免疫學(xué)免疫調(diào)節(jié)

免疫學(xué)免疫調(diào)節(jié)第一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

Immuneregulation

Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses第二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日機(jī)體對(duì)抗體濃度變化的感知和對(duì)抗體產(chǎn)生的自我調(diào)節(jié)家兔經(jīng)抗原免疫后產(chǎn)生特異性抗體，用血清交換人為降低抗體濃度后，可引起抗體產(chǎn)生量的反饋性升高,并在到達(dá)一定強(qiáng)度后逐漸下降。說(shuō)明機(jī)體可感知自身抗體濃度的變化，并自行啟動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。

同一抗原以相同劑量免疫藍(lán)兔和黃兔45天后側(cè)血清中抗體滴度55天時(shí)黃兔與未免疫綠兔作血清交換抗體滴度血清交換黃兔455055606570（免疫后天數(shù)）藍(lán)兔第三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

大量入侵并能迅速增殖的病原體激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答。這一應(yīng)答往往導(dǎo)致機(jī)體自穩(wěn)狀態(tài)的偏移，因而病原體被清除之后，免疫系統(tǒng)需憑借其感知能力，通過(guò)反饋調(diào)節(jié)，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

(homeostasis)。第四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)由多因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。任何一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)的失誤，可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，偏離自穩(wěn)狀態(tài)，導(dǎo)致自身免疫病、過(guò)敏、持續(xù)感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。

免疫干預(yù)（immuneintervention）是人為地修正或改變正?；虍惓５拿庖邞?yīng)答格局，也包括改變和修正免疫調(diào)節(jié)的進(jìn)程，用于疾病防治。

SARSpatientHealthysubjectsevereinflammationreactioninlung

SARS-CoV第五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日一、固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)二、抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)三、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞四、抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)五、免疫效應(yīng)功能的負(fù)向調(diào)節(jié)六、最適免疫應(yīng)答格局的群體調(diào)節(jié)第六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日一、固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

1、TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)

2、細(xì)胞因子活性的調(diào)節(jié)

3、補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)

4、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)第七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日固有免疫中針對(duì)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)ASK1:凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1；IRAK:IL-1受體相關(guān)激酶；MAPK:絲裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓樣分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:單一IgIL-1R相關(guān)分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受體)相關(guān)蛋白;TRAF6:TNF受體相關(guān)因子6。促炎癥細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受體銜接蛋白信號(hào)分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子微小RNA基因轉(zhuǎn)錄激活抑制第八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日刺激信號(hào)NF-B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI3K抑制信號(hào)抑制信號(hào)效應(yīng)期特點(diǎn)：維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)強(qiáng)度耐受期特點(diǎn)：無(wú)反應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)度炎癥反應(yīng)時(shí)間固有免疫應(yīng)答中的雙時(shí)相負(fù)向調(diào)節(jié)抑制信號(hào)：PKB及凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受體相關(guān)激酶M；SOCS-1:I型細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子第九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日固有免疫中針對(duì)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)ASK1:凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1；IRAK:IL-1受體相關(guān)激酶；MAPK:絲裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓樣分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:單一IgIL-1R相關(guān)分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受體)相關(guān)蛋白;TRAF6:TNF受體相關(guān)因子6。促炎癥細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受體銜接蛋白信號(hào)分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子微小RNA基因轉(zhuǎn)錄激活抑制第十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日微小RNA（microRNA,miR）對(duì)固有免疫應(yīng)答基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

TAB2,SHIP1IRAK1/2,TRAF-6PDCD4,IL-12p35miR-9miR-155miR-146miR-21miR-147NF-BTLRMpro-inflammationfactorgenes

MicroRNAs(miRNAs)aresmall,single-strandednon-codingRNAs,manyofwhichhavebeenhighlyconservedthroughoutevolution.

