孕前母親肥胖與新生兒神經(jīng)心理發(fā)育不良的關(guān)系,預(yù)防醫(yī)學(xué)論文

孕前母親肥胖與新生兒神經(jīng)心理發(fā)育不良的關(guān)系,預(yù)防醫(yī)學(xué)論文摘要：成年女性肥胖是全球性的公共衛(wèi)生問題。母親孕前肥胖可能會(huì)對(duì)子代的認(rèn)知功能和智力發(fā)育產(chǎn)生不良影響,并增加子代出現(xiàn)行為問題、注意力缺陷和多動(dòng)障礙(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)以及孤單癥譜系障礙(autismspectrumdisorders,ASD)等的風(fēng)險(xiǎn)。孕前母親肥胖對(duì)子代神經(jīng)心理發(fā)育影響的詳細(xì)機(jī)制尚未被完全理解,可能與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)、子代大腦代謝改變及炎癥等有關(guān)。本文對(duì)孕前母親肥胖對(duì)子代神經(jīng)心理發(fā)育影響及可能機(jī)制作以扼要綜述,呼吁相關(guān)部門及醫(yī)務(wù)人員積極預(yù)防母親孕前肥胖發(fā)生,以促進(jìn)后代身心健康發(fā)展。本文關(guān)鍵詞語：孕前肥胖;子代;神經(jīng)心理發(fā)育;認(rèn)知功能;Abstract：Obesityinadultwomenisaglobalpublichealthproblem.Maternalpre-pregnancyobesitymayhaveadverseeffectsoncognitivefunctionandmentaldevelopmentofoffspringandincreasetheriskofoffspringsbehavioralproblems,attentiondeficitandhyperactivitydisorder(ADHD)andautismspectrumdisorders(ASD).Thespecificmechanismofmaternalpre-pregnancyobesityontheneuropsychologicaldevelopmentofoffspringisnotclear,brain-derivedneurotrophicfactor(BDNF),thechangesinoffspringsbrainmetabolismandinflammationmaybeinvolvedinit.Thisarticlebrieflyreviewstheeffectofmaternalpre-pregnancyobesityontheneuropsychologicaldevelopmentofoffspringandtherelatedmechanism,andcallsonrelevantdepartmentsandmedicalstafftoactivelypreventmaternalpre-pregnancyobesitysoastopromotethehealthydevelopmentofoffspring.Keyword：maternalpre-pregnancyobesity;offspring;neuropsychologicaldevelopment;cognitivefunction;成年女性肥胖是重要的世界性衛(wèi)生問題。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),2021年全球約有40%的18歲及以上女性超重,15%為肥胖[1]。肥胖不僅對(duì)成年女性本身健康造成危害[2],若女性在懷孕前超重或肥胖還會(huì)增加子代神經(jīng)心理發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)[3]。兒童神經(jīng)心理發(fā)育是以神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育為基礎(chǔ),主要表如今感悟、運(yùn)動(dòng)、語言和心理活動(dòng)等方面的發(fā)展[4],若發(fā)育不良對(duì)嬰兒期、兒童期甚至成人期的社會(huì)心理發(fā)展均會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本文就孕前母親肥胖與子代神經(jīng)心理發(fā)育不良的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制作以扼要綜述。1、孕前母親肥胖影響子代神經(jīng)心理發(fā)育1.1、認(rèn)知功能和智力發(fā)育認(rèn)知功能主要包括感悟覺、記憶及思維等方面,是個(gè)體重要的心理活動(dòng)和人的意識(shí)的集中具體表現(xiàn)出[5]。智力是使人能順利地從事某種活動(dòng)所必須的一般性認(rèn)知能力,也是一種綜合的認(rèn)識(shí)能力,由注意力、觀察力、想象力、記憶力和思維力等基本因素組成[5]。