乳腺癌：病理分型、靶向藥物、系統(tǒng)治療原則

乳腺癌：病理分型、靶向藥物、系統(tǒng)治療原則在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥。2017年，美國(guó)新診斷的乳腺癌病例超過(guò)25萬(wàn)例，以一生來(lái)算，12%的美國(guó)婦女將被診斷為乳腺癌。本綜述總結(jié)三種主要乳腺癌亞型的系統(tǒng)和局部治療方法：激素受體陽(yáng)性/ERBBZ陰性（HR/ERBB2-）、ERBB2陽(yáng)性化口882）和三陰性乳腺癌。美國(guó)一半以上的乳腺癌是在篩查乳房X光片時(shí)診斷出來(lái)的，大約三分之一被診斷為可觸及的乳腺腫塊。腋窩腫塊、乳頭溢液、乳頭倒置、乳房不對(duì)稱、乳腺皮膚紅斑，乳腺皮膚增厚是乳腺癌的較少見(jiàn)表現(xiàn)。在美國(guó)，62%的乳腺癌診斷時(shí)為乳腺原位癌，31%的乳腺癌擴(kuò)散到區(qū)域淋巴結(jié)。只有6%的乳腺癌在診斷時(shí)是轉(zhuǎn)移的。病理診斷及分型乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的病理組織學(xué)診斷：最常見(jiàn)的乳腺癌組織學(xué)是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（占患者的50%-75%）其次是浸潤(rùn)性小葉癌（占患者的5%-15%）其余的患者是導(dǎo)管/小葉混合癌和其他較少見(jiàn)的組織學(xué)乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)主要分子靶點(diǎn)已被確定。一種是雌激素受體a(ERa)，它在大約70%的浸潤(rùn)性乳腺癌中表達(dá)?！昕?。是一種類固醇激素受體和轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)雌激素激活時(shí)，激活乳腺癌細(xì)胞的致癌生長(zhǎng)途徑。激素孕酮受體(PR)的表達(dá)也是ERa信號(hào)的標(biāo)志。雌激素受體(ER)或PR在至少1%的腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)被歸類為HR+，使用內(nèi)分泌藥物下調(diào)ER信號(hào)是ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性乳腺癌的主要系統(tǒng)治療方法。第二個(gè)主要分子靶標(biāo)是表皮生長(zhǎng)因子(ERBB2以前稱為HER2或HER2/neu\表皮生長(zhǎng)因子受體家族中的跨膜受體酪氨酸激酶，在大約20%的乳腺癌中被擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)，在沒(méi)有系統(tǒng)全身治療的情況下預(yù)后。具有ERBB2擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)的腫瘤是ERBB2+，具有ERBB2擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)乳腺癌的患者受益于ERBB2靶向治療，包括抗ERBB2抗體(例如曲妥珠單抗和pertuzumab)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(lapatinibandneratinib)。三陰性乳腺癌約占所有乳腺腫瘤的15%，缺乏分子靶點(diǎn)ER、PR或ERBB2的表達(dá)為特征。三重陰性腫瘤在診斷后的前3-5年內(nèi)有很高的遠(yuǎn)距離復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。具體分子病理生理學(xué)尚不清楚。3種乳腺癌亞型：HR+、ERBB2+或三陰性，具有不同的發(fā)病率、預(yù)后和系統(tǒng)性治療選擇。三陰性乳腺腫瘤更可能發(fā)生在年輕、黑人或西班牙裔女性，而老年女性則更有可能出現(xiàn)HR+乳腺腫瘤。乳腺癌分期為1-IV，其中IV表示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病。工期乳腺癌，解剖學(xué)上定義為小于2cm且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，5年生存率分別HR+至少99%、ERBB2+94%和三陰85%以上。IV期乳腺癌的總生存期：HR或ERBB2亞型5年左右，三陰性乳腺癌1年左右。治療原則對(duì)于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療的主要目的是從乳腺和區(qū)域淋巴結(jié)中消除腫瘤，防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的局部治療包括手術(shù)切除、腋窩淋巴結(jié)取樣或切除，同時(shí)考慮術(shù)后放療。