Theyfunctionbydirectlybindingthe3’untranslatedregions(UTRs)ofspecifictargetmRNAs,leadingtotherepressionofproteinexpressionandthepromo-tionoftargetmRNAdegradation.第十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日C蛋白質(zhì)泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子SOCS家族部分成員DN端區(qū)SH2結(jié)構(gòu)域SOCS盒胞核B

基因X,Y,ZSOCS基因生物學(xué)效應(yīng)YpStat

其它信號(hào)途徑基因轉(zhuǎn)錄Stat細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以負(fù)向反饋環(huán)路阻抑細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Jak:Januskinase;SOCS:suppressorofcytokinesignaling;Y:tyrosine;Stat:Signaltransducerandactivatoroftranscription第十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日YSH2結(jié)構(gòu)域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸（tyrosin）STATSTAT二聚體蛋白酪氨酸激酶PTK引起轉(zhuǎn)錄因子STAT激活的機(jī)制PTK:proteintyrosinekinase;Jak:JanuskinaseStat:Signaltransducerandactivatoroftranscription;SH2:Src-homologousdomain2

磷酸根第十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

受SOCS調(diào)控的主要因子SOCS

細(xì)胞因子克隆刺激因子激素和生長(zhǎng)因子PAMPCIS

IL-2,-3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15EPO,TPO,TSLP

GH,催乳素,胰島素,LPS,CpGIFN-/,-,TNF-

leptinSOCS-2IL-6GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,EPOGH,催乳素,胰島素,

IFN-/,-,LIFleptinSOCS-5IL-4,-6

CIS:細(xì)胞因子誘導(dǎo)的SH2結(jié)構(gòu)域攜帶蛋白；EPO:紅細(xì)胞生成素；GH:生長(zhǎng)激素；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素。第十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日經(jīng)典途徑替代途徑MBL途徑C1q,C1r,C1sC4,C2C3,B因子D因子MBL,MASP-1MASP-2病原體表面MBL結(jié)合甘露糖抗原抗體復(fù)合物C3轉(zhuǎn)化酶終末成份C5b,C6,C7,C8,C9C3bC4bC4a,C3a,C5a毒性效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞調(diào)理作用，清除免疫復(fù)合物炎癥反應(yīng)招募吞噬細(xì)胞補(bǔ)體激活的三條途徑及其效應(yīng)功能MBL:mannon-bindinglectin（甘露糖結(jié)合凝集素）MASP：MBL-associatedserineprotease（MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶）第十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日在補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子作用下C3裂介并產(chǎn)生各種相關(guān)分子C3

C3bC3dC3cC3fC3轉(zhuǎn)化酶

I因子I因子+輔助因子C3dgC3aiC3b

C3gC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶第十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

一些主要的補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子

調(diào)節(jié)因子分布靶分子作用機(jī)制

1CI抑制物(C1INH)血漿蛋白C1r,CIs與靶目標(biāo)結(jié)合使其與C1q解離C4結(jié)合蛋白(C4BP)

血漿蛋白

C4b取代C2b與C4b結(jié)合協(xié)助I因子裂介C4bI因子血漿蛋白C4b,C3b絲氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4bH因子

血漿蛋白C3b取代Bb與C3b結(jié)合促進(jìn)I因子對(duì)C4b降解1型補(bǔ)體受體(CR1)Bl,FDC

C4b,C3b協(xié)助I因子,使靶分子降解膜輔蛋白(MCP)Wc,Ep,En

C3b,C4b促進(jìn)I因子對(duì)C3b和C4b的降解衰變加速因子(DAF)Bl,Ep,EnC4b2b取代C2b與C4b結(jié)合，取代Bb與C3b結(jié)合膜裂介抑制物(MIRL)廣泛攻膜復(fù)合物與C9結(jié)合,干擾復(fù)合物形成

Bl:血細(xì)胞；Wc:白細(xì)胞；Ep:上皮細(xì)胞；En:內(nèi)皮細(xì)胞；FDC：濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞

第十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日Decayacceleratingfactor(衰變加速因子)C4bAg-AbcomplexcytolysisMACC5b6789C2bC1activation

C4a

C4b

C2b

C2aC4b2b3bhDAFC4b

C5aC5C5bC5transferaseC3transferasenoactivityofcomplementpDAFDAFDAFC1C4C2第十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日種間補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白DAF功能失效引發(fā)豬-人異種器官移植超急性排斥人血流流經(jīng)異種(豬)移植器管血管后，血流中預(yù)存的異種天然抗體（XNA）識(shí)別表達(dá)于豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激發(fā)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在同種異體移植中，供者血管表面表達(dá)的是人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白DAF，可以和C2競(jìng)爭(zhēng)，并與C4b結(jié)合，使C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b)形成受阻，級(jí)聯(lián)反應(yīng)終止，補(bǔ)體不對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。而異種移植中，表達(dá)于豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的異種DAF分子不能與人的C2分子競(jìng)爭(zhēng)，使DAF作為補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的反饋?zhàn)饔脽o(wú)效，攻膜復(fù)合物(MAC)迅速形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞裂介。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使組織因子

