關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)提高臨床治療獲益

關(guān)注高血壓患者殘余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院盧永昕國(guó)內(nèi)外指南推薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并下列條件之一：年齡＞50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100mg/d中國(guó)心血管病預(yù)防指南對(duì)于年齡大于或等于50歲的無(wú)心血管疾病人群，建議使用小劑量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中國(guó)高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林（75-100mg/d）進(jìn)行一級(jí)預(yù)防合并腎功能減低或心血管高?；颊呖煽紤]使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血壓指南2013是否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群水平？研究顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)

仍高于血壓正常人群一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。共納入6476例觀察者。旨在比較正常血壓人群與不同治療狀況高血壓患者存活率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，高血壓患者無(wú)論是否進(jìn)行降壓治療或血壓是否控制良好，其CVD發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群PLoSOne.

2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加率高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干預(yù)及生活方式改變后仍具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)在進(jìn)行治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上，與常規(guī)治療（UC）組相比，積極多因素干預(yù)治療組患者進(jìn)行降壓降脂治療后10年CHD風(fēng)險(xiǎn)降低，但仍殘存一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).積極多因素干預(yù)治療組：同時(shí)積極進(jìn)行降壓降脂治療UC組：按地方臨床實(shí)踐指南進(jìn)行治療Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血壓患者，分為積極多因素干預(yù)治療組和UC組，所有參與患者均輔以進(jìn)行治療性生活方式改變積極多因素干預(yù)治療組UC組10年CHD風(fēng)險(xiǎn)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–833為何存在殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低殘余風(fēng)險(xiǎn)？高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.即使血壓控制也無(wú)法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷HypertensRes.

2002

May;25(3):475-80.高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等

不良事件發(fā)展到一定階段后將無(wú)法逆轉(zhuǎn)NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75預(yù)防階段可逆轉(zhuǎn)階段延緩階段CVD和慢性腎臟疾病常伴隨發(fā)生，即“心腎事件鏈”，分3個(gè)階段，即預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)及延緩，在前兩個(gè)階段通過(guò)有效的手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，但當(dāng)發(fā)生至第三階段時(shí)，即使積極地治療高血壓和心血管危險(xiǎn)因素，這種晚期干預(yù)僅能延緩心血管或腎臟事件的發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由多種因素