全身治療可以是術(shù)前（新輔助），術(shù)后（輔助），或兩者兼而有之。乳腺癌亞型指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療其中包括對(duì)所有HR腫瘤的內(nèi)分泌治療（有些病人也需要化療）,trastuzumab-baseERBB2靶向的抗體治療和所有ERBB2腫瘤的化療（如果同時(shí)有HR陽(yáng)性的話，另外給予內(nèi)分泌治療），以及單獨(dú)化療治療三陰性乳腺癌。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生命和緩解癥狀。目前，轉(zhuǎn)移性乳腺癌在幾乎所有患者都無(wú)法治愈。轉(zhuǎn)移性乳腺癌系統(tǒng)治療的基本類型與新輔助/輔助治療方法相同。局部治療方式（手術(shù)和放療）通常僅用于轉(zhuǎn)移性疾病的姑息治療。非轉(zhuǎn)移乳腺癌系統(tǒng)治療ERBBZ+亞型ERBB2+靶向治療的發(fā)展是乳腺癌治療中最重要的進(jìn)展之一。Trastuzumab（Herceptin，羅氏）是一種針對(duì)ERBB2細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體，于1990年首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)。4項(xiàng)隨機(jī)輔助試驗(yàn)表明，在ERBB2乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助試驗(yàn)顯著提高ERBB2+患者disease-free生存價(jià)值和總體生存率。Trastuzumab預(yù)防ERBB2乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡取得顯著效果之后，隨后的研究集中在(1)低風(fēng)險(xiǎn)患者減少使用伴隨化療藥物，減少化療副作用(2)在高?；颊咧校砑有碌乃幬?。在單組試驗(yàn)中，406例腫瘤患者，凡小于2cm者，均給予輔助性紫杉醇治療12周，并采用標(biāo)準(zhǔn)的1年曲妥珠單抗輔助治療。7年無(wú)復(fù)發(fā)率為97.5%，局部復(fù)發(fā)5例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)4例，隨訪7年?？紤]到單藥聯(lián)合化療的良好遠(yuǎn)期療效和降低毒副反應(yīng)，紫杉醇/曲妥珠抗腫瘤已成為治療小、淋巴結(jié)陰性的ERBB2+腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)。在風(fēng)險(xiǎn)較高的ERBB2+乳腺癌患者中，藥物Pertuzumab(帕妥珠單抗，Genentech)fflneratinib(Nerlynx,Puma)進(jìn)一步降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，低于標(biāo)準(zhǔn)的trastuzumab方案所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)。Pertuzumab是一種針對(duì)ERBB2二聚結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體。目前，使用pertuzumab的治療方案在高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用是合理的，這取決于腫瘤的大小和結(jié)節(jié)狀態(tài)，而低風(fēng)險(xiǎn)患者，附加毒性和成本很難證明是合理的。Neratinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用于多個(gè)HER，包括ERBB2。因?yàn)槠涓味拘缘?，使用需要進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)。HR+/ERBB2-亞型內(nèi)分泌治療是治療HR+/ERBB2-型乳腺癌的主要系統(tǒng)治療方法，可對(duì)抗雌激素促進(jìn)的腫瘤生長(zhǎng)。標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療包括每日口服抗雌激素藥物，為期5年。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制雌激素與雌激素受體的結(jié)合，對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的婦女都有效。