CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費程序-2016年

CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費程序1參考文件：GuidanceforelectronicandpapersubmissionsforCertificatesofSuitability(CEP)applications,PA/PH/CEP(09)108,2R,June2013)ElectronicSubmissionsforCEPapplicationsRoadmap2016-2020PA/PH/CEP(15)35，1RElectronicCommonTechnicalDocumentSpecification(ICHM2EWG)Cepfeesandinspectioncosts29022016UseofCESPtosubmitelectronicdocumentstoEDQMPA/PH/CEP(13)67，2RGuidanceforsubmissionofelectronicapplicationsforCertificatesofSuitability(CEPs)PA/PH/CEP(09)108,1RHarmonisedTechnicalGuidanceforeCTDSubmissionsintheEU2掃盲篇名稱：ThecertificateofSuitabilitytotheMonographsofEuropeanPharmacopia(歐洲藥典適用性證書），簡稱COS或CEP證書CEP證書的作用：證明生產廠家所申報的產品符合歐洲藥典的標準要求，生產符合EGMP和ICHQ7的要求適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質（原料藥和輔料），但不適用于直接基因產物（蛋白質），源于人類組織的產品、疫苗、血液制品等申請人：原料藥生產商或正式授權的生產商代表，不受其地理位置的限制。（申請CEP認證技術文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產品按照GMP規(guī)范進行生產2.承諾同意歐洲的相關審查機構進行現(xiàn)場檢查）文件組成：僅由一個部分組成，不分公開和保密部分，并不強制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等3掃盲篇評審方式：由EDQM的專家委員會集中評審，評審結果將決定是否頒發(fā)CEP證書。審評時間：9個月左右申請結果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書給原料藥廠家，該證書的復印件可提供給中間商或終端用戶。認可范圍：CEP證書不僅被所有歐盟成員國承認，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認可（澳大利亞、加拿大等）。證書有效期：5年，在期滿前6個月應進行更新更新需注意以下幾點：1、當發(fā)生可能影響產品質量、安全性或有效性的明顯改變時，必須向歐洲認證的官方機構報告，以便重新評估或該網站COS證書2、如果沒有發(fā)生任何可能影響產品質量、安全性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書相關的認證文件3、無論是否會影響產品質量，申請人對于任何行政管理方面的改變也需要進行報告。4新聞篇2016年3月EDQM的官方網站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍圖目標如下：主題目標申報格式1、數(shù)據(jù)申報單一格式：eCTD（TSE單一申報、獸藥專用物質申報除外）2、TSE單一申報扔可繼續(xù)采用PDF格式申報介質和機制數(shù)據(jù)申報單一安全入口：CESP或EDQM指定的其他專用端口申報表格實施電子申報表格/申報表格中的電子信息上傳內容與eCTD標準相同的資料信息數(shù)據(jù)接收和驗證自動數(shù)據(jù)轉換和存儲，減少人工處理和檢查審評員所有類型申報全面使用審核工具5新聞篇時間截點：主題時間表措施申報格式和內容2016年6月停止接收所有類型的紙質申報（包括TSE單一申報）2017年1月要求新的申報采用eCTD遞交（TSE單一申報以及獸藥專用物質申報除外）TSE單一申報仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修訂和更新申報（TSE單一申報和獸藥專用物質申報除外）對于TSE，只有PDF申報格式繼續(xù)作為標準可接受格式2020年1月所有申報要求采用eCTD格式提交，包括修訂和更新（TSE和獸藥專用物質申報除外）TSE單一申報仍可采用PDF格式提交申報介質和機制2017年1月停止使用DROPBOX和CD，僅使用CESP平臺（或指定的EDQM專用端口）注釋：CESP：CommonEuropeanSubmissionPlatform歐洲通用提交平臺TSE：transmissiblespongiformencephalopathies可傳播性海綿體腦炎6新聞篇2016年3月29日EDQM的官方網站新聞：

EDQM對指南“通過CESP向EDQM提交電子文件”進行了修訂。CESP2.0將適用于文件的提交。CESP1.0將在2016年4月1日開始停止使用。

對于CEP申請的電子提交，提交的主要方式就是通過“歐洲共同提交平臺”（CESP）。用戶在向EDQM提交文件前首先應進行注冊（https://cespportal.hma.eu）。

美國：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類型的DMF必須以eCTD格式提交FDA7法規(guī)篇根據(jù)PA/PHCEP（09),108,2RCEP電子遞交和紙質遞交指南（2013年8月）1、當時三種可接受的電子申報格式：eCTD、NeeS和帶書簽的模塊3單個PDF文件。解讀：

1.單獨PDF:申請人將注冊文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對電子文件沒有統(tǒng)一的標準，只是簡單地將紙質文件轉化為電子文件;

2.NeeS:NeeS的全稱是“非eCTD的電子提交”，是PDF到eCTD的過渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊文件按目錄拆分為多個PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對NeeS也建立了相應的指南和標準；