多項(xiàng)研究證實(shí),與孕前體重正常的母親相比,肥胖母親的子代認(rèn)知功能和智力水平偏低[6-8]。Basatemur等[9]研究發(fā)現(xiàn),母親孕前肥胖對(duì)子代5歲時(shí)的空間視覺能力有負(fù)面影響;對(duì)子代7歲時(shí)的語言能力、空間視覺和數(shù)字技能均有不良影響,且孕前身體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)每增加10%,其子代在7歲時(shí)的認(rèn)知功能評(píng)分下降約1.5分。皮博迪個(gè)人成就測(cè)試常用于評(píng)估子代的認(rèn)知能力,研究者發(fā)現(xiàn)與孕前體重正常母親的子代相比,肥胖母親子代的閱讀辨別和數(shù)字計(jì)算能力均下降[10]。另有研究通過記錄完成威斯康星卡片分類測(cè)試中B部分的時(shí)間來評(píng)估子代執(zhí)行功能,結(jié)果表示清楚孕前肥胖母親的子代完成測(cè)試所需時(shí)間更長(zhǎng),且其智商(intelligencequotient,IQ)評(píng)分比非肥胖母親的子代低3.2[11]。值得注意的是,在研究孕前母親BMI與子代IQ之間關(guān)系時(shí),有學(xué)者發(fā)現(xiàn)二者呈倒U型關(guān)系,即母親孕前的BMI過低或過高都與子代智商較低有顯著的相關(guān)性,但BMI過高者其子代智商下降幅度高于BMI過低者的子代[12]。由此可見,孕前母親肥胖對(duì)子代的認(rèn)知功能和智力發(fā)育均有不良影響。1.2、內(nèi)化性與外化性行為問題人們往往將兒童青少年行為問題劃分為內(nèi)化性和外化性兩大類,在評(píng)價(jià)經(jīng)過中通常將退縮、軀體主訴、焦慮或抑郁等行為歸入內(nèi)化性行為,將違紀(jì)、攻擊性等表現(xiàn)歸入外化性行為[13]。孕前母親肥胖與子代發(fā)生內(nèi)化性行為和外化性行為風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。Van等[14]指出,在控制混雜因素后,相比孕前正常體重母親的子代,肥胖母親的子代在2歲時(shí)仍有較高的外化性行為傾向,而子代在1-2歲時(shí)的內(nèi)化性行為表現(xiàn)并無明顯變化,與Brion等[15]的研究結(jié)果一致。澳大利亞妊娠隊(duì)列研究結(jié)果顯示,子代外化性行為水平在兒童和青少年時(shí)期隨著母親孕前BMI的增加平穩(wěn)升高,內(nèi)化性行為在8歲時(shí)顯現(xiàn),并隨著時(shí)間的推移逐步加重[16]。英國(guó)一項(xiàng)雙生子研究也表示清楚,相比孕前正常體重母親的子代,肥胖母親的子代表現(xiàn)出外化性行為和攻擊性傾向的比率更高層次[17]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn),孕前母親肥胖的子代患焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)上升,提示孕前母親肥胖對(duì)子代內(nèi)化性行為也有負(fù)面影響[18-19]。以不同種族母親和子代為觀察對(duì)象的研究表示清楚,白人孕前肥胖母親的子代內(nèi)化和外化性行為風(fēng)險(xiǎn)升高,但這種聯(lián)絡(luò)在黑人孕前肥胖母親的子代中并不顯著,表示清楚種族特征可能是孕前肥胖與子代內(nèi)化和外化性行為關(guān)系的影響因素[20]。近期一項(xiàng)研究通過評(píng)價(jià)9～11歲兒童的行為問題,結(jié)果發(fā)如今孕前肥胖母親的子代中,男孩外化性行為得分高于對(duì)照組,而在女孩中并未發(fā)現(xiàn)顯著差異,提示孕前母親肥胖對(duì)子代外化性行為的影響可能存在性別差異[21]。Jone等[22]在未校正的模型中發(fā)現(xiàn)孕前母親肥胖與子代外化性行為有關(guān),但在控制家庭環(huán)境和母親抑郁這兩個(gè)因素后,二者關(guān)聯(lián)性消失,他們揣測(cè)家庭環(huán)境和母親抑郁可能是造成兩者相關(guān)的主要原因。1.3、注意力缺陷和多動(dòng)障礙(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)ADHD又稱多動(dòng)癥,是以注意力不集中、活動(dòng)過度、情緒沖動(dòng)、學(xué)習(xí)困難為特征的綜合征[23]。兒童發(fā)生ADHD往往與家族遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)損害等多種因素有關(guān),是常見的兒童青少年心理衛(wèi)生障礙[24]。孕前母親肥胖是子代患ADHD風(fēng)險(xiǎn)升高的重要危險(xiǎn)因素。