內分泌代謝疾病-糖尿病

糖尿病四川大學華西醫(yī)院內分泌科概述糖尿病——世界范圍的流行病，致死、致殘率最高的疾病之一HilaryKing,RonaldE.Aubert,etal.DiabetesCare21:1414-1431,1998million517284228135300WHO世界糖尿病患病人數預測

(≥20year)，1995～2025HilaryKing,RonaldE.Aubert,etal.DiabetesCare21:1414-1431,1998糖尿病患病人數最多的10個國家1995～2025RankCountry1995(millions)Country2025(millions)1India19.4India57.22China16.0China37.63U.S13.9U.S21.94RussianFederation8.9Pakistan14.55Japan6.3Indonesia10.46Brazil4.9RussianFederation12.27Indonesia4.5Mexico11.78Pakistan4.3Brazil11.69Mexico3.8Egypt8.810Ukraine3.6Japan8.5Allothercountries49.7103.6Total135.3300時間 地區(qū)年齡（歲）糖尿病患病率（%）糖耐量低減患病率(%)

1980全國1～700.67

北京1～701.101989北方三省市20～2.022.95

北京20～2.35 2.961994 全國25～2.28 2.091996 全國20～3.21 4.81

北京20～4.56 4.852000上海20～9.8711.13中國糖尿病的患病率概述定義：糖尿病是由于胰島素分泌絕對或相對缺陷(impairedinsulinsecretion)或/和胰島素生物利用障礙（胰島素抵抗,insulinresistance），導致以慢性高血糖為特征，并伴有蛋白質、脂肪代謝異常的臨床代謝綜合征。慢性高血糖將導致各種組織，特別是眼睛、腎臟、神經、心血管及血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、體重減輕、多食等糖尿病分型(WHO，1999年)1型糖尿?。═1DM）2型糖尿?。═2DM）特殊類型糖尿病B細胞功能遺傳性缺陷：MODY及線粒體基因突變糖尿病胰島素作用遺傳性缺陷：A型胰島素抵抗、脂肪萎縮性糖尿病胰腺外分泌疾病：胰腺炎、腫瘤、血色病等內分泌?。杭卓?、皮質醇增多等藥物和化學品所致糖尿病感染所致其他與糖尿病相關的遺傳綜合征妊娠期糖尿病(GDM)重點1型糖尿病一、免疫介導糖尿?。鹤陨砻庖邊⑴c發(fā)病自身免疫參與。胰島素分泌障礙，有自發(fā)酮癥酸中毒傾向。青少年多見，但各年齡段均可發(fā)病。多基因遺傳。標志：

胰島細胞自身抗體(ICA)

胰島素自身抗體(IAAs)

谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)

酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗體

遺傳標志：HLA-DQA、DQB、DR1型糖尿病二、特發(fā)性糖尿病呈1型糖尿病表現而無明顯病因學發(fā)現；胰島素缺乏，但無自身免疫損傷的證據；遺傳性強，與HLA無關聯。2型糖尿病占糖尿病患者絕大多數（95％）。遺傳與環(huán)境因素共同參與導致胰島素抵抗和胰島功能障礙。癥狀較T1DM輕，無自發(fā)酮癥酸中毒傾向，應激時可出現酮癥酸中毒。成年人（>40歲）多見，但可發(fā)生于各年齡。多基因遺傳，遺傳背景較T1DM強。2型糖尿病的家族遺傳其他特殊類型糖尿病B細胞功能遺傳性缺陷：MODY及線粒體基因突變糖尿病胰島素作用遺傳性缺陷：A型胰島素抵抗、脂肪萎縮性糖尿病胰腺外分泌疾病：胰腺炎、腫瘤、血色病等內分泌?。杭卓?、皮質醇增多等藥物和化學品所致糖尿病感染所致其他與糖尿病相關的遺傳綜合征MODY（青少年發(fā)病的成人糖尿病）其他特殊類型糖尿病1．葡萄糖激酶基因（GCK）突變—MODY22．轉錄因子突變

