高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

1高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

ThetreatmentofHUAandGout北京積水潭醫(yī)院藥劑科周倩HUA的由來生成：細(xì)胞分解代謝是主要來源（80%）食物來源（20%）排泄：腎小球?yàn)V過腎小管分泌參考值：男性240～360μmol/L(4～6mg/dL)女性180～300μmol/L(3～5mg/dL)尿酸單位換算1mg/dl≈60μmol/L低嘌呤飲食5天留取24h尿檢測(cè)尿尿酸水平90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型HUA分型診斷HUA診斷定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸（SUA）干預(yù)治療切入點(diǎn)HUA是多種心血管疾病及代謝相關(guān)疾病(2型糖尿病、高血壓、慢性腎病等)

獨(dú)立危險(xiǎn)因素GOUT特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損>360umol/L>420umol/L概述流行病學(xué)SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)與BMI、TC、TG、LDL-C正相關(guān)與HDL-C負(fù)相關(guān)與腎性高血壓相關(guān)急、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石增加腎衰風(fēng)險(xiǎn)腎衰發(fā)生及預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素SUA水平每增加60μmol/L新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加17%高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加13%冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%HUA的篩查和預(yù)防HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等避免各種危險(xiǎn)因素：飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、肉湯、酒（啤酒尤甚）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑小劑量阿司匹林（<325mg/d）不建議停用7痛風(fēng)痛風(fēng)石HUA患者SUA的控制目標(biāo)GOUT與HUA直接因果相關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸在＜360umol/L，有痛風(fēng)發(fā)作史者，SUA應(yīng)＜300umol/L并長(zhǎng)期維持>360μmol/L≤360μmol/L膝關(guān)節(jié)液尿酸鹽結(jié)晶發(fā)生率87.5%43.8%痛風(fēng)發(fā)作一年內(nèi)1次一年內(nèi)6次將SUA控制在300μmol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解HUA≠GOUTHUA是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因大多數(shù)HUA并不發(fā)展為GOUT11%～49%的痛風(fēng)患者在急性期時(shí)SUA在正常值范圍急性炎癥及應(yīng)激情況下，SUA作為急性期反應(yīng)物臨時(shí)降低急性期腎臟排泄尿酸增加患者在痛風(fēng)發(fā)作時(shí)停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿劑、減肥或戒酒81%SUA正常的新診斷痛風(fēng)患者在1個(gè)月左右尿酸均會(huì)升高HUA的一般治療1.生活方式指導(dǎo)飲食治療大約可以使SUA降低70～90μmol/L健康飲食：以低嘌呤食物為主多飲水，戒煙限酒：保證尿量在每天＞1500mL堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30min以上2.積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等

HUA的飲食建議避免限制鼓勵(lì)內(nèi)臟等高嘌呤食物牛、羊、豬肉、海鮮低脂或無脂食品高果糖谷物糖漿的飲料或食物天然果汁、糖、甜點(diǎn)、鹽、醬油調(diào)味汁蔬菜酒精濫用（發(fā)作期或進(jìn)展期者嚴(yán)格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）HUA的一般治療3.適當(dāng)堿化尿液當(dāng)尿pH6.0以下時(shí)，需堿化尿液，堿化尿液過程中要檢測(cè)尿pH常用藥物：碳酸氫鈉：每次1g，每日3次。胃部不適，堿血癥，鈉負(fù)荷過重枸櫞酸鉀鈉合劑：每次10～30mL，每日3次。監(jiān)測(cè)血鉀，腎功不全慎用急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療單藥治療SUA不達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇持續(xù)降尿酸治療6個(gè)月HUA的藥物治療HUA的藥物治療痛風(fēng)確診急性期治療降尿酸治療急性發(fā)作治療：24h內(nèi)，服用NSAIDs，秋水仙堿或類固醇藥物急性發(fā)作預(yù)防：小劑量秋水仙堿或（和）NSAIDs連用6個(gè)月

無效或不耐受換用小劑量強(qiáng)的松（龍）連用6個(gè)月持續(xù)降尿酸治療排泄不良：苯溴馬隆，丙磺舒生成過多：別嘌醇，非布司他混合型：以上單用或聯(lián)用SUA