報(bào)道顯示,孕前母親超重或肥胖可增加低齡兒童患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)[6,25]。另有學(xué)者以10歲兒童為觀察對(duì)象,研究也發(fā)現(xiàn)與孕前母親體重正常的子代相比,肥胖母親的孩子發(fā)生注意力不集中、沖動(dòng)等ADHD相關(guān)異常感覺和狀態(tài)的比率增高[26,27]。Andersen等[28]將丹麥國(guó)家出生隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)中的8萬名獨(dú)生子女和母親進(jìn)行一對(duì)一親子配對(duì),統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示子代確診ADHD的年齡范圍在10～16歲,與體重正常組相比,超重/肥胖母親的孩子患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)1.28～1.95。在探尋求索母親孕前BMI與子代ADHD關(guān)系時(shí),Chen[29]和Musser[30]先后將ADHD患兒與其同胞做了比擬,進(jìn)行全人群分析時(shí)結(jié)果均顯示孕前母親肥胖增加子代患ADHD的風(fēng)險(xiǎn),孕前母親BMI每增加一個(gè)單位,子代患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)升高4%,在進(jìn)一步進(jìn)行同胞比擬分析后發(fā)現(xiàn),孕前BMI與子代ADHD的關(guān)系不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,學(xué)者將這種變化歸因于家庭混雜因素的影響。1.4、孤單癥譜系障礙(autismspectrumdisorders,ASD)ASD也叫自閉癥,是一種以社交溝通障礙和重復(fù)刻板行為為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[23],嚴(yán)重影響兒童的身心健康和家長(zhǎng)的健康狀況及生存質(zhì)量,且增加患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、養(yǎng)護(hù)負(fù)擔(dān)和親職壓力[31]。母親孕前肥胖可增加子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)[32-34]。近期一項(xiàng)回首性病例對(duì)照研究稱,孕前母親體重水平和子代ASD之間呈J型關(guān)系,即孕前母親BMI越高,子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)越大[35]。子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加不僅與孕前母親肥胖有關(guān),且與母親能否患有糖尿病有關(guān),若孕前母親肥胖合并糖尿病,則子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)高于二者單獨(dú)作用,表示清楚孕前母親肥胖和糖尿病具有協(xié)同作用[36]。我們國(guó)家學(xué)者將漢族705名ASD患兒和2236名對(duì)照兒童作為研究對(duì)象,調(diào)查母親孕前BMI和妊娠期體重增長(zhǎng)與子代發(fā)生ASD風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系,二元logistic回歸分析結(jié)果顯示母親妊娠期體重增長(zhǎng)太多的子代患ASD風(fēng)險(xiǎn)增高,是對(duì)照兒童的1.3倍,且孕前母親超重/肥胖可使這種風(fēng)險(xiǎn)增高至2.5倍[37]。2、可能機(jī)制當(dāng)前,人們對(duì)于孕前母親肥胖對(duì)子代神經(jīng)心理發(fā)育影響的詳細(xì)機(jī)制仍不完全清楚,現(xiàn)有研究觀點(diǎn)主要集中在下面幾個(gè)方面。2.1、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)孕前母親肥胖可能是通過BDNF介導(dǎo)神經(jīng)元突觸可塑性改變,對(duì)子代神經(jīng)心理發(fā)育產(chǎn)生不良影響。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族的一員,在神經(jīng)元分化、突觸可塑性及海馬依靠性認(rèn)知等方面起關(guān)鍵作用[38]。BDNF可調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程加強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP),LTP是興奮性突觸效能的持續(xù)加強(qiáng),也是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)[39]。