芳香化酶抑制劑（anastrozole,exemestane,andletrozole^過(guò)抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，而降低循環(huán)雌激素水平，僅對(duì)絕經(jīng)后婦女有效（包括那些因藥物性卵巢抑制或卵巢切除術(shù)而絕經(jīng)后婦女）。與沒(méi)有內(nèi)分泌治療患者相比，他莫昔芬治療HR+乳腺癌的患者在診斷后的頭5年內(nèi)，乳腺癌的復(fù)發(fā)率降低了大約50%。他莫昔芬的絕對(duì)益處與特定腫瘤相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)成正比。例如，患有解剖期RHR+乳腺癌的女性，如果不進(jìn)行系統(tǒng)治療，5年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為50%，而使用他莫昔芬治療5年的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低到25%。與他莫昔芬相比，絕經(jīng)后5年的芳香化酶抑制劑更有效。在一項(xiàng)對(duì)31920名婦女的Meta分析中，他莫昔芬與芳香化酶抑制劑相比，10年期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，前者為22.7%，后者為19.1%。由于絕對(duì)利益與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，芳香化酶抑制劑對(duì)他莫昔芬的附加益處很小，治療決定應(yīng)以不良影響為指導(dǎo)。即使在高危女性中，芳香酶抑制劑的不耐受也會(huì)導(dǎo)致被他莫昔芬的替代。在用內(nèi)分泌療法治療絕經(jīng)前婦女時(shí)，第一個(gè)決定是使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（如醋酸亮丙環(huán)內(nèi)酯和戈塞林）治療卵巢抑制，還是用卵巢切除術(shù)來(lái)誘導(dǎo)更年期；第二個(gè)決定是否使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)。

臨床醫(yī)生必須決定何時(shí)對(duì)HR+/ERBB2-乳腺癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療。臨床病理特征，如解剖分期和腫瘤分級(jí)，是風(fēng)險(xiǎn)和化療敏感性評(píng)估，但不完善。.美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)推薦了兩個(gè)基因檢測(cè)方法，21-基因復(fù)發(fā)評(píng)分和70-基因檢測(cè)，根據(jù)高質(zhì)量的證據(jù)，指導(dǎo)對(duì)HR+/ERBB2-淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進(jìn)行輔助化療的決策。液體活檢，請(qǐng)點(diǎn)擊鏈接：詳解乳腺癌液體活檢技術(shù)及臨床應(yīng)用非轉(zhuǎn)移性乳腺癌常用治療方法的重要毒性linporhiM'iTTo*此lEwifi1白?t口ForGCaricAiAgAnt/RftalmHi'iM-fcdiAnifairisConiHHMiiTouidLl，<*1口先].UHCQiikmonJaMicieiASTnngxign?S4tactiwA9或roa&iii-Acc-ptarm仃dLiUt口上+CornpirSit^e-LyInhhtHtUsb：ndfngoftirSLiu^itdTi-tirfLiu^pArij4C?i|uCEJr-HatfLaihA^(42.SK]300Ut?iinACAncwr(DK-2.7KuETHg「瞥dwithifencont-roJ.;li^iklihCitaiJ±i3>^Vjj[h司琉rhmmbgmtMrf"雄匕骨二。C25KinE-i：QiTip^r?dwithl?tE4zoIe-cantid｝c，=，n'《LtiTQl口3,MU￡t「口orfEmtana+1nhlhll'fronv^rM^^iof-?rirlr<Hg^rh^EDA￡.tia￡Art?HrU.m(377妁皿-1Al廿5m戶后tc&mnMnlyjoin^rtittness^dirsc<jtnScHtlf34.7~^-;3-.3-K-grade3&nd—+Dsliji^nwcisJs-r^i?ri：rciihcwM1i"^C2.rKincicompiai-4dwliht》介1口為iFcmcontrol；riskincrwiMSwithage-P*CIwbinaEti?r^p3fc5/ctophDsii*i-&n,!Idt■D^cauikali：n-V1[皿iby屆Ebi虻ngJVlicrOtvbUlEfUftCtlO-k*CyicloDhriScih.wmlcii-.^Ikyt7tinq3哈門工■rilsruiPtotwNArepLic9thofi-AsEhoiiia(>75'?t；3-KQfad?i門T*e*e號(hào)臼4%?？诠ぁ鯩^ctosijppiiNfwrnU：5■裝一石鄉(xiāng)匕.ngi^^i^nla：GN#11tliroE>Qcytoi>『也：■F?birijbi'ia<j.iropi^iiia(8^>'a3.AdrIwriy-Ein/小H口ph口/由amldA工“J+AdrlarnyciH■ciru-upt&DNar*pLicjrl:hDJiithrou.ghmulti口Lar-nA-cluiiisiyis*Cjreluphcro.3l1?jrtatlngdlxi-vpljiiD^IAi■plicrirtbon-AvbihmiM(-□5*為；a*gmd*3l*rwd*耳乜必曰㈤加口11■"MryvLu&upp]jr?flc-n(diwinaiM.SW^,rw"utrnp*niji，8抬.thro'mbDcytnpvnAji*L-ffukvmiiMj>driJimycin-rBlsitF-dgT&S.)s+CArdiAcinDruLiEy,a/Adriam^cin-■^laitc^l行耐工ratijoi61c-wipared巾健hnoAntliracyxIhhb;riftkhrn.rHAaBawith*ih1FArdlxErlxl:fkh4口1■心XF?biil4noMi.Trapenia(2.SK)s，:'1AdriannvcInZ《內(nèi)?？趆osphoEIde/2匚iMuNli(A€-T)AnaboveforACpLui-+P-acUt-BiseldhruDtsmiosisbyIn-ihablCiiRaHfiiLiuluCiulvTiJiiLLILMiAss'twveforACmu、：?SrnjpryncLirgpith/115^-grade-L>?3^-4^giAdA2^jid-[xj-ufr--!A?-Hbcwrfo「AC.wthaU^htlyhIghwr?謫o*irbrile-netitrcipenta:?Fubid-IwnAviiupfrni^i-4^^:C-ytcrtoMicChe-mrttierwpy?ERBB2-DirprtwlTherapyAdriamycln/《步口口口卜心葡前aiitldw/3?CllU>：4il/t「?等tUNLim■匕A%above-forAC-TrLuf■Tii?￡CXj:23rHeF：口門口blMT^1ar9?tlKi9EPBB2AsabovefwA￡-T+CL-hssIH-IU1r^ngesthwheiri-Failureii^k-i<.uni|j^ivaMiEnnotr-as-tLiZkiRi-abc力抑力€at-boplatiii/tr^tLizuiHiAb*0i?「irpplriK?eIIf"%皿Inhibitingmicroiubid。fuiicck)ii■CvbDplAiiiii：cro?-llnk&DNAAnd?HiXJ,gsi哈口1?嘲財(cái)5+TiTEtUEiEKh.目ntl"ixhrEargetiinaEHBB2?在嘀11-ei刁｛.w11qE1工｝氣uradAMand=60g。*■Sansoj-yMLnapuKM日獎(jiǎng)"y口?口。口廠■■■MycflO5upifr??5-?n士gr-a<JeJ：S8&nentroppniebrqr.irie9-&5中文」tlhfonibacyt<cfj?niaturadia3r6.15S)**+匚■hr+l+rifdrnCLnufc再抬?ELasiIII-IVc^aig?￡itavAhAan1failura口^嚼j,魏ImmLizjQlo^yERBB2-亞型化療方案的選擇盡管有短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，化療仍然是一個(gè)必要的治療，以防止I-m期乳腺癌復(fù)發(fā)。它是也唯一對(duì)三陰性乳腺癌有明顯療效的系統(tǒng)治療方法，也是HR+/ERBB2-型和ERBB2+型乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要輔助手段。下表：非轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療決策基因組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的前瞻性評(píng)價(jià)總結(jié)

