內(nèi)分泌治療度進(jìn)展

內(nèi)分泌治療度進(jìn)展第一頁，共六十一頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌進(jìn)展回顧

預(yù)防：IBIS-1

輔助：TEXT&SOFT、POEMS、ABCS8

新輔助：

OPPORTUNE研究晚期：FERGI、PALOMA-1FIRST、ChinaCONFIRM第二頁，共六十一頁，2022年，8月28日CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.研究設(shè)計(jì)隨機(jī)高危女性(N=7154)他莫昔芬5年(n=3579)安慰劑5年(n=3575)中位隨訪16.0年安慰劑(N=3575)他莫昔芬(N=3579)年齡(歲)，平均(SD)50.8(6.8)50.8(7.0)BMI(kg/m2)，平均(SD)26.9(5.1)27.0(5.3)絕經(jīng)后(%)53.7%54.1%HRT使用(%)

研究期間49.5%40.9%

既往使用10.6%11.2%

從未使用49.5%47.7%子宮切除35.9%34.4%IBIS-I乳腺癌預(yù)防隨訪20年第三頁，共六十一頁，2022年，8月28日所有乳腺癌累積發(fā)生率CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.1412108642004812162014121086420048121620隨訪時(shí)間(年)隨訪時(shí)間(年)累積發(fā)生率(%)累積發(fā)生率(%)安慰劑他莫昔芬4.6%6.3%NNT=59他莫昔芬安慰劑12.3%7.8%NNT=22Tvs.PHR(95%CI)所有患者163vs.2260.72(0.59-0.88)浸潤性ER+100vs.1450.68(0.53-0.88)Tvs.PHR(95%CI)所有患者251vs.3500.71(0.60-0.83)浸潤性ER+160vs.2380.66(0.54-0.81)IBIS-1第四頁，共六十一頁，2022年，8月28日乳腺癌亞組CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.所有女性0.30.50.7112浸潤性ER-浸潤性ER+浸潤性癌癥DCIS所有乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0-10年>10年IBIS-1第五頁，共六十一頁，2022年，8月28日死亡事件CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.安慰劑(N=3575)他莫昔芬(N=3579)OR(95%CI)總體166(4.6%)182(5.1%)+161.10(0.88-1.37)乳腺癌2631+51.19(0.68-2.10)子宮內(nèi)膜癌05+5其他癌癥7883+51.06(0.77-1.47)心源性死亡1412DVT/PE34吸煙/CVA1210其他原因3337IBIS-1第六頁，共六十一頁，2022年，8月28日VisvanathanK,etal.JClinOncol2013;31:2942-2962.NSABP-P1IBIS-1ItalianRoyalMarsdenNo.(TAM/PLA)6597/66103579/35752700/27081238/1233隨訪年限7101320平均/中位隨訪(年)6.2/--/8.0-/11.2-/13.2TAM/PLA(RR:95%CI)所有乳腺癌發(fā)生率NR/NR142/195(0.73;0.58-0.91)62/74(0.84;0.60-1.17)96/113(0.84;0.64-1.10)浸潤性乳腺癌發(fā)生率145/250(0.57;0.46-0.70)124/168(0.74;0.58-0.94)53/66(0.80;0.56-1.15)82/104(0.78;0.58-1.04)ER+乳腺癌發(fā)生率70/182(0.38;0.28-0.50)87/132(0.66;0.50-0.87)40/52(0.77;0.51-1.16)53/86(0.61;0.43-0.86)TAM預(yù)防乳腺癌四項(xiàng)大型研究第七頁，共六十一頁，2022年，8月28日結(jié)論20年隨訪后，5年他莫昔芬在預(yù)防乳腺癌事件方面顯示出明顯的長期獲益所有乳腺癌：7.8%vs.12.3%浸潤性ER+：4.9%vs.8.3%研究期間未接受HRT治療的女性獲益更為顯著(38%vs.12%;P=0.04)未降低乳腺癌死亡率10年后觀察到他莫昔芬組增加了死亡事件由于之前估計(jì)有潛在18%的降低，僅有12%的效力觀察到乳腺癌死亡率的降低10年后ER-乳腺癌增加了死亡事件10年后總體死亡率未增加(95vs.96)未顯著增加子宮內(nèi)膜癌死亡事件(5vs.0)他莫昔芬在降低乳腺癌發(fā)生率方面有明確獲益，但對死亡的影響不確定CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.IBIS-1第八頁，共六十一頁，2022年，8月28日比較他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制與他莫昔芬

