免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日移植物的排斥反應(yīng)20世紀(jì)30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當(dāng)皮膚在同一近交系小鼠之間移植時(shí)，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時(shí)，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥。第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日20世紀(jì)50年代，Dausset及其同事們發(fā)現(xiàn)在腎移植排斥反應(yīng)和發(fā)生輸血反應(yīng)的病人循環(huán)中均存在針對(duì)供者血液或器官白細(xì)胞的抗體，這種抗體被稱(chēng)為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱(chēng)為同種異型抗原(alloantigens)。這類(lèi)抗原被認(rèn)為可能是區(qū)別自身組織和外來(lái)組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類(lèi)白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類(lèi)MHC分子，其編碼基因稱(chēng)為HLA復(fù)合體，即人類(lèi)MHC。第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日這種決定移植排斥反應(yīng)發(fā)生（或組織相容性）的抗原被稱(chēng)為移植抗原（transplantationantigen）或組織相容性抗原（histocompatibilityantigens）。其中可誘導(dǎo)迅速而強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）;引起緩慢而較弱排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為次要組織相容性抗原（minor

histocompatibilityantigen）。概念第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群稱(chēng)為主要組織相容性復(fù)合體。一方面他編碼抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，他是由多個(gè)功能相近的基因座位構(gòu)成的一個(gè)復(fù)合體。人類(lèi)白細(xì)胞抗原

（humanleukocyteantigen,HLA）：或人類(lèi)主要組織相容性抗原，是人類(lèi)MHC基因編碼抗原。編碼HLA抗原的基因群稱(chēng)為HLA復(fù)合體。第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)MHC的基因組成及定位

HLA復(fù)合體位于人第六號(hào)染色體短臂6p21.31，有200余個(gè)基因座（locus），按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類(lèi)。第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAClassI第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日1．HLA-I類(lèi)基因*經(jīng)典I類(lèi)基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類(lèi)基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類(lèi)基因*經(jīng)典II類(lèi)基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類(lèi)基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類(lèi)基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性

第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日一、MHC的遺傳學(xué)特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復(fù)等位基因遺傳單倍型遺傳第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日（一）單倍型遺傳方式重要概念：?jiǎn)伪缎?haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。基因型（genotype）：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個(gè)體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日HLA單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女a(chǎn)abbccdd第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對(duì)同源染色體上基因座位對(duì)應(yīng)位置上的一對(duì)基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）：在一隨機(jī)婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱(chēng)為復(fù)等位基因。HLA的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個(gè)體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的HLA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日復(fù)等位基因Inthehumanpopulation,over6,966MHCalleleshavebeenidentified（

）ababab711663315247162DRDPDQClassII233817571304ABCNoofpolymorphismsClassI5399alleles1567alleles第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對(duì)等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對(duì)等位基因均為共顯性，分別來(lái)自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日ABO血型系統(tǒng)是人類(lèi)中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進(jìn)行分類(lèi)：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個(gè)復(fù)等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，不同基因座位的各個(gè)等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12x0.17=0.02，但實(shí)際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國(guó)北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日以上這種現(xiàn)象稱(chēng)為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說(shuō)，實(shí)際觀察到的兩個(gè)或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。

連鎖不平衡第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個(gè)及2個(gè)以上不同的基因;

共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;二、MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)MHC分子的分布與結(jié)構(gòu)第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日一、MHC分子的結(jié)構(gòu)與分布MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日（一）MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號(hào)染色體第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日MHCⅠ類(lèi)分子1．分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）：也稱(chēng)為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)，負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）：也稱(chēng)為非多態(tài)區(qū)，能與CD8分子結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類(lèi)抗原于膜上

(4)胞漿區(qū):信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5)b2微球蛋白：維持I類(lèi)分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．分布：分布于所有有核細(xì)胞表面第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日（二）MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日1.分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)：

也稱(chēng)為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)，負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)：也稱(chēng)為非多態(tài)區(qū)，能與CD4分子結(jié)合

(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類(lèi)抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2.分布:

專(zhuān)職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞。MHCⅡ類(lèi)分子第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日二、MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專(zhuān)司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱(chēng)為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子上與錨著殘基相結(jié)合的部位稱(chēng)為錨著位。第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時(shí)具有不同的錨著殘基。共同基序:(MOTIF)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日抗原肽-MHC分子復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

抗原肽-MHC分子復(fù)合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對(duì)選擇性

與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對(duì)抗原肽識(shí)別和提呈的包容性

MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專(zhuān)一性，而是一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日抗原肽-

MHC分子復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個(gè)體將不對(duì)這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。因此MHC分子控制了對(duì)抗原的免疫應(yīng)答（遺傳控制）為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線索第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

第三節(jié)MHC分子的功能一、參與加工與提呈抗原二、參與T細(xì)胞的限制性識(shí)別三、參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育（詳見(jiàn)淋巴細(xì)胞）四、誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)(詳見(jiàn)移植免疫)五、參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

一、抗原提呈第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresen