天然藥物化學(xué)第三十四章人工合成抗菌藥

天然藥物化學(xué)第三十四章人工合成抗菌藥第一頁，共二十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)喹諾酮類[概述]

是一類含有4-喹酮母核的合成抗菌藥，按合成的年代及抗菌特點分為四代。第二頁，共二十九頁，2022年，8月28日第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。第三代(80年代)：氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等?？诜孜?、廣譜、抗菌活性增強，用于尿道或腸道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。第三頁，共二十九頁，2022年，8月28日[體內(nèi)過程]

(1)口服吸收好、血藥濃度相對較高；

(2)血漿蛋白結(jié)合率低，很少超過40%;(3)體內(nèi)分布廣，Vd值較大，組織藥濃等于或大于血漿藥濃。經(jīng)肝代謝，大多數(shù)藥物由腎排出，培氟沙星經(jīng)膽汁排泄。第四頁，共二十九頁，2022年，8月28日【抗菌作用】

喹諾酮類為殺菌劑。第二代：抗菌譜窄，對G-菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，對衣原體，支原體，軍團(tuán)菌及結(jié)核菌均有較強活性。主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、

骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。

第四代：抗菌譜較廣，對部分厭氧菌、G+菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有PAE。第五頁，共二十九頁，2022年，8月28日[機制]

主要是通過抑制細(xì)菌的DNA回旋酶（包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

），而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。

DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。

一般治療濃度的喹諾酮對人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝。第六頁，共二十九頁，2022年，8月28日第七頁，共二十九頁，2022年，8月28日【耐藥性】常見耐藥菌包括金葡菌，腸球菌和假單胞菌等。產(chǎn)生原因:

（1）基因突變：包括：①靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變；②胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；③主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排。（2）DNA回旋酶與藥物的親和力下降。

高濃下，細(xì)菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低第八頁，共二十九頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】常用第三代產(chǎn)品。

氟喹諾酮類適用于治療敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、腸道感染、呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)感染（骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染）、皮膚軟組織感染等各種感染。第九頁，共二十九頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】發(fā)生率僅為5%①胃腸道反應(yīng)②CNS反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴(yán)重時偶見復(fù)視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視；③過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；④軟骨損害：少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。第十頁，共二十九頁，2022年，8月28日[藥物相互作用]

(1)抗酸藥(含多價金屬離子)減少本類藥F；

(2)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞的興奮反應(yīng)。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結(jié)合)。第十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日二、常用的喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星

抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強者，對G-作用強于G+菌。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G+、G-對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。諾氟沙星尿、腸道藥濃度高，對G+、G-引起的無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急性淋病有效。第十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日氧氟沙星在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕V較諾氟沙星強。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強的殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。第十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日

莫西沙星

對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強的抗菌活性，強于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。加替沙星對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，已退

出美國市場。第十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日

第二節(jié)

磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類特點：①廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②化學(xué)合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價廉；③對流腦、鼠疫有顯著療效；④與TMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。第十五頁，共二十九頁?022年，8月28日[構(gòu)效關(guān)系]磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺。SO2NHR1

R2HN1.對位游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)；2.R1上的一個氫原子被雜環(huán)取代，則抗菌作用增強；3.R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。第十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日1.用于全身性感染：口服易吸收，根據(jù)t1/2分：短效類（＜10h）:如SIZ，治療泌尿道感染。中效類（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。長效類（＞24h）:如磺胺多辛(SDM)。2.用于腸道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰鈉(SA-Na)。用于創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。

[藥物分類]

：依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用分三類。第十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日第十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日[作用機理]

磺胺類與PABA化構(gòu)相似，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。第十九頁，共二十九頁，2022年，8月28日第二十頁，共二十九頁，2022年，8月28日應(yīng)用注意:1.首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃3.禁與普魯卡因（在體內(nèi)水解產(chǎn)生）合用

4.療程要充足[耐藥性]以葡萄球菌多見，鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌次之。第二十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日

口服快而完全，血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，SD易通過血腦屏障，適用于治療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。

主要在肝臟代謝，游離氨基被乙?；笫タ咕钚?。在堿性尿液中溶解度高，酸性尿液中易析出結(jié)晶?！倔w內(nèi)過程】

主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，脂溶性高的易吸收，排泄慢?；前樊悋f唑脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中濃度高，適用于尿路感染。

第二十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日【抗菌作用】廣譜。敏感菌有：lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺米?。⊿ML）局部應(yīng)用可抗銅綠假單胞菌感染。l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。第二十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日1.全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選用SIZ、SMZ或含TMP的復(fù)方制劑；流腦首選SD；2.腸道感染：SMZ復(fù)方用于細(xì)菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，SML不受膿液及壞死組織影響，但抗菌作用弱，刺激性強，會引起局部燒灼痛；SD-Ag對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【臨床應(yīng)用】第二十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】泌尿系統(tǒng)：引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。2.過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史。預(yù)防措施：（1）用等量的NaHCO3，堿化尿液（2）多飲水,每日尿量在1500ml以上（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)，出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿等立即停藥（4）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用（5）采用兩種以上磺胺藥聯(lián)合應(yīng)用（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療（2）問病人是否有過敏史3.造血功能反應(yīng)：偶見粒細(xì)胞減少，再障及血小板減少癥。4.肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可見急性肝壞死。5.其他：中樞抑制，胃腸道反應(yīng)，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。

第二十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日【抗菌作用】

抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強，單用易產(chǎn)生耐藥性?！究咕鷻C制】抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP可增強磺胺甲惡唑、磺胺嘧啶和其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）的抗菌作用。二、甲氧芐啶（TMP）—抗菌增效劑第二十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后通過雙重阻斷機制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，耐藥菌減少。【臨床應(yīng)用】常與SMZ或SD合用或制成復(fù)方制劑，如復(fù)方甲惡唑片（復(fù)方新諾明片）。用于敏感細(xì)菌引起的各種感染第二十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日①TMP和SMZ體內(nèi)過