單藥輔助治療絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌

的隨機(jī)對照研究：SOFT研究FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第九頁，共六十一頁，2022年，8月28日SOFT：SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL

絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除術(shù)或放療)FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.ITT人群隨機(jī)入組了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析(n=2033)；中位隨訪5.6年兩個(gè)患者隊(duì)列(分層)無化療(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療(53%)完成化療后仍為絕經(jīng)前*完成化療8周內(nèi)隨機(jī)(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)*根據(jù)本地評估的絕經(jīng)前水平隨機(jī)分組他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+OFS5年(n=1015)依西美坦5年+OFS5年(n=1014)主要終點(diǎn)：DFS浸潤性復(fù)發(fā)(局部/區(qū)域/遠(yuǎn)處)浸潤性對側(cè)乳腺癌二次非乳腺浸潤性惡性腫瘤非既往腫瘤事件引起的死亡次要終點(diǎn)：無乳腺癌間期(BCFI)：浸潤性復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)OS第十頁，共六十一頁，2022年，8月28日統(tǒng)計(jì)學(xué)考量ITT分析，根據(jù)化療(是/否)，淋巴結(jié)狀態(tài)(+/-)分層最初計(jì)劃在發(fā)生783個(gè)DFS事件后進(jìn)行三個(gè)配對比較以期檢測到HR=0.75(=0.0167)相比于預(yù)期，入組患者更老、更低危、DFS更好2011年修訂了研究方案(在獲得療效數(shù)據(jù)前)調(diào)整研究方案后：主要分析為：T+OFSvs.T中位隨訪至少5年后預(yù)期發(fā)生186個(gè)DFS事件，80%的效力以檢測到T+OFSvs.T的HR=0.665(雙側(cè)=0.05)根據(jù)既往化療(是/否)進(jìn)行的分析是前瞻性設(shè)定的E+OFSvs.T成為次要目的E+OFSvs.T+OFS與TEXT研究(Paganietal.NEJM2014)進(jìn)行了合并分析FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日主要分析：患者特征FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.既往未接受化療47%(n=949)既往接受化療53%(n=1084)總體(n=2033)中位年齡46歲40歲43歲淋巴結(jié)+9%57%35%腫瘤>2cm14%47%32%1級41%14%27%2級7%35%22%HER2+4%18%12%自手術(shù)后中位時(shí)間1.8個(gè)月8.0個(gè)月3.2個(gè)月第十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日主要分析：DFS

中位隨訪5.6年多變量COX模型：HR=0.78;95%CI:0.62-0.98;P=0.03FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.1008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間(年)無疾病生存率(%)T(n=1018)事件數(shù)=1605年DFS=84.7%T+OFS(n=1015)事件數(shù)=1395年DFS=86.6%HR=0.83(95%CI:0.66-1.04)P=0.10第十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日全文已經(jīng)于2014年12月11日在線發(fā)表于NEJMFrancisP,etal.2014SABCSS3-08.0.250.501.002.004.001015473542101547354210154735421015473542101847654210184765421018476542101847654213932107120239789782478391603812214024116966905925786.693.480.788.495.182.591.398.784.896.799.294.584.793.377.186.495.878.090.798.683.695.199.890.90.83(0.66-1.04)0.83(0.52-1.34)0.82(0.64-1.07)0.81(0.63-1.03)0.95(0.54-1.69)0.78(0.60-1.02)0.88(0.66-1.18)1.16(0.39-3.44)0.87(0.64-1.17)0.74(0.51-1.09)3.84(0.81-18.08)0.64(0.42-0.96)0.100.960.090.540.400.620.130.03所有患者否是所有患者否是所有患者否是所有患者否是DFS既往化療無乳腺癌既往化療無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)既往化療OS既往化療他莫昔芬-OFS他莫昔芬他莫昔芬-OFS他莫昔芬他莫昔芬-OFS他莫昔芬患者數(shù)事件數(shù)5年DFS(%)終點(diǎn)HR(95%CI)P值他莫昔芬-OFS較好他莫昔芬較好第十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日次要終點(diǎn)T+OFSvs.T：乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對降低19%,P=0.09E+OFSvs.T：乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對降低36%，5年BCFI>90%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間(年)自隨機(jī)化后時(shí)間(年)DFSBCFI無疾病生存率(%)TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFS無乳腺癌百分比(%)N事件數(shù)5年%HR95%CIT101816084.7T+OFS101513986.60.830.66-1.04E+OFS101411389.00.680.53-0.86N事件數(shù)5年%HR95%CIT101814086.4T+OFS101512088.40.810.63-1.03E+OFS10149490.90.640.49-0.83第十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日主要分析以及根據(jù)化療分層的事件數(shù)