FromEv^lu^tiofrs流行中西nkRisk頻面斜『電口imh敢h鄰叫鯉8d加nMAkmRlcNir)nm*tA$uik曰ra筑匚$ik辨'7O-GeneAssayTMLORit沖審TAlLOIbi71TMLOHjc”TAJLORjf^1WtEGPlanS20RuPON&ER^ltkP0NDLR2I>MlMUKTiMINDAET"ratalPJtlEfllS,岫1€19E711671111693OSTEDTBD1550J55DStore酬制材3立?皿IntermEdi禍e(11-25)InterfnedlAte(H-25)Hbgh(S25)LOWeiHLoh-Interned話也招15)High(；25)Clrniolhlgli向以赭口rnrnaPTIMLawriskfllnlcalMgtirisk/MarnnrjPrintlawrikiLong-termCHJECOmt蚯■9/曲Suirecurrenct-lreeInUjrvdl(?O.7SE)M5始士ydi曲mrecurrence-lreeInterval(*0.SSEy站后悵務(wù)產(chǎn)rNsfeanipKHiTHidree1ntic聞(*O.55Ey循眠牛yDistantrecurfwice-irMInrtcnzglc9B.4K3-yDisease-freemrvlvdl[95算CL9工由*99由司Not泄repcrEiidNotyC!repone<594.4%5-yDhiiJinireturrtnc4fr'ce'曄a923*叩55%)9S.TOS-yDtsi^nireturre[Ke-freefUIVlVJI撕*。94.QN47JM)ClwrnottwQppreceiptofinclu則pallefils因Mo(byrandom-舊HMYflS(byrandom-1利蚓Y朽No向口[±]m1鵬十Nd(byrandom-IZMkffl)Yik國(guó)甲nndewn-IrMian)hhdaLmt電3InckidedN90NONQNONGN1mN'->"S——f-iNDN]HDNJ同寸男士Immurj^jogy三陰乳腺癌亞型化療一般用于所有大于5mm的乳腺癌患者，化療藥物也是美國(guó)食品和藥物管理局什口對(duì)批準(zhǔn)的唯一治療非轉(zhuǎn)移性三陰性疾病的藥物。由于缺乏DNA損傷修復(fù)是一些三重陰性腫瘤的生物學(xué)特征，因此dna交聯(lián)的鉑化療方案被用于三陰性乳腺癌。局部手術(shù)切除和放療，不做詳述?？梢詤⒖嘉墨I(xiàn)內(nèi)容。轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療在美國(guó)，超過(guò)15萬(wàn)名婦女被診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌。每年有近41000例乳腺癌死亡，幾乎全部死于轉(zhuǎn)移性疾病。不同亞型乳腺癌的治療策略見(jiàn)下表BreastuncerreceptorsubtypeHdfuuhiereceplsrpositiveandEftBBJ-TlierasKi5ticapproachSefiil€ridocrinethefapy4basedregimensundI.diseasehend&Lfineresistint,thentranshlanrasingleagEntcherrraihprnFyInitiol.ine<5)oFtiierapi'AromataseinfiibitafplusCDK4-/6irtfiibilDr2htedEmprogrpsston-Freesurvluwl_24.BmoOverallrespcnsaq蛙=W將上我InsceneD3tienBPCDK4/&Hihib5tnrmiyUerevivedforsenondlln&LaUerlinesq(therapyHonmoiaLand/ort5rgeteJthenpyFuhcstiarniewoljiiiLfiExemesla-ne+Eii'errtirnus同nicffilfmADefnaEiclit^(ifi1hne-priorticfir?na4theiiip^and*]line即加thflTOth&r^y)OlapanborLaazopanbCii9enTlinebflCAi^mutaixinJIfrMlEtanttGmuhlpieLinesofhsrmctfialtheropy,trai^Hifln箱刎施領(lǐng)ntchfinotherapyrtCrlESIngeneral,pcEinenopauuLwsmerw.UiHR+metasiabcbreastcancershcL-JLmdergotrwtmenttoachievemedianrsurgicalmenu網(wǎng)jse.E口閱上十ERBB2-targetedagentmmbined需thctiematrerap^-.orearntenedwithendocrini&HieiapyifHfh舊陽(yáng)涸,nne｛燈時(shí)恂翌平y(tǒng)Taxane1*kaWLLZugab十pertuiumat^MedianpmgresskKi-freesurvi以=18.SmaOiiEr3Uiresponsera睡=Dfl陽(yáng)5eleded口Hi即怕witrintwasecanreceveendocrlnEtherapypus￡fiBB2-：argmdfhH卸yAdD-lrastuiurnjbcmtansirtE4Med舊nr。卯essbnTreesunin/凱:$.6nwMmraLkespcinsqraifi=4J*Laiprsin??oftfterwEA0B2-targetedagentplusth9m■DEherapycrfrndocrln?therapyIFH園十Trasluzuinab*ch