3.eCTD:eCTD是以XML為骨架結構的PDF文件包，在NeeS的基礎上加入了XML計算機語言，通過XML將大量的PDF文件有機結合在一起，并通過定義PDF文件的屬性實現(xiàn)注冊文件的生命周期管理。

使用eCTD格式文件，可以提高審評效率，便于文件生命周期的管理，為企業(yè)節(jié)約成本。注：關于解讀內容參見ICHeCTDSpecificationV3.2.28法規(guī)篇

2003年，ICHMulti-disciplinaryGroup2(M2)

在CTD的基礎上制定了eCTD的標準，eCTD可以說是電子化的CTD注冊申報方式，是一個接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機構間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。相對于傳統(tǒng)的紙質遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保?？蓴U展標記語言

XML（eXtensible

Markup

Language）是一種簡單靈活的文本格式的可擴展標記語言，起源于SGML(StandardGeneralizedMarkupLanguage)，

XML提供了一種標準化、靈活、強大的方法，用于在許多不同平臺（Windows,MacOS,Linux）

和應用程序之間交換數(shù)據(jù)，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經成為Web信息傳遞的首選方式。92、所以文件均應為PDF格式，并且文件夾和文件命名應采用ICHM2eCTD指南，和歐洲模塊1標準。（其他類型的文件格式將不被接受，eCTD申報公布所需的文件格式除外。）

3、eCTD的申報

首先：創(chuàng)建信封（根據(jù)歐盟模塊1標準）法規(guī)篇10法規(guī)篇4、在首次eCTD遞交時，初始序號為0000解讀：序列號

(SequenceNumber):對于同一個申請?zhí)栂碌耐划a品，出于補充、變更等需要，藥品申請者需要多次遞交注冊資料，遞交一次注冊資料，稱為一個

Submission

。每個

Submission

都對應一個唯一的序列號（由四位阿拉伯數(shù)字組成）。大多數(shù)情況下，

0000

序列號遞交的是起始注冊資料(Initial

Submission)

，之后對

InitialSubmission

的補充或變更的

Submission

序列號依次后推：

0001

，

0002

，

0003

等。藥監(jiān)部門在審評資料時，可以看到所有序列號下的文件

(CumulativeView)

，也可以只看所選序列號下的文件

(CurrentView)

。序列號的存在為注冊申報文件的生命周期管理提供了條件。11法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內容和結構：根據(jù)ICH官方文檔對eCTD的描述，eCTD在本質上是藥品注冊申請者（Industry）把電子化的藥品注冊信息（Massage）傳遞給藥品監(jiān)管機構（Agency）的規(guī)范。

那么從IT技術角度上說，eCTD是基于XML語言技術的信息規(guī)范。一個以eCTD數(shù)據(jù)結構遞交的注冊申請資料主要包括：1）Modules1-5文件及文件夾

Module1(M1)是各個地區(qū)行政方面的文件；

Module2(M2)是藥品質量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結和概述；

Module3(M3)是藥品質量方面的文件；

Module4(M4)是非臨床實驗文件；

Module5(M5)是藥品臨床試驗方面的文件。IndustryAgency

Massage

12法規(guī)篇附件3：新申請（序列號0000）EDQM申請表包括簽字申明相關專家簡歷CEP復印件，毒理報告等質量總結：采用EDQM模板盡量把相關分析方法和驗證分開（即：有關物質、殘留溶劑、晶型等13法規(guī)篇附件3：缺陷信的回復（序列號0001）需多包含一份文件：其中列明回復的問題和相應的支持數(shù)據(jù)應使用相關的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，..），應與初始申報時選擇的章節(jié)分類保持一致14法規(guī)篇附件3：通知、修訂、更新申請（序列號NNNN）明確列出變更細節(jié)，一份完整的對比表，列明模塊3中已批準的內容和變更后的內容EDQM申請表：修訂、更新包括相關申明應使用相關的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，..），應與初始申報時選擇的章節(jié)分類保持一致152）索引XML文件（index.xml）：是當前注冊申請資料的目錄，鏈接到每個文件，同時提供每個文件生命周期以及MD5加密信息3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5機密信息

法規(guī)篇164）區(qū)域性XML文件（regionalXML）包含在模塊1中

5）util文件夾：包含

DTD(DocumentTypeDefinition)

和

Stylesheet

的信息，分別置于

dtd

和

style

文件夾。

法規(guī)篇Dtd用于規(guī)范XML的結構eCTDDTD(DocumentTypeDefinition——文檔類型定義）DTD在ICH的eCTD官網可以下載，各國的DTD不盡相同。Stylesheet是對eCTD信息規(guī)范的說明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術人員了解17法規(guī)篇6、在向EDQM遞交eCTD之前，應采用適當?shù)臋z查/驗證工具進行技術驗證，如果在EDQM接收驗證是，發(fā)現(xiàn)失敗/錯誤，申報會被阻止或拒收。7、為了保證CEP申報的生命周期管理，需要保證所有批準文件都是現(xiàn)行的，保持適當?shù)姆謱訕藴?。解讀：文件的生命周期管理

(LifecycleManagement)