(TF)和E選擇素激活，造成血小板大量聚積和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒細(xì)胞

IL-8,IL-1

TF,E-選擇素

XNA

HAR抗原人補(bǔ)體MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2豬DAF第十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日24只豬2241個(gè)受精卵hDAF基因人衰變加速因子(hDAF)轉(zhuǎn)基因豬

成功地克服異種移植中的超急排斥

(劍橋大學(xué)

Dr.White實(shí)驗(yàn)室)10個(gè)心臟猴易位心臟移植對(duì)照豬心臟平均成活20天平均成活55分鐘第二十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日抗體、細(xì)胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)

糖皮質(zhì)激素

細(xì)胞因子IL-1++––垂體腎上腺ThMACTH激素

激素受體

激素抗體（Id）抗受體抗體(抗Id)免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用第二十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)與免疫干預(yù)第二十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

二、抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)1、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制性分子和受體2、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)第二十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日ProteinphosphorylationanddephosphorylationcatalyzedbyproteinkinaseandproteinphosphataserespectivelyPTKPTPProteinATP-OH+

ADP+ProteinO

‖-O-P-O-

|O-ProteinO

‖-O-P-O-

|O-Protein-OH++O

‖HO

-O-P-O-

|O-H2O蛋白激酶蛋白磷酸酶

蛋白磷酸化

蛋白脫磷酸化蛋白激酶和蛋白磷酸酶第二十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

免疫細(xì)胞激活性受體和抑制性受體及其作用特點(diǎn)

免疫受體酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,

ITAM)

基因轉(zhuǎn)錄

激活

抑制Zap-70,SykSHIP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP

磷酸化

激活性受體

抑制性受體

磷酸化

脫磷酸化YSH2結(jié)構(gòu)域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸（tyrosin）StatStat二聚體第二十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化分別由功

能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白

酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。

免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體

分別帶有

ITAM

和

ITIM,各自招募

PTK

和

PTP,啟動(dòng)或是遏止激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。激活性受體

–ITAM–

PTK–活化信號(hào)抑制性受體

–ITIM–PTP–

抑制信號(hào)第二十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日T

淋巴細(xì)胞

激活性受體：

*TCR和帶有ITAM

的CD3分子、

、

鏈;

*CD28，胞內(nèi)段帶有ITAM

抑制性受體：

提供負(fù)向協(xié)同刺激信號(hào)的CTLA-4、

PD-1和BTLA分子,胞內(nèi)段帶有ITIM

第二十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日T細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)和主要的信號(hào)途徑Fyn/Lck:蛋白酪氨酸激酶Src家族成員；LAT/SLP-76/Gads/Grb-2:銜接蛋白；ZAP-70:鏈相關(guān)蛋白：Itk:蛋白酪氨酸激酶Tec家族成員：PI3K:磷脂酰肌醇3激酶(雙鏈)；Akt:絲氨酸蘇氨酸激酶；PIP2:二磷酸磷脂酰肌醇；PLC:磷脂酶C；IP3:三磷酸肌醇；DAG:二酰甘油；RasGRP:Ras鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白；Sos:鳥(niǎo)苷酸置換因子;PKC:蛋白激酶C；CARMA:銜接蛋白；OCT:胞核內(nèi)組成性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。（注：圖中PIP2、DAG、Ras-GDP和Ras-GTP等皆為膜結(jié)合分子，此圖為闡述和理解的方便，畫(huà)成游離狀態(tài)）IP3DAGCa2+PKC鈣調(diào)素DAG-RasGRPRas-GDPRas-GTPRafErk,JnkNFATp50p65p50p65NFAT鈣調(diào)磷酸酶MekNFATOCTNF-BAP-1NFATOCTIKKIBNF-BJnkFosJunpSospMHCTCRCD4CD45LckFynpYITAMZAP-70PLCSLP-76GadsGrb-2LATppY505PIP3PIP2ItkPI3KCD28B7Akt

(PKB)泛素化降解鈣調(diào)磷酸酶途徑MAP激酶途徑NF-B途徑IL2PIP2細(xì)胞骨架重排YMNM

免疫突觸

MAP激酶CARMA第二十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日24

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信號(hào)I

T

I

MI

TAM抑制信號(hào)T細(xì)胞CTLA-4對(duì)T細(xì)胞激活的反饋調(diào)節(jié)第二十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日通過(guò)兩種結(jié)構(gòu)相似但功能相反的協(xié)同信號(hào)受體CD28和CTLA4調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活CTLA4CD28Antigen-presentingcell

TcellUp-regulation

down-regulation

抗CD28抗CTLA4

B7

抗體抗體Fab段

CTLA4-Ig第三十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

用封閉性單抗作用于抑制性受體CTLA-4增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力第三十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日

B

淋巴細(xì)胞

激活性受體：BCR(mIgM)和帶有

ITAM

的

Ig/Ig

抑制性受體：FcRII-B(II型

IgG

Fc受體),分子胞內(nèi)段帶

有

ITIM

第三十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日B細(xì)胞激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及參與的各種成份(BLNK:Bcelllinkerprotein)C3dg(CR2)第三十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日B細(xì)胞抑制性受體FcRII-B的激活狀態(tài)調(diào)控抗體的產(chǎn)生BCR(mIgM)抗BCR抗體

(Ab2)FcRII-BITIMB細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻

FcFc同一抗原相同劑量免疫藍(lán)兔和黃兔45天后側(cè)血清中抗體滴度55天時(shí)黃兔與未免疫綠兔作血清交換抗體滴度血清交換黃兔455055606570（免疫后天數(shù)）藍(lán)兔第三十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日NK細(xì)胞

NK細(xì)胞的激活性和抑制性受體或其

所結(jié)合的DAP12分子，胞內(nèi)段分別帶有ITAM

和ITIM。其中的抑制性受體通過(guò)制

約激活性受體的功能，直接決定

NK

細(xì)胞

的殺傷活性。第三十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日NK’scytotoxicactivitydependsontheactivationofthesignalinginitiatedbytheligationofinhibitoryreceptorwithitsligandsallo-celltumorcellnormalcellvirus-Infectedcell

NK

NK

NK

NK++++–kill

kill

killnotkillactivationreceptorinhibitoryreceptor第三十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日人NK細(xì)胞主要的抑制性受體和激活性受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體殺傷細(xì)胞凝集素樣受體KIRKLR人NK細(xì)胞的抑制性受體和激活性受體第三十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日人NK細(xì)胞的抑制性受體和激活性受體KIR:殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體；

ILT:殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體受體；NCR:自然細(xì)胞毒受體；

UL18:

人巨細(xì)胞病毒糖蛋白（一種HLAI類分子同源物）；ULBP:人巨細(xì)胞病毒糖蛋白結(jié)合蛋白KLR第三十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)與免疫干預(yù)第三十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日三、調(diào)節(jié)性

T

細(xì)胞1、自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞2、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞第四十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日CD4調(diào)節(jié)性

T細(xì)胞的分化及功能特點(diǎn)自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通過(guò)細(xì)胞間接觸以CTLA-4等行使抑制功能。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-及IL-2誘導(dǎo)下自nTreg或Foxp3-T細(xì)胞產(chǎn)生，借助分泌IL-10和TGF-發(fā)揮抑制作用。另外兩種調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T細(xì)胞，其中Tr1的產(chǎn)生由多種因素（IL-10,VitD3,imDC）參與誘導(dǎo)，通過(guò)分泌IL-10和TGF-發(fā)揮作用。免疫抑制CTLA-4IL-10,TGF-

Foxp3+nTreg

Th3Tr1

Foxp3+iTreg胸腺TGF-TGF-自身肽-MHCII親和力

()自身肽-MHCII親和力()CD25+Foxp3+TCD25－Foxp3－TIL-10,TGF-

起源細(xì)胞前體調(diào)控因素Treg亞群效應(yīng)分子功能TGF-IL-10第四十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日A

3H-TdR摻入測(cè)定T細(xì)胞增殖強(qiáng)度

(cpm×103)0204060CD25-CD25+T細(xì)胞T細(xì)胞1--1110.5

1

0.25

10.1

B組織損傷切除胸腺組織無(wú)損傷CD4＋CD25＋T細(xì)胞切除胸腺3～5天新生小鼠自身反應(yīng)性T細(xì)胞nTreg通過(guò)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)抗自身免疫病的發(fā)生A.