HNF-4α

（Hepaticnuclearfacter-4α，肝細胞核因子，MODY1）

HNF-1α

（MODY3）

HNF-1β

（MODY4）

IPF-1

（Insulinpromoterfacter-1，胰島素啟動子-1，MODY5）

BetaA2

（βcellE-boxtransactvator）/NeuroD1（MODY6）MODY家系及其發(fā)病特點1.強烈家族遺傳背景(三代或以上發(fā)病)2.常染色體顯形遺傳3.發(fā)病年齡小于25歲(35歲)線粒體基因突變糖尿病(MDDM)其他特殊類型糖尿病1989年LEMKES等首先報道一個母系遺傳糖尿病伴神經性耳聾家系，1992年BALLINGER和OUWELAND分別對此特點的家系成員進行基因分析發(fā)現線粒體基因(mtDNA)tRNAlue(UUR)基因二氫脲嘧啶環(huán)上3243位點腺嘌呤(A)由鳥嘌呤(G)取代，此后國外有許多報道，發(fā)現約占糖尿病中的0.7--3.3%。!

tRNA3243AG突變特點：1.母系遺傳

2.發(fā)病早

3.胰島功能早期出現衰退，自身抗體陰性

4.常伴神經性耳聾、肌病、腦?。?！線粒體糖尿病突變家系！妊娠糖尿病

(GDM)其他特殊類型糖尿病妊娠中發(fā)生的糖尿病或其他糖耐量異常產后仍存在者應重新分型GDM增加圍生期疾病的患病率和病死率曾患GDM的婦女是發(fā)生糖尿病的高危個體病因和發(fā)病機制1型糖尿病遺傳與環(huán)境因素共同作用造成胰島B細胞破壞，胰島素分泌障礙。重點在不同種族中，易感基因的作用可能有差異遺傳易感性，多個易感基因與環(huán)境因素共同參與注意病因和發(fā)病機制遺傳因素—HLA類型

T1DM中HLA-DR3頻率占55%，一般人群

HLA-DR3占14%,RR為7.89,與T1DM高度相關。

HLA-DQβ鏈等位基因對胰島B細胞損傷的易感性和抵抗性起決定作用

HLA-DQβ－57門冬氨酸為保護基因

HLA-DQA－52精氨酸為易感基因病毒感染腮腺炎病毒風疹病毒巨細胞病毒柯薩奇B4病毒等亞胺及化學物質的攝入牛奶蛋白誘發(fā)及啟動自身免疫，胰島B細胞損傷及功能逐漸喪失。病因和發(fā)病機制環(huán)境因素遺傳易感性環(huán)境因素自身免疫啟動。。。胰島自身抗體陽性。。。臨床糖尿病胰島功能血糖病因和發(fā)病機制1型糖尿病的自然史遺傳多基因遺傳(節(jié)儉基因)環(huán)境老齡化、運動減少、妊娠、肥胖(中心型肥胖)、應激等胰島素分泌缺陷

胰島素抵抗2型糖尿病病因和發(fā)病機制2型糖尿病發(fā)病機制胰島素抵抗狀態(tài)下：骨肌糖利用下降脂肪脂肪分解增加，游離脂肪酸增加肝臟肝糖分解增加血管內皮一氧化氮減少，內皮素增加胰島素對其外周靶組織的生理效應降低。胰島素功能胰島素抵抗病因和發(fā)病機制胰島素抵抗生化指標異常向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血壓動脈粥樣硬化多囊卵巢綜合征臨床表現糖類:胰島素抵抗高胰島素血癥脂類:高TG低HDL-CB-LDL纖維蛋白溶解:PAI-1增加血管異常:血栓形成血管內皮和平滑肌細胞功能缺陷高尿酸血癥病因和發(fā)病機制胰島素抵抗綜合征2型糖尿病第一期分泌相喪失或減弱，高峰延后病因和發(fā)病機制胰島素分泌缺陷：β-細胞功能障礙Neither(1.5%) Insulin-resistant; goodinsulinsecretion (28.7%)

Haffneretal.Circulation2000;101:975-980(n=195)Both(54%)Lowinsulinsecretion;insulin-sensitive(15.9%)病因和發(fā)病機制DistributionbyMetabolicStatusAmongConverterstoType2Diabetes注診斷標準糖尿病癥狀＋隨機血漿葡萄糖水平11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT試驗中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

A.“隨機”：一天中任意時間內，無論上次進餐的時間；

B.“空腹”：至少8小時內無任何熱量的攝入；

C.“OGTT”：以75g脫水葡萄糖為負荷，溶于水后口服；

D.在無急性代謝紊亂情況下有異常者應擇日按三個標準之一重復檢測；診斷標準正?？崭寡?FPG<6.1mmol/L(110mg/dl)正常的葡萄糖耐量:OGTT2hPG<7.8mmol/L(140mg/dl)；空腹葡萄糖異常(IFG)FPG>6.1mmol/L(110mg/dl)

且<7.0mmol/L(126mg/dl)葡萄糖耐量低減(IGT)：

OGTT2hBG>7.8mmol/L(140mg/dl)

且

<11.1mmol/L(200mg/dl)糖尿病空腹血糖受損(IFG)IFG+IGT糖尿病正常糖耐量

糖耐量減低(IGT)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.811.17.06.1診斷標準空腹血糖(mmol/L)實驗室檢查OGTT血糖測定（包括空腹和餐后血糖）HbA1c尿糖、尿蛋白、尿酮體胰島素、C-肽血漿脂質和脂蛋白測定GAD-Ab，ICA，IAA，IA2-Ab（懷疑1型糖尿病測定）多食多尿體重減輕多飲臨床表現典型癥狀：三多一少臨床表現具有高度異質性！1型糖尿病臨床表現內源性胰島素絕對缺乏，癥狀相對突出，多尿、多飲、多食、體重減輕較明顯，容易發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒2型糖尿病

臨床表現具有高度異質性！臨床表現多尿、多飲、多食可出現，但不明顯，體重減輕和疲倦常見，可以并發(fā)癥的表現為首發(fā)癥狀，不太容易發(fā)生酮癥或酮癥酸中中毒Type1Type21.Ageofonsetusually<30usually>402.Bodyweightno-obeseobese(50~80%)3.Prevalence0.2%2~4%4.Ketosiscommonrare5.Genetics6.HLAassociationyesno7.GAD-A,ICA,IA2positivenegative8.Insulinsecretionseverevariabledeficiencydeficiencyhyperinsulinemia9.Insulinresistanceoccasionalcommon10.TreatmentwithnecessaryusuallynotnecessaryInsulin臨床表現Somefeaturesdistinguishingtype1fromtype2diabetes全身微血管腎小球視網膜神經大血管心血管腦血管周圍血管臨床表現血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥多元醇通路氧化應激狀態(tài)糖的非酶糖基化蛋白激酶系統(tǒng)異常遺傳易感性臨床表現血管并發(fā)癥的病理生理機制心

冠心病、心肌梗塞外周大血管動脈硬化、血栓形成腦腦卒中臨床表現糖尿病大血管病變尿白蛋白排泄量正常死亡大量白蛋白尿終末期腎病糖尿病腎病發(fā)展的過程。箭頭代表各階段之間的轉換，向回的箭頭表示患者可以停留在此階段一段較長的時間。指向‘死亡’的箭頭的寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡的可能性。間歇白蛋白尿微量白蛋白尿UAE>300mg/24h臨床表現糖尿病腎病臨床表現糖尿病視網膜病變周圍神經病變臨床表現糖尿病周圍神經病變及自主神經病變臨床表現糖尿病足臨床表現其他并發(fā)癥各種類型的感染：化膿性、真菌、結核感染營養(yǎng)不良：蛋白質過度消耗……治療糖尿病治療的目標使血糖水平正?；跃徑獍Y狀達到和保持理想的體重。維持兒童正常生長發(fā)育促進身體和心理的健康，提高生活質量防止急性和慢性并發(fā)癥的發(fā)生降低死亡率治療UKPDS（UKProspectiveDiabetesStudy）（英國前瞻性糖尿病研究）明確2型糖尿病血糖控制與防止慢性并發(fā)癥的關系1977～1998，平均時間11年Lancet.1998,352:837–853治療UKPDS結果治療DCCT（糖尿病控制與并發(fā)癥的研究）的結果和意義降低血糖是否能防止或減慢1型糖尿病慢性并發(fā)癥進展。29個中心、1441位患者，時間：6.5年。治療DCCT結果強化治療組微血管并發(fā)癥發(fā)生減少明顯糖尿病視網膜病變↓76%