共同作用導(dǎo)致的IntJEpidemiol2002;31:1129-34阿司匹林抗動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化化機(jī)制血小板激活、、聚集氧化應(yīng)激及由由此產(chǎn)生的細(xì)細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不不穩(wěn)定型斑塊塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與與內(nèi)皮保護(hù)作作用抗炎與穩(wěn)定斑斑塊作用抑制血管重構(gòu)構(gòu)血小板激活促促進(jìn)動(dòng)脈粥樣樣硬化形成血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)脈粥樣硬化化ASA：靜息血小板板和單核細(xì)胞胞間無(wú)相互作作用B：激活的血小小板釋放促炎炎細(xì)胞因子，，促進(jìn)單核細(xì)細(xì)胞募集及黏黏附至內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞C：血小板釋放放的促炎因子子滲透至血管管壁，引起血血管細(xì)胞增殖殖、遷移及炎炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22AS:動(dòng)脈粥樣硬化化阿司匹林通過(guò)過(guò)與cox-1受體不可逆結(jié)結(jié)合起到抗血小板板作用阿司匹林通過(guò)過(guò)與cox-1受體不可逆結(jié)結(jié)合，阻止血血小板的活化化及其釋放反反應(yīng)Rheumatology2010;49:ii18––ii23COX-1：環(huán)氧化酶-1阿司匹林抗動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化化機(jī)制血小板激活、、聚集氧化應(yīng)激及由由此產(chǎn)生的細(xì)細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不不穩(wěn)定型斑塊塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與與內(nèi)皮保護(hù)作作用抗炎與穩(wěn)定斑斑塊作用抑制血管重構(gòu)構(gòu)氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化化高血壓糖糖尿病吸吸煙血血脂異常O2-·↑氧化應(yīng)激血管內(nèi)皮受損血管重構(gòu)血小板聚集平滑肌細(xì)胞增增殖炎癥血管舒張功能能的受損ROS生成酶(如黃嘌呤氧化化酶、NADH/NADPH氧化酶、內(nèi)內(nèi)皮一氧化化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化應(yīng)激導(dǎo)致致動(dòng)脈粥樣硬硬化機(jī)制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氫生物物蝶呤（BH4)ROS：活性氧簇阿司匹林抑制制高膽固醇介介導(dǎo)的氧化應(yīng)應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙丙二醛含量血清中丙二醛醛含量主動(dòng)脈組織化學(xué)發(fā)光檢測(cè)測(cè)白細(xì)胞化學(xué)發(fā)光檢測(cè)測(cè)丙二醛含量和和主動(dòng)脈化學(xué)學(xué)發(fā)光檢測(cè)是是衡量機(jī)體抗抗氧化調(diào)控作作用的指標(biāo)。。其中，主動(dòng)動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光光檢測(cè)值增加加說(shuō)明抗氧化化調(diào)控作用下下降，反之亦亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究顯示：阿阿司匹林延緩緩動(dòng)脈粥樣硬硬化進(jìn)程高達(dá)達(dá)47%*19只新西蘭雌兔兔分為三組:對(duì)照組(n=6):喂食典型的實(shí)實(shí)驗(yàn)室食物0.5%chol組（n=7):喂食0.5%膽固醇+典型的實(shí)驗(yàn)室室食物0.5%chol+0.068%ASA組(n=6):喂食0.5%膽固醇+0.068%ASA+典型的實(shí)驗(yàn)室室食物*與0.5%chol組相比，0.5%chol+0.068%ASA組斑塊面積減減少47%Chol：膽固醇ASA：阿司匹林阿司匹林促進(jìn)進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞NO釋放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269n=5~8NO釋放減少是內(nèi)內(nèi)皮損傷的重重要標(biāo)志L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用用于抑制NO合酶（NOS），可排除安安培傳感計(jì)信信號(hào)反應(yīng)是由由其它氧化反反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生生的，而不是是NOindomethacin（消炎痛吲哚哚美辛）：為為非選擇性環(huán)環(huán)氧合酶抑制制劑。研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，吲哚美美辛并未促進(jìn)進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞NO釋放，也不影影響阿司匹林林對(duì)NO的作用評(píng)估阿司匹林林對(duì)血管內(nèi)皮皮NO釋放的作用使用NO-選擇性安培傳傳感計(jì)監(jiān)測(cè)豬豬冠狀動(dòng)脈腔腔內(nèi)NO釋放情況阿司匹林改善高血壓患患者血管內(nèi)皮功能能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血壓患者者服用162mg/d阿司匹林8周，評(píng)估阿司司匹林對(duì)高血血壓患者內(nèi)皮皮功能的作用用FMD:血流介導(dǎo)的舒舒張功能，用用于評(píng)估血血管內(nèi)皮功能能P＜0.0004阿司匹林抗動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化化機(jī)制血小板激活、、聚集氧化應(yīng)激及由由此產(chǎn)生的細(xì)細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)及不不穩(wěn)定型斑塊塊形成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與與內(nèi)皮保護(hù)作作用抗炎與穩(wěn)定斑斑塊作用抑制血管重構(gòu)構(gòu)內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致致血小板激活活，促進(jìn)動(dòng)脈脈粥樣硬化形形成NEnglJMed2007;357:2482–2494高同型半胱氨酸血癥炎癥反應(yīng)為血血管壁不穩(wěn)定定型斑塊的形形成提供了動(dòng)脈粥粥樣化環(huán)境血小板可誘導(dǎo)導(dǎo)單核細(xì)胞、、中心粒細(xì)胞胞等炎癥反應(yīng)應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致致粘附、趨化化、蛋白水解解等一系列炎炎癥病變上述病變?yōu)檠鼙诓环€(wěn)定定型斑塊的形形成提供了動(dòng)動(dòng)脈粥樣化環(huán)環(huán)境ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28:s5-s10EPC：血管管內(nèi)皮皮祖細(xì)細(xì)胞；；PMN：中性性粒細(xì)細(xì)胞；；MCP-1：?jiǎn)魏撕思?xì)胞胞趨化化蛋白白-1；MIP1-α：巨噬細(xì)細(xì)胞發(fā)炎炎蛋白1-α；uPA：尿激酶酶型纖溶溶酶原激激活物；；MMPs：巨噬細(xì)細(xì)胞分泌泌基質(zhì)金金屬蛋白白酶；EMMPRIN：誘導(dǎo)因因子‘Mac-1：巨噬細(xì)細(xì)胞分化化抗原-1；VCAM-1：細(xì)胞粘粘附因子子-1；ICAM-1：細(xì)胞間間粘附分分子-1；E-selectin：E-選擇素;Cathepsin-G：組織蛋蛋白酶-G；PAI-1：纖溶酶酶原激活活物抑制制物-1細(xì)胞分化化成巨噬細(xì)胞胞&泡沫細(xì)胞胞粘附遷移蛋白質(zhì)水水解uPA/uPAR，EMMPRINMMPs血栓形成成組織因因子趨化作用用MCP-1，MIP1-α炎癥TNF-α，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解解粘附&分泌粘附受體體VCAM-1，ICAM-1，αvβ3，E-selectin蛋白質(zhì)水水解uPA/uPAR,MMPs蛋白質(zhì)水水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓形成成組織因因子，PAI-1細(xì)胞因子子&細(xì)胞因子子類似物物，MCP-1，CD40L阿司匹林林穩(wěn)定動(dòng)動(dòng)脈粥樣樣硬化斑斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞胞*P<0.05平滑肌細(xì)細(xì)胞膠原含量量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*穩(wěn)定斑斑塊：膠膠原含量量和平滑滑肌細(xì)胞胞增加，，巨噬細(xì)細(xì)胞減少少使用阿司司匹林治治療后，，斑塊組組成發(fā)生生顯著變變化：膠原含量量和平滑滑肌細(xì)胞胞增加，，巨噬細(xì)細(xì)胞減少少巨噬細(xì)胞胞（病變面面積%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細(xì)細(xì)胞（病變面面積%）膠原（病變面面積%）﹡﹡﹡安慰劑阿司匹林林阿司匹林林減少動(dòng)動(dòng)脈粥樣樣硬化斑斑塊面積積Circulation2002,106:1282-1287評(píng)估阿司匹林對(duì)LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用2周適應(yīng)期后，整個(gè)研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組（每組14只），隨機(jī)接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L加入飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9主動(dòng)脈病變區(qū)域（%）20100安慰劑阿司匹林﹡結(jié)果顯示示阿司匹匹林顯著著降低主主動(dòng)脈粥粥樣硬化化病變區(qū)區(qū)域LDL：低低密密度度脂脂蛋蛋白白阿司司匹匹林林抗抗動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化機(jī)機(jī)制制血小小板板激激活活、、聚聚集集氧化化應(yīng)應(yīng)激激及及由由此此產(chǎn)產(chǎn)生生的的細(xì)細(xì)胞胞損損傷傷炎癥癥反反應(yīng)應(yīng)及及不不穩(wěn)穩(wěn)定定型型斑斑塊塊形形成成血管管重重構(gòu)構(gòu)抗血血小小板板抗氧氧化化應(yīng)應(yīng)激激與與內(nèi)內(nèi)皮皮保保護(hù)護(hù)作作用用抗炎炎與與穩(wěn)穩(wěn)定定斑斑塊塊作作用用抑制制血血管管重重構(gòu)構(gòu)平滑滑肌肌細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖是是動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化血管管損損傷傷和和血血管管重重構(gòu)構(gòu)形成成過(guò)過(guò)程程中中的的重重要要環(huán)環(huán)節(jié)節(jié)平滑滑肌肌細(xì)細(xì)胞胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化早早期期，，平平滑滑肌肌細(xì)細(xì)胞胞通通過(guò)過(guò)促促進(jìn)進(jìn)促促炎炎癥癥介介質(zhì)質(zhì)(如單單核核細(xì)細(xì)胞胞趨趨化化蛋蛋白白、、血血管管細(xì)細(xì)胞胞粘粘附附分分子子)產(chǎn)生生而而導(dǎo)導(dǎo)致致動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化的的發(fā)發(fā)生生平滑滑肌肌細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖，，并并從從中中膜膜遷遷移移到到內(nèi)內(nèi)LDL：低低密密度度脂脂蛋蛋白白；；MCP：?jiǎn)螁魏撕思?xì)細(xì)胞胞趨趨化化蛋蛋白白；；VCAM：血血管管細(xì)細(xì)胞胞粘粘附附因因子子；；PDGF：血血小小板板衍衍生生生生長(zhǎng)長(zhǎng)因因子子；；TNF：腫瘤壞壞死因子子；TGF：轉(zhuǎn)化生生長(zhǎng)因子子；IL：白介素素；IGF：胰島素素生長(zhǎng)因因子；bFGF：堿性成成纖維細(xì)細(xì)胞生長(zhǎng)長(zhǎng)因子；；AngⅡⅡ：血管緊緊張素Ⅱ；EGF：表皮生生長(zhǎng)因子子；IFN：干擾素素阿司匹林林有效抑抑制血管管平滑肌肌細(xì)胞增增殖Circulation2000,102:2124-2130水楊酸鹽鹽有效抑抑制血管管平滑肌肌細(xì)胞增增殖，且隨著劑劑量增加加抑制作作用增強(qiáng)強(qiáng)10%FCS:10%胎牛血清清培養(yǎng)基基Sal：水楊酸酸鹽第4天，洗滌滌細(xì)胞，，將培養(yǎng)養(yǎng)基更換換為不含含水楊酸酸的生長(zhǎng)長(zhǎng)培養(yǎng)基基采用體外外試驗(yàn)評(píng)評(píng)估水楊楊酸鹽對(duì)對(duì)血管平平滑肌細(xì)細(xì)胞增殖殖的作用用去除水楊楊酸鹽后后，血管管平滑肌肌細(xì)胞重重新以對(duì)照組組相當(dāng)?shù)牡乃俣仍鲈鲋?00080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal細(xì)胞數(shù)（（×103）細(xì)胞數(shù)（（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.01阿司匹林林有效延緩血管重構(gòu)構(gòu)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168評(píng)估長(zhǎng)期期服用阿阿司匹林林對(duì)高果果糖餐大大鼠(FFR)腎頸動(dòng)脈脈血管重重構(gòu)的作作用。（（果糖餐餐大鼠(FFR)為代謝綜綜合癥試試驗(yàn)?zāi)Ｐ托停┐笫箅S機(jī)機(jī)分為4組，每組組8只。其中中對(duì)照組組大鼠隨隨意飲用用食物和和水；對(duì)對(duì)照+阿司匹林林組大鼠鼠于試驗(yàn)驗(yàn)最后6周在飲用用水中加加入每天天10mg/kg的阿司匹匹林；FFR組大鼠飲飲用10%果糖溶液液12周；FFR+阿司匹林林組大鼠鼠飲用10%果糖溶液液12周，同時(shí)時(shí)于試驗(yàn)驗(yàn)最后6周在飲用用水中加加入阿司司匹林L/Mratio:為管腔內(nèi)內(nèi)徑/中膜厚度度的比值值，用于于衡量頸頸動(dòng)脈血血管重構(gòu)構(gòu)的指標(biāo)標(biāo)左側(cè)頸總總動(dòng)脈管管腔內(nèi)徑徑/中膜厚度度的比值值對(duì)照組對(duì)照+阿司匹林林組FFR組FFR+阿司匹林林組與對(duì)照組組相比，，F(xiàn)FR組頸動(dòng)脈脈L/M比值發(fā)生生顯著變變化FFR+阿司匹林林組L/M比值與對(duì)對(duì)照組相相似，表表明阿司匹林林可有效效延緩頸頸動(dòng)脈血血管重構(gòu)構(gòu)3020100P＜0.05P＜0.05阿司匹林林早期開開始并作作用于動(dòng)動(dòng)脈粥樣樣硬化全全程，可可使患者者全面獲獲益高血壓

血脂異常

糖尿病

吸煙

肥胖

冠心病家族史50歲以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林林抑制血管管炎癥因因子2抗氧化應(yīng)激激3保護(hù)血管管內(nèi)皮功功能4促進(jìn)NO釋放5抑制平滑滑肌細(xì)胞胞增殖6逆轉(zhuǎn)血管管重構(gòu)7減少斑塊塊面積2穩(wěn)定斑塊塊2抑制血小小板激活活1減少心血血管事件件阿司匹林林是具有預(yù)預(yù)防心腦腦血管疾疾病首次次發(fā)生適適應(yīng)癥的的抗血小小板藥物物1.HeartVessels(2011)26:267–2732.Circulation.2002;106:1282-12873.JCardiovascPharmacolTherapeut.2003;8(1):61-694.Clin.Cardiol.24,705-709(2001)5.BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–1656.Circulation2000,102:2124-21307.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168指南推薦高高血壓患者者應(yīng)接受包包括抗栓治治療的綜合干預(yù)措措施降壓調(diào)脂抗栓阿司匹林綜合干預(yù)2010中國(guó)高血壓壓防治指南南國(guó)內(nèi)外指南南推薦年齡齡大于50歲或心血管管高危高血血壓患者使使用阿司匹匹林進(jìn)行一一級(jí)預(yù)防高血壓控制制在150/90mmHg以下，合并并下列條件件之一：年年齡＞50歲、有靶器器官損害、、糖尿病，，應(yīng)服用阿阿司匹林75-100mg/d中國(guó)心血管管病預(yù)防指指南對(duì)于年齡大大于或等于于50歲的無(wú)心血血管疾病人人群，建議議使用小劑劑量阿司匹匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010