒童上肢DVT多，故PPS表現(xiàn)比較延遲（重力）。

第五十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒童動脈血栓（ArterialTEs）導管相關性動脈血栓：外周動脈導管：臍動脈導管：心臟疾病的心臟內導管導管的合并癥非導管相關性動脈血栓：非常少見、分為先天性和獲得性。先天性原因：兒童先天性高脂血癥、兒童高同型半胱氨酸血癥、先天性動脈結構異常臨床表現(xiàn)包括蒼白、疼痛、溫度下降、脈搏不明顯的“反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良”，超聲難診斷，需要進行血管造影。治療包括局部溶栓、抗凝治療，外科手術需要個體化。獲得性的原因：繼發(fā)高脂血癥：繼發(fā)性兒童高同型半胱氨酸血癥：

Takayasu動脈炎：

川崎?。?/p>

第五十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-肝素普通肝素（UnfractionatedHeparin，UFH）：在需要快速抗凝的治療或腎透析或體外循環(huán)時考慮使用。首劑負荷量為75u/kg，超過10分鐘靜脈輸注；起始維持量：<1歲：28u/kg/h，>1歲20u/kg/h，年長兒同成人（18u/kg/h），按照APTT調整使用（60-85秒，抗Xa水平在）。在應用后4-6小時及獲得治療水平后至少每24小時一次，應該取血監(jiān)測對于DVT或PE使用時間為最短5天，一般7-10天。需要停藥時，停用普通肝素后可在2-4小時內就達到撤藥目的，但如果遇到大出血而需要迅速撤藥，就需要應用魚精蛋白1毫克中和100單位近2小時內的普通肝素，最大劑量50毫克，緩慢靜注。副作用有出血、骨質疏松、肝素誘導的血小板減少。第五十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-肝素aPTTaPTR抗Xa因子水平IU/ml單位U/kg持續(xù)時間改變比率%<50s<1.2<0.150-↑12050-59s1.2-1.40.1-0.34--↑1060-85s1.5-2.50.35-0.70--無改變86-95s2.6-3.00.71-0.89--↓1096-120s3.1-3.50.9-1.2-30↓10>120s>3.5>1.2-60↓15假定aPTT范圍為60-85s對應抗Xa因子范圍。與實驗室使用試劑及儀器有關。根據(jù)aPTT、aPTR和抗Xa因子水平調整肝素用量第五十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-肝素低分子量肝素（LowMolecularWeightHeparin：LMWH）：適用于病情相對穩(wěn)定，出血風險相對低、抗凝治療不超過3月的患兒，也可以應用于由于進食困難、多種藥物服用而不能應用維生素K拮抗劑的患兒。停用Tinzaparin（亭扎肝素）后18-24小時、停用Enoxaparin(伊諾肝素)后8-12小時，抗凝作用消失。如果需要快速作用，可以使用魚精蛋白中和８小時內使用的LＭＷＨ，８小時前的ＬＭＷＨ可以應用50％量的魚精蛋白中和。魚精蛋白最大劑量不超過50mg。副作用：同UFH，但發(fā)生少，出血僅為4%，可應用魚精蛋白中和3-4小時內使用的LMWH。治療劑量預防劑量依諾肝素≤2月1.5mg/kgs.c.bid0.75mg/kgs.c.bid＞2月1mg/kgs.c.bid0.5mg/kgs.c.bid亭扎肝素≤2月275U/kgs.c.od75U/kgs.c.od2-12月250U/kgs.c.od75U/kgs.c.od1-5歲240U/kgs.c.od75U/kgs.c.od5-10歲200U/kgs.c.od75U/kgs.c.od10-16歲175U/kgs.c.od50U/kgs.c.od達肝素≤2月150U/kgs.c.bid150U/kgs.c.od＞2月100U/kgs.c.bid100U/kgs.c.od第五十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-口服抗凝劑年幼兒存在著生理性VitK依賴因子缺乏，兒童期持續(xù)的α2巨球蛋白生理性上升，增強了對口服OAs患兒凝血酶生成能力的抑制作用，兒童應較成人使用更低劑量的OAs。應用于需要接受長期抗凝治療的患兒，OAs應在UFH或LMWH基礎上使用，在OAs連續(xù)獲得兩次達標INR后停用肝素。華法令是最常用的藥物。理想治療范圍：維持，當伴有人工心臟瓣膜或再發(fā)性VTE時需要提高劑量，而預防治療的患兒可維持于。劑量劑量：2月-1歲0.2mk/kg，1-5歲0.09mg/kg，6-10歲為0.07mg/kg，11-18歲為0.06mg/kg。根據(jù)INR調節(jié)劑量。停藥方法停服藥物3-5天即可達到停藥目的；使用維生素K-口服維生素K24小時達效、靜脈4-6小時起效，治療不滿意24小時后可重復給藥。新鮮冰凍血漿15ml/kg及PCC25-50U/kg，可以立即起效。第五十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-口服抗凝劑INR指導起始第1天如果INR基礎值為1.0-1.3，口服0.2mg/kg（最大劑量10mg）第2-4天1.1-1.3重復起始負荷劑量1.4-1.950%起始負荷劑量2.0-3.050%起始負荷劑量3.1-3.525%起始負荷劑量>3.5停服直至INR<3.5后重新予以50%起始負荷劑量維持1.1-1.4增量20%1.5-1.9增量20%2.0-3.0劑量不變3.1-3.5減量10%>3.5停服直至INR<3.5后重新予以前次劑量減量20%治療起始及維持期根據(jù)INR調整華法林劑量第五十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-溶栓治療兒童更傾向于選擇UK而非SK，SK/UK便宜但易過敏。TPA治療特異性高、低過敏原性而廣泛使用，兒童使用經(jīng)驗少。

