2022年混合性結(jié)締組織病診斷及治療指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)混合性結(jié)締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)是一種血清中有高滴度的斑點(diǎn)型抗核抗體(ANA)和抗u1RNP(nRNP)抗體，臨床上：有雷諾現(xiàn)象、雙手腫脹、多關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肢端硬化、肌炎、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等特征的臨床綜合征。局部患者(SSc(SLE(PM／DM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。該病病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為B細(xì)胞的高反響性導(dǎo)致高μl-70000抗體，外周血中抗μl-70000反響性T1-7000原的自身免疫以及與人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DRBl*04／*15的遺傳學(xué)相關(guān)因素參與MCTD發(fā)病。我國(guó)MCTD發(fā)病率不明，但并非少見(jiàn)。患者可表現(xiàn)出組本錢疾病的各種結(jié)締組織病(SLE、SSc、PM／DM或RA)的臨床病癥，然而MCTD具有的多種臨床表現(xiàn)并非同時(shí)消滅，重疊u1RNP抗體相關(guān)的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)是雙手腫脹、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、炎性肌病和指端硬化等。早期病癥：大多數(shù)患者有易疲乏、肌痛、關(guān)節(jié)痛和雷諾現(xiàn)象。假設(shè)患者消滅手或手指腫脹、高滴度斑點(diǎn)型ANA時(shí)，應(yīng)認(rèn)真隨診。未分化結(jié)締組織病(UCTD)患者假設(shè)消滅高滴度抗u1RNP抗體預(yù)示以后可能進(jìn)展腦膜炎、指趾壞疽、高熱、急性腹痛和三叉神經(jīng)病。發(fā)熱：不明緣由發(fā)熱可能是MCTD最顯著的臨床表現(xiàn)和首發(fā)病癥。60％患者最終進(jìn)展成典型的關(guān)節(jié)炎，常伴有與RA相像的畸形，如尺側(cè)偏斜、50％～70％患者的類風(fēng)濕因子(RF)陽(yáng)性。MCTD頰黏膜潰瘍、枯燥性復(fù)合性口生殖器潰瘍、青斑血管炎、皮下結(jié)節(jié).和鼻中隔穿孔。MCTDMCTD相關(guān)的炎性肌病在臨床和組織學(xué)方面與特發(fā)性炎性肌病(IIM)相像，兼有累及血管的DM和細(xì)胞介導(dǎo)的PMMCTD相關(guān)多發(fā)性肌炎的患者可消滅高熱。心臟：心臟全層均可受累。20％的患者心電圖(ECG)不正常，最10％～30期肺動(dòng)脈壓>25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。75％3％～50％的患者可發(fā)生間質(zhì)性肺病，早期病癥有干咳、呼吸困難、胸膜炎性胸痛。高區(qū)分率CT(HRCT)是診斷間質(zhì)性肺病最敏感的檢查方法，99Tcm-二乙烯三胺戊乙酸(DTPAHRCT的最常見(jiàn)經(jīng)治療的間質(zhì)性肺病通常會(huì)進(jìn)展，4年隨訪中25％的患者可進(jìn)展為嚴(yán)峻肺間質(zhì)纖維化。如前所述，肺動(dòng)脈高壓是MCTD最嚴(yán)峻的肺并發(fā)癥。MCTD由于肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增生和中膜肥大所致。腎臟：25％患者有腎臟損害。高滴度的抗u1RNP抗體對(duì)布滿性腎變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎炎，有時(shí)也可引起腎病綜合征，但腎危象類似。60％～80％2／3蠕動(dòng)減弱，自身免疫性肝炎、吸取不良綜合征等。腹痛可能是由于腸蠕動(dòng)減退、漿膜炎、腸系膜血管炎、結(jié)腸穿孔或胰腺炎等所致。神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變并不是本病顯著的臨床特征。與SSc菌性腦膜炎也叮能是一種對(duì)非甾類抗炎藥(尤其是舒林酸和布洛芬)ulRNP疾患是腦出血。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括癲癇樣發(fā)作、器質(zhì)性精神綜合征、多發(fā)性四周神經(jīng)病變、腦栓塞和腦出血等。血管：雷諾現(xiàn)象幾乎是全部患者的一個(gè)早期臨床特征。中小血管內(nèi)膜輕度增生和中層肥厚是MCTDMCTD患者中等血管襻擴(kuò)張和缺失的模式與SSc患者的表現(xiàn)一樣。73％患者可見(jiàn)“灌木叢型”(bushypattern)的形態(tài)。45％患者抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽(yáng)性，攜帶此抗體的患者易發(fā)生肺部病變和自發(fā)流產(chǎn)?？箄lRNP抗體可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放致炎細(xì)胞因子，在血管病變中起致病作用。血液系統(tǒng)：75％的患者有貧血。60％的患者Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。75％的患者可有以淋巴細(xì)胞系為主的白細(xì)胞削減，這與疾病活動(dòng)有關(guān)。血小板削減、血栓性血小板削減性紫癜、50％患者RFA2／RA33關(guān)?？剐牧字贵w(ACL)或狼瘡抗凝物均有報(bào)道。(SS本甲狀腺炎)和長(zhǎng)期的聲音嘶啞。1/3患者有發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大。診斷要點(diǎn)診斷及標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)有雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肌痛、手腫脹的ANA和高滴度抗u1RNP抗體陽(yáng)性，而抗Sm抗體陰性者.要考慮MCTDu1RNP抗體是診斷MCTD必不行少的條件。假設(shè)抗Sm抗體陽(yáng)性，應(yīng)首先考慮SLE。