新生小鼠胸腺切除后出現(xiàn)組織特異性自身免疫病，回輸CD4+CD25+T細(xì)胞（nTreg），可使癥狀消失，說(shuō)明胸腺切除丟失了一群對(duì)抗自身反應(yīng)性T細(xì)胞的天然調(diào)節(jié)性細(xì)胞，即CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞。B.CD4+CD25+T細(xì)胞對(duì)CD3單抗誘導(dǎo)CD25ˉ

T

細(xì)胞增殖的抑制作用。第四十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日突眼性甲狀腺腫重癥肌無(wú)力硬皮病風(fēng)濕熱Reiter’s綜合征系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胰島素依賴性糖尿病多發(fā)性硬化oligodendrocyte寡突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞第四十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日CD4+CD25+control

MS

CD4+CD25–

control

MS

LossoffunctionalsuppressionbyCD4+CD25+regulatoryTcellsinpatientswithmultiplesclerosis

第四十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日CD4+CD45RBlowTr1細(xì)胞在自身免疫性結(jié)腸炎發(fā)病中的作用自身反應(yīng)性T細(xì)胞CD4+CD45RBhigh在重征癥免疫缺陷病（Scid）小鼠中引發(fā)高頻率的結(jié)腸炎。同時(shí)加入CD4+CD45RBhigh

抑制性T細(xì)胞（Tr1）或加入抗IFN-單抗，疾病完全消失。表明該自身免疫病由分泌IFN-的Th1介導(dǎo)。在無(wú)Tr1時(shí)加入IL-10可獲得相同的抑制效果，提示Tr1藉助分泌IL-10發(fā)揮抑制作用。但加入IL-4無(wú)效，說(shuō)明Tr1不屬于分泌IL-4的Th2細(xì)胞亞群。最后一行實(shí)驗(yàn)Tr1（CD4+CD45RBhigh）來(lái)自IL-10基因敲除小鼠，因不能分泌IL-10而無(wú)抑制功能，進(jìn)一步證明Tr1通過(guò)IL-10抑制Th1型自身免疫病。圖左上方high和low指CD4+CD45RBhigh和CD4+CD45RBlow。

結(jié)腸炎發(fā)病率（%）0

20

40

60

80

100

CD4+CD45RB

highlow小鼠mAb/IL

＋－Scid－＋＋Scid－＋－Scid抗IFN-

＋－ScidIL-10

＋－ScidIL-4

＋＋I(xiàn)L-10-/-－第四十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮抑制作用的機(jī)制A.Treg借助高表達(dá)CTLA-4,以及CTLA-4-B7間結(jié)合親和力高于CD28-B7間結(jié)合親和力的特點(diǎn),竟?fàn)幮越Y(jié)合B7分子，使T細(xì)胞得不到協(xié)同刺激信號(hào)而不能激活；B.

分泌抑制性細(xì)胞因子阻抑T細(xì)胞增殖。C.分泌顆粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；并借助CD25(IL-2R)大量結(jié)合IL-2，使效應(yīng)T細(xì)胞IL-2R缺少配體而發(fā)生細(xì)胞因子受體饑餓，引發(fā)的凋亡。D.

通過(guò)分泌環(huán)腺苷酸(cAMP)等干擾T細(xì)胞代謝。E.Treg表達(dá)淋巴細(xì)胞激活基因，其產(chǎn)物L(fēng)AG3與MHCII類分子高親合力結(jié)合，抑制DC活性。IL-2cAMPDCTreg效應(yīng)T細(xì)胞CTLA-4IL-10,TGF-,IL-35凋亡Gz,PfIL-2RCD25效應(yīng)T細(xì)胞BCDMHCIITCRCD28B7ALAG3MHCIIE第四十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日第四十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日四、抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)1、抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)2、以抗獨(dú)特型為核心的兩種主要調(diào)控格局第四十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)節(jié)作用獨(dú)特型是抗體分子作為抗原時(shí)能顯示該抗原分子特點(diǎn)的表位結(jié)構(gòu)

抗體分子(作為抗原時(shí))的：

同

種型

isotype

同種異型

allotype

獨(dú)特型

idiotype第四十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日免疫球蛋白的同種型(isotype)、同種異型(allotype)和獨(dú)特型(idiotype)IsotypeAllotypeIdiotype第五十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日針對(duì)BCR/TCR