重組組織纖溶激活劑（recombinantTissuePlasminActivator,rTPA）是目前常用rtPA溶栓藥物。在有活動性出血或有出血風險時需要謹慎使用。新生兒溶栓注意事項新生兒纖溶酶原(PG)生理性下降，應該在溶栓之前或同時補充PG。長期溶栓可能會耗盡PG，如溶栓時間>24小時，應考慮監(jiān)測PG或經(jīng)驗性輸注FFP(10-20ml/kg)以保證溶栓有效性。第六十頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-溶栓治療藥物Bolus負荷量維持量持續(xù)時間UK0-15,000U/kg440-50,000U/Kg/hr48hr(10h-3weeks)SK0-10,000U/kg50-3000U/kg/hr24hr(2h-6d)TPA0-2mg/kg0.06-0.6mg/kg/hr4hr(2h-6d)股動脈溶栓治療藥物負荷量維持量持續(xù)時間檢測UK4400U/kg4400U/kg/hr6-12hFig,TCT,PT,APTTSK2000U/kg2000U/kg/hr6-12hrsameTPAnone0.1-0.6mg/kg/hr6-12hrsame全身溶栓治療藥物Bolus負荷量維持量持續(xù)時間UK0-4400U/kg200-10,000U/Kg/hr1h-9dSK0-2000U/kg50-4000U/kg/hr24h-11dTPA0-0.5mg/kg0.01-0.5mg/kg/hr3h-10d導管溶栓治療UK=urokinase;SK=streptokinase;TPA=tissueplasminogenactivator第六十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-溶栓治療建議兒童病人的溶栓治療在PICU進行，溶栓開始后注意避免動脈穿刺、置管、肌注、理療、伸拉等操作、避免服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥。溶栓48h開始檢測常規(guī)指標，應該出現(xiàn)纖維蛋白原下降和D二聚體上升表現(xiàn)，并需要保持血小板數(shù)目>50x109/L。兒童溶栓的出血并發(fā)癥在溶栓中有10-30%出血情況發(fā)生嚴重的主要位于腹膜后和顱內或操作部位。立即停用rtPA、UFH治療微小出血可以給于局部按壓，局部使用凝血酶制劑。中度出血輸注FFP或冷沉淀1袋/5kg中和rtPA作用，輸魚精蛋白中和UFH作用。危及生命的出血應用Amicar（氨基己酸），治療需要維持Fib>100mg/dl。嚴重出血可以應用rhFⅦ第六十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日治療-抗血小板治療抗血小板藥物阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷、噻氯匹定、膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。阿司匹林1-5mg/kg/日，放置心臟瓣膜病人6-20mg/kg/日，川崎病的急性期(<14天)80-100mg/kg/日，繼而3-5mg/kg/日數(shù)周。該藥很少引起出血，低劑量胃腸道反應也少見。瑞氏綜合征：其發(fā)生與阿司匹林有關，急性發(fā)生于兒童的少見的伴有肝衰的腦病。在兒童發(fā)熱、流感、水痘時更注意發(fā)生的可能。雙嘧達莫2~5mg/kg/日氯吡格雷0.2mg/kg/日在需要時停用阿司匹林5-7天、潘生丁24h、氯吡格雷7-14天可達到停藥目的.如治療中發(fā)生出血，可以輸注血小板或人重組凝血因子VII幫助止血。第六十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日血制品、凝血因子輸注第六十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日冷沉淀常規(guī)手工方法：將新鮮冰凍血漿(FFP)放入4℃水浴中融化(或在4℃冰箱中放置14-18h)，融化過程中搖動血漿，約剩60ml冰渣時取出，離心15min，無菌條件下移除血漿，留下未溶解的白色膠狀物，即為冷沉淀。改良水浴融化虹吸法：依據(jù)<血站技術操作規(guī)范(2012版)>，將新鮮冰凍血漿袋置于４℃的恒溫解凍箱中，將轉移空袋懸于水浴箱外低位處，兩袋之間形成一定的高度落差。血漿融化后，隨時被虹吸至空袋中，當融化至剩下20-30ml血漿與沉淀物時，閉合導管，阻斷虹吸，將血漿與沉淀物混合，制成冷沉淀。制好的冷沉淀立即凍存于-30℃冰箱內，25ml±5ml/袋，有效期為1年。冷沉淀主要含有5種成分：FⅧ、Fib、vwF、纖維粘連蛋白Fn、FXⅢ。質量標準：

