免疫第四次課自身免疫病

免疫第四次課自身免疫病第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日問題1何謂自身免疫，有代表性的自身免疫病有哪些？2自身免疫病的發(fā)病機制有哪些？第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述是因機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài)自身免疫:是指機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答的現(xiàn)象。自身免疫疾病:第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身免疫病的發(fā)病率：3.5%最常見的自身免疫?。篏raves病、I型糖尿病、惡性貧血、類風濕關節(jié)炎、甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，占全部自身免疫疾病的94%。第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身免疫病的臨床特征血中有高效價的自身抗體和（或）自身應答性T細胞2.老年女性多發(fā),SLE,Graves病女:男,分別10:1,7:13.有重疊現(xiàn)象,SLE常伴有類風濕,惡性貧血患者常伴甲狀腺炎4.反復發(fā)作和慢性遷延5.有遺傳傾向6.用免疫抑制劑有一定療效.第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身免疫性疾病的分類器官特異性:糖尿病、多發(fā)性硬化癥,甲狀腺炎中間性:膽汁性肝硬化(自身抗原是小膽管,自身抗體是抗線粒體)器官非特異性:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身免疫病的發(fā)病因素年齡與性別遺傳因素：HLA-DR3—SLEHLA-DR2—多發(fā)性硬化癥糖尿病單卵雙生患病一致性是50%,而雙卵雙生患病一致性10%，SLE單卵雙生患病一致性50-60%，而雙卵雙生患病一致性5%。感染：EB病毒、支原體、螺旋體、鏈球菌。藥物：使用普魯卡因胺—10%的患者可發(fā)生SLE免疫缺陷第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機制自身抗原的出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)異常第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身抗原的出現(xiàn)分子模擬決定基擴展隱蔽抗原釋放自身抗原修飾第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日例如：潰瘍性結(jié)腸炎—大腸桿菌O14鏈球菌感染后腎小球腎炎,風濕性心臟病—溶血性鏈球菌類風濕關節(jié)滑膜組織—分支桿菌HSP60分子模擬概念：不同來源的基因或蛋白質(zhì)產(chǎn)物的相似結(jié)構(gòu)第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日概念：機體針對優(yōu)勢決定基發(fā)生反應后，隨后出現(xiàn)針對隱蔽決定簇的反應，隱蔽決定基往往與自身抗原交叉反應，這種對新的自身抗原的獲得性識別叫決定基擴展。例如：實驗性過敏性反應性腦脊髓炎給小鼠注射髓磷脂堿性蛋白（MBP）后,出現(xiàn)針對非優(yōu)勢決定基的反應，這種反應是T細胞針對自身髓磷脂抗原的免疫反應。

決定基（表位）擴展第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日發(fā)生條件：外傷和感染例如：精子—不育眼晶狀體—過敏性眼炎眼葡萄膜色素—交感性眼炎甲狀腺球蛋白—變態(tài)反應性甲狀腺炎胰島β細胞：I型糖尿病

隱蔽抗原的釋放第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日自身抗原的修飾發(fā)生條件：藥物，電離輻射，病毒感染例如：長期服用降壓藥α甲基多巴—自身免疫性溶血性貧血病毒感染后—兒童患血小板減少性紫癜

第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)異常Th1和Th2細胞功能失衡：器官特異型自身免疫病模型，Th1活化，而在全身性自身免疫病模型Th2活化Treg細胞缺失，活性低下，如SLE多數(shù)伴T細胞數(shù)減少B細胞多克隆激活，可能激活自身反應性B細胞AICD障礙：活化誘導凋亡，如小鼠Fas基因突變，可發(fā)生自身免疫病，類似SLE第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)自身免疫病致病的效應機制（一）由II型超敏反應引起的自身免疫性疾病抗細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病自身免疫性溶血性貧血血小板減少性紫癜肺腎綜合征Graves?。谞钕俟δ芸哼M）第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.激活補體的經(jīng)典途徑2.促進吞噬細胞的吞噬作用(調(diào)理作用)3.ADCC作用Ⅱ型超敏反應發(fā)生機制第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應引起，Ⅱ型占20%左右。

鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原

鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變補體、ADCC及吞噬細胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復合物腎小球基底膜損傷第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日

肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

1.臨床特點以肺出血和進行性腎功能衰竭為特征

2.發(fā)生機制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細菌感染產(chǎn)生IgG類抗體

肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

甲狀腺機能亢進(Grave病)——刺激型超敏反應長效甲狀腺刺激素(long-actingthyroidstimulator,LATs)第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病SLE,類風濕由III型超敏反應引起的自身免疫性疾病.