中位隨訪5.6年FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.主要分析T+OFSvs.T(n=2033)既往未接受化療(n=949)既往接受化療(n=1084)DFS事件29970229BCFI事件26047213DRFI事件18513172二次非乳腺癌作為DFS事件362115死亡106(5%)1096第十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日絕經(jīng)前無化療亞組該隊(duì)列患者的臨床病理學(xué)特征較為低危40歲90%，淋巴結(jié)陰性91%，腫瘤2cm85%，1級41%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間(年)自隨機(jī)化后時(shí)間(年)無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)無乳腺癌間期無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSN事件數(shù)5年%HR95%CIT4762495.8T+OFS4732395.10.950.54-1.69E+OFS4701497.10.590.31-1.14N事件數(shù)5年%HR95%CIT476698.6T+OFS473798.71.160.39-3.44E+OFS470399.30.520.13-2.07第十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日絕經(jīng)前既往化療后亞組T+OFSvs.T：5年BCFI絕對獲益-4.5%E+OFSvs.T：5年BCFI絕對獲益–7.7%，5年DRFI絕對獲益–4.2%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間(年)自隨機(jī)化后時(shí)間(年)無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)無乳腺癌間期無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSN事件數(shù)5年%HR95%CIT54211678.0T+OFS5429782.50.780.60-1.02E+OFS5448085.70.650.49-0.87N事件數(shù)5年%HR95%CIT5429083.6T+OFS5428284.80.870.64-1.17E+OFS5446787.80.720.52-0.98第十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日<35歲亞組11.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.1008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間(年)無乳腺癌百分比(%)TT+OFSE+OFSN事件數(shù)5年%95%CIT1123467.757.3-76.0T+OFS1212778.969.8-85.5E+OFS1171983.474.9-89.3第十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日部分不良事件FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.T+OFS(N=1005)T(N=1006)CTCAEv3.01-4級3-4級1-4級3-4級潮熱93%13%80%8%出汗62%-48%-性欲減退47%-42%-陰道干澀50%-42%-抑郁52%4%47%4%失眠57%5%46%3%骨骼肌癥狀75%5%69%6%骨質(zhì)疏松(%T<-2.5)20%(6%)0.3%12%(3%)0.1%高血壓23%7%17%5%葡萄糖耐受不良(糖尿病)3%1%2%0.3%高血糖5%1%2%0.1%任何3-4級不良事件-31%-24%第二十頁，共六十一頁，2022年，8月28日SOFT：結(jié)論總體絕經(jīng)前人群沒有從增加的OFS中獲益—部分患者接受他莫昔芬單藥治療的療效很好對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)足以需要輔助化療以及維持絕經(jīng)前雌二醇水平的女性，OFS聯(lián)合他莫昔芬降低復(fù)發(fā)率OFS使得AI治療變?yōu)榭赡?，這種方式可進(jìn)一步降低更高?；颊叩膹?fù)發(fā)增加OFS后增加了月經(jīng)癥狀、抑郁、高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率OFS的獲益在<35歲女性中非常顯著SOFT研究的長期隨訪對于總生存和遲發(fā)性毒性至關(guān)重要，計(jì)劃進(jìn)行更多分析SOFT研究全文已發(fā)表于NEJM轉(zhuǎn)化性研究很重要(例入多基因含量測定以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療)，SOFT是迄今在年輕女性以及在患者知情同意的情況下前瞻性收集組織的最大規(guī)模的研究，在組織獲取并非標(biāo)準(zhǔn)的研究中心，我們對于更多的努力表示感謝FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第二十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日POEMS-輔助化療中的卵巢功能保護(hù)絕經(jīng)前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌<50歲分層年齡化療方案含環(huán)磷酰胺的標(biāo)準(zhǔn)(新)輔助化療含環(huán)磷酰胺的標(biāo)準(zhǔn)(新)輔助化療+戈舍瑞林R第二十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日研究于完成入組前關(guān)閉MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.POEMS-輔助化療中的卵巢功能保護(hù)第二十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日Meta分析卵巢早衰率自發(fā)懷孕率月經(jīng)恢復(fù)率B.Yangetal.TheBreast2013第二十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日POEMS探索性分析：4年DFS&OSMooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.第二十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日POEMS：局限性與優(yōu)勢局限性：沒有完成實(shí)際入組計(jì)劃

38%的患者缺少終點(diǎn)數(shù)據(jù)未對疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.優(yōu)勢：

2年LHRHa治療保護(hù)卵巢功能的最大規(guī)模研究多個(gè)研究終點(diǎn)結(jié)果均顯示出一致的獲益提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究第二十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日ABCSG8隨機(jī)中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)放療(N=3714)無輔助化療他莫昔芬(5年)他莫昔芬(2年)阿那曲唑(3年)DubskyP,etal.JClinOncol2012.KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.100908070001224364860100908070001224364860自隨機(jī)化后時(shí)間(月)自隨機(jī)化后時(shí)間(月)無疾病生存率(%)總生存率(%)Tam+Ana(n=1669)事件數(shù)=196Tam(n=1637)事件數(shù)=212HR(95%CI)vs.Tam:0.91(0.75-1.1),P=0.331Tam+Ana(n=1782)事件數(shù)=83Tam(n=1755)事件數(shù)=94HR(95%CI)vs.Tam:0.87(0.645-1.163),P=0.339DFSOS第二十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.總體人群1008060402000122436486072849610812013214415610080604020001224364860728496108120132144156DFSOS隨機(jī)化后時(shí)間(月)隨機(jī)化后時(shí)間(月)無疾病生存率(%)總生存率(%)0.83(0.55-1.25)

0.76(0.62-0.93)小葉,Tam小葉,Ana導(dǎo)管,Tam導(dǎo)管,Ana39/13948/131223/543192/542事件/患者HR95%CI交互P值0.8850.56(0.34-0.92)0.85(0.66-1.08)小葉,Tam小葉,Ana導(dǎo)管,Tam導(dǎo)管,Ana43/13928/131150/543140/542事件/患者HR95%CI交互P值0.203ABCSG8回顧性可評估標(biāo)本：270例浸潤性小葉1085例浸潤性導(dǎo)管第二十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日Luminal不同分型KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.10080604020001224364860728496108120132144156隨機(jī)化后時(shí)間(月)總生存率(%)OS0.76(0.42-1.39)0.67(0.47-0.95)小葉,Tam小葉,Ana導(dǎo)管,Tam導(dǎo)管,Ana26/10920/10382/36061/346事件/患者HR95%CI交互P值0.530ABCSG8回顧性LuminalA型10080604020001224364860728496108120132144156隨機(jī)化后時(shí)間(月)OS總生存率(%)

0.32(0.12-0.85)1.09(0.76-1.56)小葉,Tam小葉,Ana導(dǎo)管,Tam導(dǎo)管,Ana13/267/2559/16167/171事件/患者HR95%CI交互P值0.014LuminalB型第二十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日結(jié)論對于所有小葉型乳腺癌，阿那曲唑較他莫昔芬顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)然而，阿那曲唑的療效強(qiáng)烈地取決于組織學(xué)與乳腺癌內(nèi)生亞型LuminalA型：阿那曲唑僅在導(dǎo)管型腫瘤中顯著降低DFS和OS事件LuminalB型：阿那曲唑僅在小葉型腫瘤中顯著降低DFS和OS事件局限性：一項(xiàng)III期研究中回顧性、非計(jì)劃內(nèi)的亞組分析無Her2狀態(tài)研究期間(1996-2004年)很少使用E鈣粘蛋白，僅根據(jù)形態(tài)學(xué)予以診斷KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.ABCSG8回顧性第三十頁，共六十一頁，2022年，8月28日SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.新輔助治療OPPORTUNE：研究設(shè)計(jì)根據(jù)研究中心和分級分層阿那曲唑：每日一次1mgPI3K抑制劑Pictilisib：每日一次初始340mg；2012年8月后改為260mg根據(jù)適應(yīng)癥選擇輔助治療計(jì)劃于出現(xiàn)70例可評估患者后進(jìn)行主要終點(diǎn)的首次分析出現(xiàn)141例患者后進(jìn)行關(guān)注于亞組分析和額外生物標(biāo)志物的二次分析隨機(jī)2:1未經(jīng)治療的絕經(jīng)后原發(fā)性乳腺癌ER+(Allred3)HER2-(ISH-或IHC0-2)腫瘤1cmcN0或N+阿那曲唑+PI3K抑制劑