200毫升全血制備：FⅧ≥40IU/袋，F(xiàn)ib≥75mg/袋400毫升全血制備：FⅧ≥80IU/袋，F(xiàn)ib≥150mg/袋第六十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日冷沉淀應按ABO血型相容原則輸注，如果血型未知，輸注AB型。輸注前應在37℃水浴中10分鐘內融化，融化過程中必須不斷輕輕搖動，避免局部溫度過高。融化后的冷沉淀應在4小時內盡快輸用，不可再重新凍存。常用劑量：每10kg體重輸注1-1.5U。輸注前15分鐘速度宜控制在15ml/min。因冷沉淀粘度較大，為避免凝集堵塞針頭，輸注時可加少量生理鹽水稀釋，輸注后生理鹽水沖管。Fib劑量：0.2U/Kg冷沉淀提高血漿Fib0.5-1.0g/L。第六十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日冷沉淀適應癥先天性或獲得性纖維蛋白原缺乏癥先天性或獲得性凝血因子Ⅷ缺乏癥

血管性血友?。╲WD）補充Fn：創(chuàng)傷及嚴重感染時，F(xiàn)n被大量消耗，術后輸注可使傷口愈合快且很平整。低血容量性休克并發(fā)DIC糾正嚴重創(chuàng)傷或大手術失血過多的凝血功能障礙前景冷沉淀治療的主要風險是傳播病毒疾病、變態(tài)反應。臨床上輸用的冷沉淀為多人份混合品或提純物，加大了傳染性疾病感染、白細胞系統(tǒng)同種免疫的發(fā)生頻率。在發(fā)達國家，冷沉淀正在被逐漸淘汰。在部分國家，除非無可選擇或緊急情況下，并不考慮應用冷沉淀治療HA、vWD和FXⅢ缺乏等疾病。第六十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日血漿新鮮冰凍血漿freshfrozenplasma，F(xiàn)FP是單采獲得血漿或全血采集后6～8小時內在4℃離心，將血漿分出，并迅速在-30℃以下冰凍成塊，于-20℃條件下保存，冰凍狀態(tài)一直持續(xù)到應用之前，有效期為1年。FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，血漿蛋白含量為6-8g/%，纖維蛋白原0.2-0.4g%，其他凝血因子0.7-1IU/mlFFP的輸注劑量為(10-20)ml/kg輸注相關并發(fā)癥輸血相關性急性肺損傷(TRALI)、過敏、傳播病毒、細菌及循環(huán)超負荷等。第六十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日血漿新鮮冰凍血漿適應癥先天性、獲得性凝血因子缺乏快速逆轉華法令作用血漿置換急性大出血輸入大量庫存全血或濃縮紅細胞后C1-脂酶抑制物缺乏癥FFP的不合理應用用于擴容用于促進傷口愈合提高患者免疫力補充白蛋白以提高患者營養(yǎng)第六十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日血漿普通冰凍血漿是全血在保存期內經(jīng)自然沉降或離心后分出的血漿，立即放入-30℃以下冰箱冰凍成塊，于-20℃條件下保存，冰凍狀態(tài)一直持續(xù)到使用之前，有效期為5年。新鮮冰凍血漿保存期滿1年，可改為普通冰凍血漿。該制品內含有全部穩(wěn)定的凝血因子，但缺乏不穩(wěn)定的FⅧ和FV，主要用于FⅧ和FV以外的凝血因子缺乏癥的治療。第七十頁，共九十一頁，2022年，8月28日血漿第七十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日凝血酶原復合物凝血酶原復合物（PCCs）含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ適應癥血友病B；凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ缺乏癥；獲得性依賴維生素K凝血因子缺乏癥（香豆素類抗凝劑誘導的出血、鼠藥中毒、新生兒出血癥）；產生FⅧ抑制物的血友病A出血200IU/瓶，每瓶含F(xiàn)Ⅸ200IU，F(xiàn)Ⅱ200IU，F(xiàn)Ⅶ50IU，F(xiàn)Ⅹ200IU。使用劑量隨因子缺乏程度而異。溶解后用帶有濾網(wǎng)裝置的輸血器進行靜脈滴注，一般在30～60分鐘左右滴完，嚴禁靜脈推注。第七十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板手工分離濃縮血小板由200ml或400ml全血制備。血小板含量為≥2.0×1010/袋20-25ml或≥4.0×1010/袋40ml-50ml。機器單采濃縮血小板用細胞分離機單采技術,從單個供血者循環(huán)液中采集,每袋內含血小板≥2.5×1011。150-250ml/袋22±2℃(輕振蕩)24小時(普通袋)或5天(專用袋)需做交叉配合試驗，要求ABO相合。第七十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板血小板計數(shù)和臨床出血癥狀結合決定是否輸注血小板，血小板輸注指征：血小板計數(shù)＞50×109/L

一般不需輸注

血小板10-50×109/L

根據(jù)臨床出血情況決定,可考慮輸注

血小板計數(shù)＜5×109/L

應立即輸血小板防止出血如術中出現(xiàn)不可控滲血，確定血小板功能低下，輸血小板不受上述限制。因輸血小板后的峰值決定其效果，緩慢輸入的效果較差，所以輸血小板時應快速輸注。預防性輸注不可濫用,防止產生同種免疫導致輸注無效。

第七十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板血小板無效輸注患者在連續(xù)兩次接受足夠劑量的血小板輸注后，仍處于無反應狀態(tài)，即：臨床出血表現(xiàn)未見改善；血小板計數(shù)未見明顯增高，有時反而會下降。原因非免疫因素：脾腫大伴脾功能亢進、感染、發(fā)熱、藥物(阿司匹林、肝素、兩性霉素)、DIC、血管閉塞性疾病(VOD)、移植物抗宿主病(GVHD)、全身放射(TBI)、血小板自身質量免疫因素：抗HLA-I類抗體、ABO血型不合、抗-HPA抗體治療過濾除去白細胞；選擇HLA相合者；進行血小板交義配型；采用輻照血小板、IVIG、使用纖溶抑制劑、使用重組FⅦa。第七十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板血小板輸注有效率判斷(輸后血小板數(shù)-輸前血小板數(shù)/L)×血容量(L)輸入的血小板總量×2/3PPR%=輸后1小時，PPR<30%，無效輸注輸后24小時，PPR<20%,無效輸注CCI=(輸后血小板數(shù)-輸前血小板數(shù))×體表面積(m2)輸入血小板總數(shù)(1011)CCI≥10，輸注有效CCI<10，輸注無效第七十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日血小板輸注:指征和原則CHEO,Ottawa第七十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日注射用重組人凝血因子VIIa重組人凝血因子Ⅶa(諾其，NovoSeven?)重組人凝血因子Ⅶa是通過基因工程技術，利用幼倉鼠腎細胞（BHK細胞）生產的規(guī)格：60KIU/瓶（1.2mg）由于連續(xù)滴注可能療效不佳，因此建議采用推注給藥途徑Half-lifeis2-3hinadultsand1.3-3hinchildren.適應癥

·凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物5BU的先天性血友病患者；

·預計對注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高記憶應答的先天性血友病患者；

·獲得性血友病患者；

·先天性FⅦ缺乏癥患者；

·具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗體和既往或現(xiàn)在對血小板輸注無效或不佳的血小板無力癥患者。巨大血小板綜合征(BSS)第七十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日FVIIaFIXaFVIIaFIXaFVIIIaFXaFXFII(Prothrombin)FIIa(Thrombin)FVaACTIVATEDPLATELETFIXFIXaactivatedbyFVIIacombineswithFVIIIatoactivateFXmuchmoreefficientlythandoesFVIIa.HoffmanDMetal.BloodCoagulationandFibrinolysis.1998;9(Supp1):S61-65.rFⅦa止血機理第七十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日注射用重組人凝血因子VIIaForbleedingepisodes:

Initialdose:90μg/kgSubsequentdose:(untilhemostasisisachieved)Bolusdose:90μg/kg,IV,Q2.5-3hContinuousinfusion:20-30μg/kg/h.Post-HemostaticDosing:

Forseverebleeds,dosingshouldcontinueat3-6hourintervalsafterhemostasisisachieved.Forsurgicalinterventions:

Beforethesurgery:aninitialdoseof90μg/kg,IV,Duringthesurgery:repeatedat2-hourintervals.Post-surgery:Forminorsurgery:at2hintervalsforthefirst48hours,followedby2-6hintervalsuntilhealinghasoccurred.Formajorsurgery:at2hintervalsfor5days,followedby4hourintervalsuntilhealinghasoccurred.第八十頁，共九十一頁，2022年，8月28日注射用重組人凝血因子VIIaAdvantage:itisrecombinant,thusisvirallysafe;itactslocallywherehemostasisisneeded;ithasveryfewsideeffects;itcanbesafelyusedinpatientswhohavesevereallergicreactionstofactorIX–containingproducts;itdoesnotstimulateananamnesticresponse;ithasprovedtobeeffectiveinmaintaininghemostasis.Disadvantage:Theriskofthromboticcomplications,includingDIC,thromboembolism,andmyocardialinfarction.MorecostlyItisadministeredat2-3hourintervals.第八十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日病例分析第八十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日病例1男，10歲主因“右下腹痛2天，闌尾切除術后面色蒼白、意識不清2小時”入院?；純河谌朐呵?天劇烈活動后出現(xiàn)右下腹痛，彎腰可以稍緩解，腰伸直疼痛加劇，無惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱，次日到當?shù)蒯t(yī)院就診，行血常規(guī)后診斷“化膿性闌尾炎”，行闌尾切除手術，術中見闌尾輕度腫脹，尚未化膿及穿孔，予以切除、局部止血、縫合后安返病房?；氐讲》亢蠡純褐饾u出現(xiàn)面色轉白、心率增快、血壓下降、意識不清，即行床邊腹B超示腹腔內出血。當?shù)蒯t(yī)院立即予輸血、生理鹽水輸注、血管活性藥治療后轉我院。凝血項：PT12s，APTT76s，纖維蛋白原5g/L。血常規(guī)：白細胞14.0×109/L，中性80%，血色素76g/L，血小板600×109/L，CRP<8mg/L。腹部B超：腹腔內積血，右側髂腰肌血腫。第八十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日病例1初步診斷:APTT延長原因待查、髂腰肌出血、失血性休克追問病史患兒既往容易磕碰后淤青，曾有換牙時滲血時間長?；純壕司俗杂钻P節(jié)變形，當?shù)蒯t(yī)院診為“類風濕性關節(jié)炎”。進一步檢查FⅧ5.5%、FⅨ78%、FⅪ89%、FⅫ67%、vWF:Ag:76%診斷血友病A進一步治療凝血因子替代治療第八十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日病例2男，3歲

主因“間斷鼻衄25天”入院?；純涸和獗囚?，伴右膝關節(jié)、右小腿磕碰后淤青腫痛、活動障礙。于當?shù)蒯t(yī)院予輸注紅細胞、血漿，患兒鼻衄、關節(jié)及小腿淤青腫痛好轉。后患兒仍間斷鼻衄，伴左小腿腫痛?；純杭韧w健，否認出血性疾病家族史，否認藥物、毒物接觸史。查體：面色蒼白，左鼻腔可見少量持續(xù)滲血，右鼻腔可見血痂，右下肢可見散在瘀斑，左小腿腫脹、觸痛。余查體陰性入院后查血常規(guī)：白細胞12.4×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板263×109/L；凝血象：PT>120秒，APTT>180秒，F(xiàn)IB2.5g/L,D-二聚體0.41，AT-III98%；生化正常。初步診斷PT、APTT延長原因待查第八十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日病例2進一步檢查血漿凝血因子測定：FⅡ8%、FⅩ4%、FⅧ155%、FⅨ2%、FⅪ131%、FⅦ