二十一藥理學

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥IonchannelsandCalciumchannelblockers第1頁/共32頁1.離子通道概論離子通道概念、特性、分類、生理功能。2.作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物；作用于鉀通道的藥物：鉀通道阻滯藥及鉀通道開放藥。

內容提要第2頁/共32頁內容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥分類；鈣通道阻滯藥的作用機制；鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用。第3頁/共32頁教學基本要求掌握：1.掌握離子通道特性、分類及生理功能。

2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機制。了解：作用于離子通道的藥物。

第4頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質分子，在脂質雙分子層膜上構成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎。第5頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論一、離子通道研究簡史1949年Cole和Marmont設計了電壓鉗技術。1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念。1976年Neher和Sakmann建立了膜片鉗技術1991年，膜片鉗技術的創(chuàng)始人榮獲諾貝爾生物學獎。第6頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的特性1.離子選擇性

某一種離子只能通過與其相應的通道跨膜擴散。2.門控特性離子通道一般都具有相應的閘門，通道閘門的

開啟和關閉過程稱為門控（gating）。第7頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論三、離子通道的分類

1.電壓門控離子通道（voltagegated

channels）

2.配體門控離子通道（ligandgatedion

channels）

3.機械門控離子通道（mechanically

gatedionchannels）第8頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論1.鈉通道鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道，屬電壓門控離子通道，其功能是維持細胞膜興奮性及其傳導。在心臟、神經和肌肉細胞，動作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內流引起動作電位的0期去極化?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。第9頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論2.鈣通道鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細胞外Ca2+（[Ca2+]o）內流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細胞興奮時外鈣內流的最主要途徑，分布于各種興奮細胞，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。第10頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論

表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導較大維拉帕米，DHPs，Cd2+T心臟，神經作用持續(xù)時間短，電導小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神經作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小腦浦氏細胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經第11頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。第12頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道按其電生理特性不同分為：（1）電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時外向鉀通道Ito，起博電流If。（2）鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）

和低（SK）電導鈣依賴性鉀通道3個亞型。（3）內向整流鉀通道，包括內向整流鉀通道

（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰

膽堿激活的鉀通道（KAch）。第13頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論4.氯通道氯通道（chloridechannels）存在于機體的興奮性和非興奮性細胞膜，其生理作用是在興奮性細胞穩(wěn)定膜電位和抑制動作電位的產生；在肥大細胞等非興奮性細胞維持其負的膜電位，為膜外Ca2+進入細胞內提供驅動力。第14頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論4.氯通道該通道還在調節(jié)細胞體積、維持細胞的內環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導調節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。第15頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能1.決定細胞的興奮性、不應性和傳導性2.介導興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)3.調節(jié)血管平滑肌的舒縮活動4.參與細胞跨膜信號轉導過程5.維持細胞正常形態(tài)和功能完整性第16頁/共32頁第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。第17頁/共32頁第二節(jié)作用于離子通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物1.鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）2.鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）第18頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內流，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。第19頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類1.二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平

（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、

氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平

（nimodipine）等。2.苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）

地爾硫卓（diltiazem）、克侖硫卓

（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。

第20頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類3.苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）

維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。4.非選擇性鈣通道調節(jié)藥

主要有普尼拉明（prenylamine）、芐普地爾

（bepridil）、卡羅維林（caroverine）和氟桂

嗪（flunarizine）等。第21頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結合受體。這些結合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結合點在細胞膜內側，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結合位點在細胞膜外側。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內流量。第22頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用【藥理作用】1．對心肌的作用（1）負性肌力作用（2）負性頻率和負性傳導作用

第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用【藥理作用】2．對平滑肌的作用（1）血管平滑?。涸擃愃幬锬苊黠@舒張血管，主要

舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀

血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒

張腦血管作用較強，能增加腦血流量。鈣通道

阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于

治療外周血管痙攣性疾病。

第24頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用【藥理作用】2．對平滑肌的作用（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的

松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、

輸尿管及子宮平滑肌。第25頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用【藥理作用】3．抗動脈粥樣硬化作用。4．對紅細胞和血小板結構與功能的影響

鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內流，減輕Ca2+超負荷

對紅細胞的損傷。鈣通道阻滯藥抑制對血小板

活化具有抑制作用。第26頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥負性肌力負性頻率冠脈擴張外周血管擴張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三種鈣通道阻滯藥心血管效應的比較（注：＋～＋＋＋為作用的強弱，－為無作用）第27頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥【體內過程】

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關效應強，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%～90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質，然后經腎臟排出。第28頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產生作用時間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70％~90％（口服）20％~35%45％~70%40％~65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)

6h

4h

3~4h

90％與血漿蛋白結合90％與血漿蛋白結合70％~80％與血漿蛋白結合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-3三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學參數(shù)第29頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥【臨床應用】

鈣通道阻滯藥的臨床應用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，