糖尿病腎病↓54%

糖尿病神經病變↓60%大血管并發(fā)癥的減少無統(tǒng)計學意義BPGLUCOSE血糖血脂血壓體重高凝狀態(tài)高尿酸治療糖尿病治療的目標綜合的治療策略運動治療合理用藥自我監(jiān)測飲食控制接受教育心理指導治療飲食中的合理熱量理想體重(kg)＝身高(cm)—105休息者： 25-30千卡/公斤/日輕度體力勞動者：30-35千卡/公斤/日中度體力勞動者：35-40千卡/公斤/日重度體力勞動者：40千卡/公斤/日兒童、孕婦、消瘦者酌情增加；肥胖者酌情減少脂肪：約為總熱量的30%，膽固醇<300mg/天鹽：小于6克/天；高血壓和糖尿病患者則小于3克/天蛋白質：占總熱量的10-20%碳水化合物：占熱量的50%-60%，約250-300克/天治療WHO推薦的飲食熱量配置治療運動治療維持正常體重改善脂類代謝增強體質降低胰島素抵抗改進心血管功能較尿糖測試更準確更簡捷地防止高、低血糖記錄日常的血糖值的變化情況，有助于制定最佳治療指標，有助于及時調整治療程序控制空腹及餐后血糖達標，減少、減緩糖尿病并發(fā)癥血糖監(jiān)測

(self-monitoringofbloodglucose,SMBG)治療糖尿病的監(jiān)測癥狀,體征變化血糖,糖化血紅蛋白尿蛋白及尿糖眼底檢查血脂,腎功能血壓測定治療糖尿病健康教育治療糖尿病的口服降糖藥物治療磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑促進胰島素分泌非磺脲類胰島素促分泌劑/磺脲類葡萄糖苷酶抑制劑二甲雙胍↓葡萄糖攝取二甲雙胍胰島素增敏劑高血糖二甲雙胍胰島素增敏劑↓葡萄糖吸收↓肝糖輸出治療各類口服降糖藥的作用部位飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者治療口服降糖藥適應癥病程長，胰島功能衰竭者應激狀態(tài)酮癥酸中毒\高滲性非酮癥性酸中毒已經出現嚴重的慢性并發(fā)癥妊娠、哺乳期婦女合并感染、創(chuàng)傷或大手術治療口服降糖藥禁忌癥治療磺脲類藥物第一代磺脲類甲磺丁脲(tolbutamide)

氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類

格列苯脲(glibenclamide)

格列奇特(gliclazide)

格列吡嗪(glipizide)

格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類

格列美脲(glimepiride)葡萄糖轉運蛋白－２鉀離子通道

鈣通道胰島B細胞葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P去極化鈣內流葡萄糖代謝ATPADP胰島素分泌磺脲類藥物分泌顆粒治療磺脲類藥物作用機理治療磺脲類藥物的副作用磺脲類主要副作用為低血糖---常見于腎功能不全和老年體弱的患者使用格列苯脲（持續(xù)時間長，容易導致永久性中樞神經損害，腎功能不全者避免使用從腎臟排泄的磺脲類）可能的心血管不良反應--

治療非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈（諾和龍）那格列奈與磺脲類藥物在B細胞上結合的位點不同，口服吸收快，1h達高峰，5h在血中消失，模擬胰島素正常生理分泌，恢復2型糖尿病胰島B細胞胰島素分泌正常高峰。不容易發(fā)生低血糖?？捎糜谀I功能不全的2型糖尿病患者。治療雙胍類藥物苯乙雙胍（現已少用）二甲雙胍（1）抑制肝臟糖異生和肝糖輸出（減少內源性血糖的產生）（2）延緩葡萄糖從胃腸道內吸收入血（因此可降低餐后血糖）（3）促進肌肉等組織攝取葡萄糖，并加速進行無氧酵解。