Tozuka等[40]用高脂飲食(highfatdiet,HFD)誘導(dǎo)母鼠肥胖,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與孕前體重正常母鼠的子代相比,肥胖母鼠的子代幼鼠海馬中BDNF的表示出減少,新生神經(jīng)元的樹突受損,空間認(rèn)知功能下降。Park等[41]發(fā)現(xiàn),肥胖母親的雄性子代海馬區(qū)BDNF及其酪氨酸激酶B受體的表示出被抑制,神經(jīng)元細(xì)胞增殖和分化減少,空間學(xué)習(xí)能力下降,這些變化能通過加強(qiáng)父親運(yùn)動(dòng)得到改善。2.2、子代大腦代謝改變?cè)星澳赣H肥胖可能通過改變子代大腦代謝對(duì)子代神經(jīng)心理發(fā)育產(chǎn)生不良影響。研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,孕前母親高脂飲食的子代大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)氨基酸水平降低,導(dǎo)致子代認(rèn)知功能損傷,華而不實(shí)對(duì)參考記憶和聯(lián)想式學(xué)習(xí)的影響最為嚴(yán)重[42]。最近一項(xiàng)研究使用LepRdb/+小鼠模型來模擬孕前母親肥胖,子代在斷奶后飼以HFD或低脂肪飲食,采用Mirrors水迷宮測(cè)量子代認(rèn)知功能,氣相色譜-質(zhì)譜法分析子代的前額葉皮質(zhì)和海馬的脂肪酸代謝特征,結(jié)果顯示相比于對(duì)照組,孕前母親肥胖的雄性子代前額葉皮質(zhì)中脂肪酸蓄積增加,在子代繼續(xù)進(jìn)食HFD后,雄性子代海馬區(qū)的脂肪酸可以見大量蓄積,并導(dǎo)致雄性子代空間認(rèn)知能力下降[43]。2.3、炎癥炎癥可能在孕前母親肥胖致子代神經(jīng)心理發(fā)育的不良影響中起重要作用。研究表示清楚,肥胖患者機(jī)體處于一種慢性低度炎異常感覺和狀態(tài)態(tài)[44]。孕前肥胖的母親體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子的水平高于體重正常者,母親BMI的增加與胎盤炎癥通路的激活有關(guān)[45]。宮內(nèi)炎癥和胎盤炎癥能改變胎兒細(xì)胞因子的表示出,造成胎兒神經(jīng)元損傷[46]。研究人員從孕前4周開場(chǎng),用HFD飲食誘導(dǎo)母鼠肥胖,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,肥胖母鼠的子代外周和海馬區(qū)的促炎性細(xì)胞因子表示出顯著增加,空間推理能力下降,并有焦慮表現(xiàn)[47]。另一項(xiàng)研究也得出類似結(jié)論,并且證實(shí)通過哺乳期母親飲食干涉,子代社交能力能夠得到改善[48]。鐵調(diào)節(jié)和髓鞘構(gòu)成嚴(yán)密相關(guān),炎癥可毀壞這一經(jīng)過,進(jìn)而對(duì)神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生有害影響,研究發(fā)現(xiàn)與孕前喂食對(duì)照飲食的母鼠相比,喂食HFD母鼠的子代幼鼠血清和大腦中炎性細(xì)胞因子水平過高,鐵調(diào)節(jié)失衡,雄性幼鼠的內(nèi)側(cè)皮質(zhì)中髓鞘構(gòu)成減少,辨別新物體行為發(fā)生變化[49]。3、小結(jié)與瞻望綜上所述,孕前母親肥胖可能會(huì)對(duì)子代的認(rèn)知功能和智力發(fā)育造成眾多不良影響,并可引起子代出現(xiàn)行為問題、患ADHD以及ASD等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高。盡管人們已認(rèn)識(shí)到,BDNF表示出減少介導(dǎo)的神經(jīng)元受損和突觸可塑性變化、子代大腦前額葉皮質(zhì)/海馬區(qū)的氨基酸水平降低和脂肪酸累積增加以及孕前肥胖母親體內(nèi)的慢性低度炎癥引起孕母胎盤和子代大腦炎性細(xì)胞因子水平過高等多種因素可能是其原因,但詳細(xì)機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步進(jìn)行探究。人們發(fā)現(xiàn)孕前母親肥胖還與子代癲癇[50]、哮喘[51]和腦癱[52]等臨床表現(xiàn)相關(guān),給孩子的身心健康造成嚴(yán)重危害。人們就孕前母親肥胖導(dǎo)致子代神經(jīng)心理發(fā)育等眾多不良結(jié)局的研究較多,最近有學(xué)者從表觀遺傳學(xué)[53]和腸道菌群失調(diào)[54]等方面進(jìn)行探尋求索,由于多種機(jī)制之間還相互聯(lián)絡(luò),詳細(xì)怎樣作用尚需深切進(jìn)入研究。