達(dá)標(biāo)？增加劑量調(diào)整藥物定期復(fù)查長(zhǎng)期治療SUA控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為<360umol/L；SUA<300umol/L更有利于控制癥狀和體征SUA：血尿酸苯溴馬隆別嘌醇非布司他藥理作用促尿酸排泄抑尿酸生成抑尿酸生成用法用量50-100mg，Qd同時(shí)堿化尿液小劑量起始50mg，Bid/Tid最大量600mg/日40-80mg，Qd不良反應(yīng)腹瀉、皮疹、肝損害罕見胃腸道不適、皮疹、肝功損害、骨髓抑制肝功異常、惡心、皮疹、關(guān)節(jié)痛禁忌Ccr<20ml/min24h尿尿酸排出量>3.54mmol或有泌尿系結(jié)石孕期及哺乳期Ccr＜15ml/min嚴(yán)重肝功不全，明顯血細(xì)胞低下孕期及哺乳期正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療者特點(diǎn)強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)長(zhǎng)期治療1年以上可有效溶解痛風(fēng)石非選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑Ccr＜60ml/min需要調(diào)整劑量非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑輕中度肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量16HUA的藥物治療在輕中度慢性腎衰竭的治療及減輕腎損傷、延緩腎衰竭進(jìn)展方面，別嘌醇優(yōu)于苯溴馬隆KangDH，NakagawaT，F(xiàn)engL，etal．Aroleforuricacidintheprogressionofrenaldisease[J].

JAmSocNephrol2002，13(12):2888－2897.苯溴馬隆在治療原發(fā)性痛風(fēng)高尿酸血癥的療效方面與別嘌呤醇相當(dāng)，但不良反應(yīng)少于別嘌呤醇，安全性更好邵莉，魏麗.苯溴馬隆與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風(fēng)高尿酸血癥療效與安全性比較的Meta分析[J].ChinJEvid-basedMed2012,12(6):722-726苯溴馬隆對(duì)高尿酸引起的異常的空腹血糖值胰島素耐量與糖耐量的調(diào)控更有優(yōu)勢(shì)萬盟,張倩,等.別嘌醇與苯溴馬隆對(duì)高尿酸小鼠糖代謝的影響.[J]中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2014,11(25):18-2117文獻(xiàn)報(bào)道18文獻(xiàn)報(bào)道非布司他對(duì)氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用,非布司他患者應(yīng)答率高于別嘌醇代謝速度上的差異可能造成非布司他藥效達(dá)穩(wěn)迅速,而別嘌醇藥效達(dá)穩(wěn)較慢SUNYI,LILIANG,etal.Amodel-basedmeta-analysistocompareurate-loweringresponserateoffebuxostatandallopurinolingoutpatient.[J]ActaPharmaceuticaSinica2014,49(12):1674?168319非布司他可作為經(jīng)別嘌醇治療而未達(dá)到SUA控制目標(biāo)或不能耐受別嘌醇的高尿酸血癥患者的新選擇El-ZawawyH,MandellBF.Managinggout；howisitdifferentinpatientswithchronickidneydisease?[J].CleveClinJMed,2010,77(12):919－28.蔣蘭蘭，金星，等.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性.[J]實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014,30（17）：2827-2829.使SUA降至＜360umol/l，非布司他40mg與別嘌醇相近，80mg的效果優(yōu)于40mg和別嘌醇，特別是對(duì)sUA600umol/l或伴有痛風(fēng)石的患者尤為顯著；輕至中度腎損害者使用本品40，80mg，其降低SUA的能力均優(yōu)于別嘌醇KHANNAD,FITZGEＲALDJD,etal．2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout．Part1:SystematicNonpharmacologicandPharmacologicTherapeuticApproachestoHyperuricemia[J].ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1431－1446．文獻(xiàn)報(bào)道20文獻(xiàn)報(bào)道除了肝酶升高外，使用非布司他40和80mg產(chǎn)生的其他幾種ARDs的發(fā)生率均未超過別嘌醇

StockerSL,McLachlanAJ,SavicRM,etal.Thepharmacokineticsofoxypurinolinpeoplewithgout[J].BrJClinPharmacol,2012,74:477?489.在為期28周的APEX研究中發(fā)現(xiàn)使用非布司他80mg組的心血管事件較多ZHUXiao-yu,ZHAOZhi-gang,etal.ClinicalApplicationandProgressintheTreatmentofGoutMedication,Febuxostat.[J]DrugEvaluation2014,11(20):27.進(jìn)展尿酸酶:催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）③培戈洛酶（Pegloticase）高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地多種心血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分型診斷有利于治療藥物的選擇預(yù)防核心：生活方式指導(dǎo)、避免高危因素嚴(yán)格控制SUA＜360μmol/L，最好300μmol/L，長(zhǎng)期維持無癥狀HUA，應(yīng)予以積極地分層治療小結(jié)小結(jié)降尿酸治療多選擇別嘌醇或苯溴馬隆，長(zhǎng)期甚至終身維持治療。臨床上，對(duì)于存在輕中度腎功能損害、別嘌醇不耐受、目前治療不能維持血尿酸達(dá)目標(biāo)值的患者應(yīng)考慮應(yīng)用非布司他單藥治療不能使血尿酸控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