Pictilisib阿那曲唑治療2周手術(shù)核心活檢核心活檢末次給藥2-4小時(shí)內(nèi)第三十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.研究終點(diǎn)與研究人群AA+PN2644級別1/2級85%84%3級15%16%BLKi67≤14%35%39%>14%65%61%PAM50LumA32%41%LumB58%59%主要終點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞增殖變化(Ki67)次要終點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用(半胱天冬酶-3)

安全性與耐受性第三十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日主要終點(diǎn)：幾何平均Ki67明顯抑制*幾何平均Ki67抑制定義為：Ln(Ki67d15)-Ln(Ki67基線)SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.-20-40-60-80A(n=26)A+P(n=44)-66.0%-83.8%平均Ki67抑制(%)P=0.004A+P/A比率(95%CI):0.48(0.29-0.78)第三十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日各亞組的Ki67抑制SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.00.511.52LuminalALuminalBKi67≤14%Ki67>14%PgR陽性PgR陰性/?所有患者(n=20)(n=33)(n=26)(n=44)(n=55)(n=15)1.01(0.45-2.26)0.37(0.18-0.76)0.59(0.25-1.36)0.41(0.22-0.74)0.56(0.32-0.97)0.16(0.04-0.59)幾何平均Ki67抑制支持阿那曲唑+Pictilisib支持阿那曲唑0.48(0.29-0.78)第三十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日凋亡變化(半胱天冬酶-3)SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.-5-10-15-20AA+P-10.4%-13.9%P=0.90半胱天冬酶-3平均變化(%)95%CI-43.6-42.295%CI-45.0-34.7凋亡變化(%)[半胱天冬梅-3(%),(幾何平均,95%CI)]第三十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日結(jié)論對于ER+早期乳腺癌，阿那曲唑聯(lián)合PI3K抑制劑Pictilisib顯著增加抗增殖效應(yīng)亞組分析提示，Pictilisib治療LuminalB型或高增殖腫瘤的獲益更多在阿那曲唑基礎(chǔ)上增加PI3K抑制劑Pictilisib不增加腫瘤細(xì)胞凋亡該聯(lián)合方案的安全性可接受，且與其他研究一致SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.第三十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日MBCFERGIII期研究設(shè)計(jì)KropI,etal.2014SABCSS2-02.ER+、HER2-、絕經(jīng)后的晚期乳腺癌既往輔助或MBCAI治療(PD<6mo)ECOGPS0,1接受過0-1線化療或≤2個(gè)內(nèi)分泌治療方案氟維司群500mg1+pictilisib340mgQD治療直至PD2pictilisib+氟維司群交叉R氟維司群500mg1+安慰劑QD治療直至PD2