相關(guān)醫(yī)護(hù)人員及研究者將來應(yīng)在這一領(lǐng)域投入更多的精神,深切進(jìn)入理解孕前母親肥胖對(duì)子代的不良影響,加強(qiáng)孕前及產(chǎn)前宣傳教育,鼓勵(lì)育齡期女性適度鍛煉、合理膳食、監(jiān)測(cè)體重、重視圍生期保健,以利于下一代神經(jīng)心理發(fā)育。以下為參考文獻(xiàn)[1]WHO.肥胖和超重[EB/OL].(2021-10)[2021-11-21]./mediacentre/factsheets/fs311/zh/.[2]徐繼英,嚴(yán)青華,姚海宏.上海市成年人中心性肥胖者糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2021,25(7):810-813.[3]SanchezCE,BarryC,SabhlokA,etal.Maternalpre-pregnancyobesityandchildneurodevelopmentaloutcomes:ameta-analysis[J].ObesRev,2021,19(4):464-484.[4]王衛(wèi)平,毛萌,李廷玉.兒科學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2021:16-19.[5]姚本先,桑青松,桂守才.心理學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2021:83-164.[6]JoH,SchieveLA,SharmaAJ,etal.Maternalprepregnancybodymassindexandchildpsychosocialdevelopmentat6yearsofage[J].Pediatrics,2021,135(5):e1198-1209.[7]BliddalM,OlsenJ,StovringH,etal.Maternalpre-pregnancyBMIandintelligencequotient(IQ)in5-year-oldchildren:acohortbasedstudy[J].PLoSOne,2020,9(4):e94498.[8]Alvarez-BuenoC,Cavero-RedondoI,Lucas-delaCruzL,etal.Associationbetweenpre-pregnancyoverweightandobesityandchildrensneurocognitivedevelopment:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies[J].IntJEpidemiol,2021,46(5):1653-1666.[9]BasatemurE,GardinerJ,WilliamsC,etal.MaternalprepregnancyBMIandchildcognition:alongitudinalcohortstudy[J].Pediatrics,2020,131(1):56-63.[10]TandaR,SalsberryPJ,ReaganPB,etal.Theimpactofprepregnancyobesityonchildrenscognitivetestscores[J].MaternChildHealthJ,2020,17(2):222-229.[11]PughSJ,RichardsonGA,HutcheonJA,etal.Maternalobesityandexcessivegestationalweightgainareassociatedwithcomponentsofchildcognition[J].JNutr,2021,145(11):2562-2569.[12]HuangL,YuX,KeimS,etal.MaternalprepregnancyobesityandchildneurodevelopmentintheCollaborativePerinatalProject[J].IntJEpidemiol,2020,43(3):783-792.[13]蘇林雁,李雪榮,羅學(xué)榮,等.Achenbach兒童行為量表的再標(biāo)準(zhǔn)化及效度檢驗(yàn)[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,1998,(2):4-6,63.[14]Van-LieshoutRJ,SchmidtLA,RobinsonM,etal.Maternalpre-pregnancybodymassindexandoffspringtemperamentandbehaviorat1and2yearsofage[J].ChildPsychiatryHumDev,2020,44(3):382-390.[15]BrionMJ,ZeegersM,JaddoeV,etal.Intrauterineeffectsofmaternalprepregnancyoverweightonchildcognitionand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