的抗獨(dú)特型抗體NOYES第五十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日TherepertoireforTCRandBCR(Ab)Ab1Ab2AgAb3Ab1Ab2第五十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及抗原內(nèi)影象示意圖左側(cè)為完整抗體（Ab1）分子。紫色圈示抗原結(jié)合部位放大圖。針對(duì)抗原表位的抗體為第一抗體(Ab1)，其黃色區(qū)域?yàn)楠?dú)特型(Id)。針對(duì)Id可產(chǎn)生兩種抗抗體即Ab2，又稱抗獨(dú)特型抗體(Aid)。其中Ab2(綠色)針對(duì)Id的支架部分；

Ab2(粉紅色)針對(duì)Id中的抗原結(jié)合部位。因而Ab2和抗原表位的結(jié)構(gòu)相似，稱為抗原內(nèi)影像。針對(duì)Ab2還可以產(chǎn)生Ab3。圖中只給出識(shí)別Ab2的兩種Ab3。此外，還可以有Ab4等。由此形成網(wǎng)絡(luò)。Ag

AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3完整的

Ab1分子抗原表位第五十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日利用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)的兩種主要途徑A.引入一部分有待清除的Ab1，在體內(nèi)大量誘導(dǎo)Ab2，由Ab2發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答。B.藉助抗原內(nèi)影像Ab2直接制備Ab1/Ab3,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答。AgAb2

增強(qiáng)

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日利用TCR獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞為了體內(nèi)清除病理性自身反應(yīng)性T細(xì)胞（左下紫紅色），須分離或人工合成相應(yīng)自身抗原，在體外誘導(dǎo)和擴(kuò)增一群表型與自身反應(yīng)性T細(xì)胞協(xié)同的T細(xì)胞群，輻照滅活后作為T細(xì)胞疫苗輸入體內(nèi)，以獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)原理，激發(fā)一群其TCR結(jié)構(gòu)與輸入細(xì)胞TCR互補(bǔ)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（蘭色），可在體內(nèi)通過(guò)循環(huán)和游走，主動(dòng)尋找和清除（滅活和抑制）自身反應(yīng)性T細(xì)胞，而不傷及無(wú)辜（左上）。表明T細(xì)胞疫苗對(duì)靶細(xì)胞的清除顯示抗原特異性。無(wú)關(guān)T細(xì)胞TCR互補(bǔ)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞自身反應(yīng)性T細(xì)胞自身組織自身抗原特異性

T細(xì)胞擴(kuò)增自身抗原輻照

滅活的

T細(xì)胞回輸抑制和殺傷體內(nèi)體外第五十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日FrequencychangesoftheautoreactiveTcellsinvivoafterTcellvaccinationinamultiplesclerosispatient

regulatoryTcells

autoreactiveTcells

beforeaftervaccinationfrequenciesof

Tcells第五十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日利用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)的兩種主要途徑A.引入一部分有待清除的Ab1，在體內(nèi)大量誘導(dǎo)Ab2，由Ab2發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答。B.藉助抗原內(nèi)影像Ab2直接制備Ab1/Ab3,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答。AgAb2

增強(qiáng)

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日抗原A抗原B抗原CABC抗原A抗原B抗原C

抗原選擇能與之起反應(yīng)的B細(xì)胞使之發(fā)生克隆擴(kuò)增和分化，產(chǎn)生針對(duì)該抗原的抗體抗原持續(xù)作用下

TCR（或

BCR）受體庫(kù)的偏移（skewing）第五十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日第五十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日五、效應(yīng)功能的負(fù)向調(diào)節(jié)1、激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡對(duì)特異性抗原應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)2、受體饑餓引起的細(xì)胞凋亡第六十頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)

細(xì)胞凋亡FasLFasDDDEDPro-caspase-8Pro-caspase-9Caspase-8,9Pro-caspase-3Caspase-3Apaf-1細(xì)胞色素C線粒體

射線，藥物，細(xì)胞因子受體饑餓

胱天蛋白酶

(caspase)

參與Fas

和線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)FADD第六十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日AICD引起激活的淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆凋亡MHCIITCRCD28B7CD40CD40L初始T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞B細(xì)胞激活B

細(xì)胞凋亡（“他殺”）激活DC表達(dá)Fas自身凋亡（“自殺”）周邊T

細(xì)胞凋亡（“自相殘殺”）FasFasLFasFasL殺傷靶細(xì)胞第六十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，2022年，8月28日WTTTTGAG

GAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGgld

TTTGAGGAATCTAAGACCCTTTTCGG