氟維司群聯(lián)合PictilisibPI3K抑制劑VS氟維司群聯(lián)合安慰劑治療ER+、AI耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌第三十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日FERGI研究結(jié)果KropI,etal.2014SABCSS2-02.第三十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日基于腫瘤PIK3CA突變狀態(tài)的PFSPIK3CA突變狀態(tài)不能預(yù)測在氟維司群基礎(chǔ)上加用Pictilisib是否能夠帶來獲益KropI,etal.2014SABCSS2-02.1.00.80.60.40.20.02046810121416182022241.00.80.60.40.20.0204681012141618202224時(shí)間(月)時(shí)間(月)無進(jìn)展生存概率無進(jìn)展生存概率安慰劑+FLV中位PFS=5.1個(gè)月Pictilisib+FLV中位PFS=6.5個(gè)月HR=0.73495%CI:0.421-1.279LogrankP=0.2727安慰劑+FLV中位PFS=3.6個(gè)月Pictilisib+中位PFS=5.8個(gè)月HR=0.72295%CI:0.425-1.226LogrankP=0.2256PIK3CA突變型PIK3CA“野生型”FERGI研究第三十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日ER+且PR+患者的PFSKropI,etal.2014SABCSS2-02.1.00.80.60.40.20.0204681012141618202224時(shí)間(月)無進(jìn)展生存概率安慰劑+FLV(n=58)中位PFS=3.7個(gè)月Pictilisib+FLV(n=58)中位PFS=7.4個(gè)月HR=0.44095%CI:0.281-0.689FERGI研究第四十頁，共六十一頁，2022年，8月28日FERGI結(jié)論療效在ITT人群中，在氟維司群基礎(chǔ)上加用pictilisib與PFS改善有關(guān)，但結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.1mvs6.6m，HR0.74)探索性亞組分析顯示藥物在ER+/PR+患者中具有潛在的活性安全性FERGI的安全性分析結(jié)果與Ⅰ期臨床試驗(yàn)一致毒性(GI和皮膚)導(dǎo)致Pictilisib發(fā)生較大的劑量調(diào)整和治療中斷KropI,etal.2014SABCSS2-02.第四十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日PALOMA-1

II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的：探討CDK4/6抑制劑Palbociclib與抗雌激素治療的協(xié)同作用主要研究終點(diǎn)：PFS關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)有可測量病灶(RECIST1.0)或僅有骨病灶ECOGPS0或1分充足的血細(xì)胞計(jì)數(shù)和器官功能無腦轉(zhuǎn)移N=1651:1隨機(jī)化來曲唑2.5mgQD+PD0332991125mgQDa來曲唑2.5mgQD絕經(jīng)后乳腺癌ER+,HER2–既往沒有接受過晚期疾病的治療LancetOncol.

2014Dec第四十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日PALOMA-1

II期臨床試驗(yàn)結(jié)果無進(jìn)展生存期（ITT）Palbociclib作為首個(gè)CDK4/6抑制劑，聯(lián)合來曲唑一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌可以顯著提高患者的中位PFSPFS：20.2月vs.10.2月PFS(%)時(shí)間（月）事件數(shù)（%）41(49%)59(73%)中位PFS(月)20.210.2（95%CI）(13.8-27.5)(5.7-12.6)風(fēng)險(xiǎn)比0.488(95%CI)(0.319-0.748)P值0.0004

PAL+LET

LET

(84)(81)LancetOncol.

2014Dec第四十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日比較氟維司群500mg與阿那曲唑一線治療

ABC：II期FIRST研究最終OS結(jié)果RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第四十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日*作為最后一次內(nèi)分泌治療；AO=抗雌激素DiLeo,etal.JCO2010;DiLeo,etal.JNCI2014.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.CONFIRM：氟維司群500mgvs.250mg

二線內(nèi)分泌治療*

(AI后：42.5%，AO后57.5%)1.00.80.40.20.0012162432400.6362820841.00.80.70.60.50.40.30.20.10.90.0016486480327256766884024122860442052364時(shí)間(月)時(shí)間(月)PFS氟維司群500mg(n=362)氟維司群250mg(n=374)PFS(主要分析)HR=0.8095%CI:0.68-0.94P=0.006氟維司群500mg(n=362)氟維司群250mg(n=374)HR=0.8195%CI:0.69-0.96P=0.016OSOS(75%成熟度的分析)第四十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日Robertsonetal.JCO2003.Robertsonetal.BCRT2012.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.FIRST：研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化(1:1)、開放標(biāo)簽ER+絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線治療