2型糖尿病肥胖、血胰島素偏高者可作為一線用藥

磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定治療二甲雙胍適應癥肝、腎功能不全急性并發(fā)癥1型糖尿病患者未用胰島素時嚴重感染妊娠、哺乳期婦女缺氧,如心、肺功能不全嚴重貧血治療二甲雙胍禁忌癥治療α-糖苷酶抑制劑（1）輕度到中度的2型糖尿病，特別是肥胖者,可作為一線用藥（2）用磺脲類藥物和/或雙胍類藥物治療的2型糖尿病患者，而餐后

血糖控制不佳（3）糖耐量減退（IGT）患者，特別是伴有肥胖者治療不適宜用α-糖苷酶抑制劑的情況腸道疾?。桓斡不蚱渌^嚴重的肝臟疾??；腎功能不全（血清肌酐>2.0mg/dl,或>180μmol/L）糖尿病急性并發(fā)癥應激狀態(tài)嚴重感染妊娠、哺乳對α-糖苷酶抑制劑過敏在使用幫助消化的藥物治療α-糖苷酶抑制劑的副作用主要副作用：

消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉。治療噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）通過激活核受體PPAR減輕胰島素抵抗1.羅格列酮（Rosiglitazone，Avandia，文迪雅）2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）增強對胰島素的反應–增加葡萄糖攝取，減少脂肪酸釋放胰島素增敏劑核受體DNA復制治療細胞中PPAR活化后，調節(jié)基因轉錄、蛋白質合成和細胞功能治療噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）主要適用于胰島素抵抗和高胰島素血癥的2型糖尿病和IGT患者，也可與其他口服降糖藥，如磺脲類藥物、雙胍類藥物，以及胰島素而血糖控制不理想的2型糖尿病患者聯合治療，使血糖得到良好控制。治療噻唑烷二酮類藥物的副作用偶有頭痛、乏力極個別出現肝功能異常。與磺脲類及胰島素合用，可出現低血糖。部分患者的體重增加。5%出現水腫貧血和紅細胞減少、血小板減少3.α-糖苷酶抑制劑4.磺脲類肥胖胰島素抵抗為主高胰島素血癥非肥胖胰島素不足為主胰島素水平低

雙胍類胰島素增敏劑1.雙胍類2.胰島素增敏劑磺脲類列奈類治療2型糖尿病的口服藥選擇治療UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數6年35-38%9年16-21%結論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要治療胰島素治療適應癥1型糖尿病糖尿病急性并發(fā)癥合并嚴重感染、消耗性疾病創(chuàng)傷、較大的手術（包括圍手術期）嚴重慢性并發(fā)癥（心、腦、腎、神經、視網膜、皮膚）妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖藥無效胰腺全切導致的糖尿病GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSB30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸治療不同物種胰島素氨基酸組成上的差別Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.PlasmaGlucose(mg/dL)200100006001200TimeofDay18002400Type2DiabetesNormal060015025050BasalhyperglycemiaMealtimehyperglycemia治療MIMICKING

NATUREWITHINSULINTHERAPY

InsulinandGlucosePatterns

BasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2Diabetes

治療胰島素按作用時間分類超短效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中等起效鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI基礎胰島素類似物:Detemir腹部臂部大腿臀部12345678~治療注射部位治療1型糖尿?。阂葝u素替代治療2型糖尿?。阂葝u素補充治療、替代治療胰島素補充治療：口服降糖藥為基礎，聯合胰島素一般睡前NPHFPG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善；早餐前NPH聯合口服降糖藥改善晚餐后血糖；每日>2次胰島素注射,停胰島素促分泌劑。治療方案(1)

繼續(xù)口服降糖藥物治療，原口服藥劑量不變從早餐前或晚餐前0.1-0.2單位/公斤體重中效胰島素NPH(如諾和靈N)開始治療方案(2)

停止口服降糖藥物治療從早餐前和晚餐前0.2單位/公斤體重中效胰島素NPH或者預混胰島素30R或50R)開始，直至最大劑量20單位。早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐

上午下午夜間

LPLPLP

Glargine治療方案(3)早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐

上午下午夜間RRR