第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日III型超敏反應的發(fā)病機制第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日

抗原抗體形成中等大小的免疫復合物沉積在血管的基底膜上，激活補體。肥大細胞激活：過敏毒素（C5aC4aC3a）中性粒細胞的浸潤：C5aC3aC567中性粒細胞的趨化因子。血小板聚集：PAF第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

血管擴張、滲出中性粒細胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎組織損傷特點第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

細胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細血管、關節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日類風濕性關節(jié)炎

體內(nèi)變性IgG刺激機體產(chǎn)生抗體(稱為類風濕因子，IgM類)，形成IC，沉積于全身小關節(jié)滑膜處，引起小關節(jié)紅腫、變形僵直、失去運動功能。第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日（三）T細胞對自身抗原應答引起的炎癥性傷害糖尿病，多發(fā)行硬化癥由IV型超敏反應引起的自身免疫性疾病.

第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四節(jié)常見自身免疫病的免疫學特征第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE侵犯全身結(jié)締組織,核物質(zhì)為自身抗原。抗核抗體：最重要，檢出率95-100%。包括抗核酸抗體（dsDNA,ssDNA)和抗核蛋白（抗組蛋白抗體和抗非組蛋白抗體）抗dsDNA抗體檢出率75%，是判斷SLE活動性的標志。發(fā)病機制：III型超敏反應第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日類風濕性關節(jié)炎,(rheumatoidarthritis,RA)

病毒或其他微生物感染導致關節(jié)滑膜腔變性，從而刺激機體產(chǎn)生自身抗體。這種自身抗體本身是變性的IgG

，又誘導產(chǎn)生抗變性IgGFc的抗體，后者即是風濕因子IgM。發(fā)病機制：III型超敏反應，變性的IgG與IgM結(jié)合形成抗原抗體復合物，沉積于關節(jié)的滑膜腔。形成炎癥。第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis,MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病。在實驗性過敏反應性腦脊髓炎（expeimentallyallergicencephalomyelitis,EAE

），其癥狀與MS極為相似。EAE動物模型結(jié)果顯示，引起EAE的抗原是MBP,

抗體與疾病不成比例，也不能被動轉(zhuǎn)移；而MBP致敏的T細胞可誘導EAE癥狀。人類MS的抗原？發(fā)病機制：IV型超敏反應第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日重癥肌無力(myastheniagravis,MG):是神經(jīng)肌肉接頭處信號傳到障礙的自身免疫病。突觸后膜的乙酰膽堿受體為自身抗原,抗乙酰膽堿受體抗體,患者血清中的檢出率85-90%發(fā)病機制：II型超敏反應第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日胰島素依賴性糖尿病(IDDM)I型糖尿病。自身抗原為胰島β細胞胰島細胞抗體(胞質(zhì)成分)

胰島細胞表面成分抗體胰島素抗體抗谷氨酸脫羧酶抗體

T細胞發(fā)病機制：II型超敏和IV型超敏反應第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日橋本甲狀腺炎自身抗原：甲狀腺球蛋白抗甲狀腺球蛋白抗體發(fā)病機制：II型超敏反應第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日類風濕關節(jié)炎（RA）

CIA模型:collagen-inducedarthritis,II型膠原誘導大鼠產(chǎn)生的關節(jié)炎模型.多發(fā)性硬化癥（multiplesclerosis,MS)

EAE模型：實驗性過敏反應性腦脊髓炎，experimentallyallergicencephalomyelitis,第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日第五節(jié)自身免疫性疾病的治療原則第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日預防和控制病原體的感染免疫抑制劑:腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素,FK506。特異性抗體治療第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日口服自身抗原血清置換放射線照射補充療法第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日免疫抑制劑合成藥物：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋玲激素制劑：糖皮質(zhì)激素微生物制劑：環(huán)孢菌素A、FK-506中草藥第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日作用：干擾淋巴細胞在內(nèi)的DNA

合成及復制，毒性強。副作用：嚴重環(huán)磷酰胺第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日硫唑嘌呤作用：干擾DNA合成，抑制細胞有絲分裂。主要用于抑制細胞疫。副作用：骨髓抑制、感染、肝功能損害、惡性病變、口腔潰瘍、脫發(fā)、經(jīng)子缺乏癥等。第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日氨甲喋玲作用：有絲分裂抑制劑。體液免疫抑制作用較強。應用：腫瘤化療、自身免疫病。第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日作用：抑制單核巨噬細胞、中性粒細胞和T和B細胞。常用藥：氫化可的松、強地松、強地松龍、甲基強地松龍。副作用：類腎上腺皮質(zhì)綜合征、誘發(fā)和加重感染，影響傷口愈合，骨質(zhì)訴訟，抑制生長激素的分泌。糖皮質(zhì)激素第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日微生物制劑真菌的代謝產(chǎn)物具有選擇性的強免疫抑制作用。環(huán)孢菌素A（cyclosporinA,CsA）FK-506

第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日環(huán)孢菌素A（CsA）1972年瑞士一家藥廠從真菌中提取的抗真菌新藥，1978年首次試用于腎和骨髓移植病例，取得了滿意的效果，使器官移植進入了一個劃時代的新時期。作用：抑制Th細胞、B細胞、巨噬細胞副作用：第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日FK-506從真菌中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。作用：抑制T細胞功能，比CsA用量小應用：器官移植第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日FTY-720促進TB細胞歸巢已進入臨床III期試驗階段第五十一頁，共五十七頁，202