目前尚無(wú)MCTD的(ACR)Alarcon-Segovia(1986年)和Kahn(1991年)提出的2個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性最高(分別為62.5％～81.3％和86.2％)，見(jiàn)表1。局部患SLE或RA；在長(zhǎng)期隨診中仍有50％以上的患者符合MCTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。表1MCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)工程Alarcon-Segovia標(biāo)準(zhǔn)Kahn標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)抗μ1RNP≥1:1600(血凝法)μ1RNP抗體，相應(yīng)斑點(diǎn)型ANA滴度≥1:1200臨床標(biāo)準(zhǔn)1.手腫脹1.手指腫脹滑膜炎 2.滑膜炎肌炎〔生物學(xué)或組織學(xué)證明〕 3.肌炎雷諾現(xiàn)象 4.雷諾現(xiàn)象肢端硬化確證標(biāo)準(zhǔn) 血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及至少3條臨床標(biāo)準(zhǔn)， 血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及至少3條臨床標(biāo)準(zhǔn)，必需包括滑膜炎或肌炎 必需包括滑膜炎或肌炎結(jié)締組織病鑒別。依據(jù)ACR或傳統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)典型的布滿性結(jié)締組織病診斷并不困難。MCTD患者存在高滴度斑點(diǎn)型ANA和抗u1RNP抗體，把臨床上具有SLE、SSc、PM／DM等重疊病癥，無(wú)腎損害，血清學(xué)檢查有高滴度斑點(diǎn)型ANA及高滴度抗u1RNP締組織病中區(qū)分出來(lái)，有著確定的臨床意義。此外，MCTD可能在某一時(shí)期以SLESSc或PM／DMRA樣病癥為主要表現(xiàn)，或最終轉(zhuǎn)為某一特定的結(jié)締組織病。因此，即使對(duì)已確診為MCTD的患者，仍要親熱觀看病情進(jìn)展。MCTDUCTD、硬皮病重疊綜合征、肌l2個(gè)可疑的臨床和試驗(yàn)室特征，如有雷諾現(xiàn)象，伴有或不伴有不行解釋的多關(guān)節(jié)痛和ANAMCTD，在這種UCTDSSc(可發(fā)生在SSc)與其他結(jié)締組織病的重疊表現(xiàn)和SSc1種或多種如多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、指端硬化、近掌指關(guān)節(jié)硬化、手指典型SScF端或小腸運(yùn)動(dòng)減弱等疾病特征或特異性自身抗體(包括抗合成酶抗體和硬皮病相關(guān)自身抗體)。治療方案與原則SLEPM／DMRA和SSc的治療原則為根底。①疲乏、關(guān)節(jié)和肌肉痛者，可應(yīng)用非甾體抗炎藥、抗瘧藥、小劑苗潑尼松(<10mg/d)。②以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)者，輕者可應(yīng)用非甾體抗炎藥，重癥者加用抗瘧藥或甲氨蝶呤或腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。③雷諾現(xiàn)象：留意保暖，避開(kāi)手指外傷和使用β-受體阻滯劑、戒煙等。應(yīng)用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如硝苯地平(nifedipine)，每日30mg；α-受體阻滯劑，如哌唑嗪(prazosin〕④急性起病的指壞疽：局用硝酸鹽類藥物；輸注前列環(huán)素；可使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦(bosentan〕⑤以肌炎為主要表現(xiàn)者，賜予潑尼松1～1.5mg.kg-1.d-1(IVIG)⑥肺動(dòng)脈高壓是MCTD如卡托普利12.5～25mg，每日2-3次；酌情使用內(nèi)皮素受體拈抗劑，口服波生坦。伴有病癥的肺動(dòng)脈高壓：靜脈注射前列環(huán)素、應(yīng)用ACEI、抗凝、內(nèi)皮素受體拮抗劑，口服波生坦；酌情使用西地那非。⑦腎臟病變者、膜性腎小球腎病：ACEI或小劑量阿司匹林聯(lián)合雙15～60mg/d，加環(huán)磷酰胺沖擊治療每個(gè)月1次或瘤可寧(chlorambucil)每日給藥。腎病綜合征：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用栓形成并發(fā)癥；ACEI15～60mg/d，加環(huán)磷酰胺沖擊治療每個(gè)月1次或瘤可寧每日給藥。必要時(shí)可進(jìn)展透析。⑧食管功能障礙者，吞咽困難：輕者無(wú)需治療；伴反流者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，嚴(yán)峻者使用抑酸與促動(dòng)藥聯(lián)和治療；內(nèi)科治療無(wú)效者，可實(shí)行手術(shù)治療。腸蠕動(dòng)減退：使用胃腸促動(dòng)藥，如甲氧氯普胺。小腸細(xì)菌過(guò)度生殖可應(yīng)用四環(huán)素、琥乙紅霉素。胃灼熱、消化不良：上升床的H

受體阻斷藥、質(zhì)子泵2抑制劑；酌情使用甲氧氯普胺和抗幽門螺桿菌藥物。⑨心肌炎：試用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺，避開(kāi)應(yīng)用地高辛。不完全心傳導(dǎo)阻滯：避開(kāi)應(yīng)用氯喹。在使用上述藥物時(shí)應(yīng)定期查血、尿常規(guī)，肝、腎功能.避開(kāi)不良反響。預(yù)后和轉(zhuǎn)歸：既往認(rèn)為MCTD預(yù)后相對(duì)良好且對(duì)皮質(zhì)激素治療顯效。目前已明確。攜帶高滴度抗ulRNP抗體者較少發(fā)生嚴(yán)峻腎臟并發(fā)癥和危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)病變；由此而言，MCTD比SLE預(yù)后良好。但MCTD患者死亡的主要緣由。心肌Sharp’s爭(zhēng)論組隨訪47例MCTD患者29年，62％的患者預(yù)后良好，38％的患者疾病持續(xù)活動(dòng)，死亡的11例(23％)患者中9例與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，2例與MCTD示，