(n=200)氟維司群500mg

(500mgi.m.D1,14,28，之后每28天)阿那曲唑1mg

(1mg/dp.o.)疾病進(jìn)展TTP隨訪OS隨訪疾病進(jìn)展TTP隨訪OS隨訪第四十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日TTP(TTP隨訪分析)在主要數(shù)據(jù)截止后，進(jìn)展由研究者進(jìn)行判斷Robertsonetal.BCRT2012.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.氟維司群500mg(n=102)阿那曲唑1mg(n=103)進(jìn)展患者數(shù)(%)63(61.8)79(76.7)中位TTP(月)23.413.11.00.60.40.2612183036480.824420.00時(shí)間(月)氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)P=0.01無疾病進(jìn)展概率第四十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.FIRST與ABC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較中位TTP(月)Bonneterreetal.Cancer2001(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.ClinOncol20018(n=371)FIRST(n=205)他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬來曲唑他莫昔芬依西美坦阿那曲唑氟維司群500g7.08.56.09.45.89.913.123.4第四十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日OS隨訪OS分析在初始方案中OS未被定義為終點(diǎn)事件2011年2月對研究方案進(jìn)行修訂計(jì)劃至少65%的成熟度時(shí)(123例患者死亡后)進(jìn)行分析中位隨訪時(shí)間氟維司群49.6個(gè)月阿那曲唑42.5個(gè)月在66.8%的成熟度時(shí)進(jìn)行分析(137例患者死亡)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第四十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日OS*未知死亡狀態(tài)的患者在末次已知其存活時(shí)進(jìn)行右側(cè)刪失分析處理RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.1.00.60.40.20.024364872841080.81260960618304266785496102時(shí)間(月)生存概率氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50-0.98)P=0.041氟維司群500mg(n=102)阿那曲唑1mg(n=103)死亡,n(%)63(61.8)74(71.8)中位OS(月)54.148.4第五十頁，共六十一頁，2022年，8月28日安全性(至少發(fā)生1次嚴(yán)重不良事件的患者)SAE=嚴(yán)重不良事件*所有患者出現(xiàn)非致死性嚴(yán)重不良事件(無論他們隨后是否發(fā)生致死性嚴(yán)重不良事件)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.患者例數(shù)(%)氟維司群500mgn=101阿那曲唑1mgn=103SAE分類

任何SAE24(23.8)22(21.4)

任何SAE(除外最終導(dǎo)致死亡)21(20.8)18(17.5)

任何SAE(最終導(dǎo)致死亡)3(3.0)5(4.9)

任何偶然引起的SAE2(2.0)0第五十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日FIRST與ABC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較中位OS(月)Nabholtzetal.EurJCancer2003(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.JClinOncol2008(n=371)FIRST(n=205)他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬來曲唑他莫昔芬依西美坦阿那曲唑氟維司群500g40.139.2303443.337.248.454.1RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第五十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日FIRST總生存結(jié)論氟維司群中位生存期54.1個(gè)月OS顯著長于阿那曲唑(延長5.7個(gè)月)在各預(yù)設(shè)亞組中，氟維司群500mg較阿那曲唑的OS獲益一致氟維司群500mg或阿那曲唑均沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件這是目前第二項(xiàng)證實(shí)氟維司群500mg較對照組有生存獲益的RCTCONFIRM(III期)：vs.氟維司群250mg(二線治療)FIRST(II期)：vs.阿那曲唑(一線治療)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第五十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日中國CONFIRM-比較氟維司群500mg與250mg

治療既往抗雌激素或AI自治療失敗后疾病進(jìn)展的

中國絕經(jīng)后ABC女性的III期研究：

支持500mg劑量的更好的臨床獲益JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.第五十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR,CBR,DOR,DOCB,安全性,PKAO=抗雌激素；DOR=緩解持續(xù)時(shí)間；DOCB=臨床獲益持續(xù)時(shí)間JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.絕經(jīng)后女性激素受體陽性晚期乳腺癌既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)(n=221)R隨機(jī)、雙盲、平行研究根據(jù)AO或AI分層1:1PD第五十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日PFS：達(dá)到預(yù)設(shè)優(yōu)效性主要終點(diǎn)JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.1.00.80.70.60.50.40.30.20.10.90.00618243612302133273159隨機(jī)化后時(shí)間(月)無疾病進(jìn)展概率氟維司群500mg中位PFS=8.0個(gè)月氟維司群250mg中位PFS=4.0個(gè)月HR=0.7595%CI:0.54-1.03P=0.078第五十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日各