是

eCTD

相對于傳統(tǒng)電子遞交（如

NeeS,MergedPDF,eSub

）最大的優(yōu)勢之一，在

eCTD

中，文件的生命周期有四種：

New,Append,Replace,Delete:New

指文件為第一次遞交，和之前

Sequence

的同類文件沒有關系；

Append

指本文件是對之前Sequence

同類文件的附加和補充；

Replace

指本文件替代之前

Sequence

中的同類文件（如新版本的臨床研究方案替代老版本）

;Delete

是指沒有遞交新文件，并刪除其他

Sequence

文件，被刪除的文件將和資料的審評

(Review)

沒有關系。18法規(guī)篇8、安全性提交的文件不應有任何形式的密碼保護、加密或其他安全設置，這類文件在EDQM驗證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請人應檢查文件確保無病毒。解讀：目前，

eCTD

是通過

MD5

加密技術來解決此問題的，

MD5

即

Message-DigestAlgorithm5

（信息

-

摘要算法

5

），是計算機廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。

MD5

可以為任何文件（不管其大小、格式、數(shù)量）產生一個同樣獨一無二的“數(shù)字指紋”（

MD5

值，又稱

Checksum

），如果任何人對文件做了任何改動，其

MD5

值也就是對應的“數(shù)字指紋”都會發(fā)生變化。對于

eCTDSubmission

來說，

MD5

為其中每個文件生成一個唯一的

MD5

值，一旦文件有任何修改，

校驗碼（Checksum

）也隨之改變：19法規(guī)篇藥監(jiān)部門收到

eCTD

遞交之后，首先通過專門的軟件進行認

(Validation)

，發(fā)現(xiàn)任何

MD5

值驗證失敗的情況，就會把

eCTDSubmission

退回給申請者目前最主流的eCTD驗證軟件為：

LORENZ公司的

LORENZValidator(250歐元）其企業(yè)版功能異常強大，不但支持美國、歐盟和日本等傳統(tǒng)

ICH

成員國

eCTDSubmission

的驗證，還支持加拿大、瑞士和泰國的

eCTD

驗證；不但支持

eCTDSubmission

的驗證，也支持

NeeS(Non-eCTDelectronicSubmission)

的驗證；不但能對

MD5

值進行驗證，還能對

DTD

和

Stylesheet

文件、文件（夾）命名規(guī)范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、

PDF

文件書簽和超鏈接的有效性進行驗證，通過

LORENZeValidator

驗證的

Submission

，基本上可以很放心地遞交給藥監(jiān)部門了。

20法規(guī)篇目前跨國公司（如Pfizer、Merck、AZ）都是購買專業(yè)的軟件來進行eCTD格式轉換。目前主流的軟件有：CSC公司的eCTDXPress（10萬歐元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分國內開發(fā)的軟件，相對便宜（40萬人民幣，每年需要數(shù)萬維護費）軟件包主要包括：1、編寫模板和風格指南2、管理文件（MSWord或PDF）編輯工具3、標準化的數(shù)據(jù)編寫工具（SAAS、CDISC）4、產品標簽生成工具（SPL/PLR）5、電子遞交組件、XML和驗證工具6、eCTD查看器21遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？遞交平臺：CESP首先需要在CESP網頁上注冊賬號網頁鏈接：http://cesp.hma.eu/home22遞交篇步驟A：創(chuàng)建deliveryfile231人用藥品2化妝品3GxP4科研機構5醫(yī)療設備6EDQM7獸藥遞交篇RegulatoryActivity（監(jiān)管活動）1、新CEP申請2、通知/變更/更新3、附加信息要求的回復4、EDQM檢查5、其他（如非EDQM要求的信息遞交）Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件編號2、原料藥名稱3、與遞交相關的支持性評論需注意：推薦使用壓縮文件進行遞交。壓縮文件的名稱不得包含任何特殊字符，且文件名稱/長度不得超過240字符。Zipfile類型：MicrosoftcompressedfoldersWinzipwinRaR7-ZipZippedwithothersoftware24遞交篇點擊“next”則出現(xiàn)：確保選定“EDQM”，然后點擊“submit”25遞交篇則出現(xiàn)如下頁面：注：deliveryfile是用于遞交的唯一文件，不得重復使用。所以下載時必須保存在適當?shù)奈恢?，不可再更改文件名稱。26遞交篇步驟B：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)建并保存至適當位置后，下一步則通過使用sFTP客戶端或通過WebBasedFileTransferSystem發(fā)送文件。注冊后，在CESP網站首頁可以找到webbasedfiletransfersystem27遞交篇登錄后，必須創(chuàng)建一個文件夾存放deliveryfile通過文件菜單將文件拖拽或上傳至指定區(qū)域28遞交篇一旦所有文件100%上傳，則選定deliveryfile（即步驟A中創(chuàng)建的.XML文件），將其拖至相同的文件夾當deliveryfile拖進文件夾后，通過CESP平臺的遞交開始啟動注：1、若文件未完全上傳，則可能發(fā)生EDQM接收到的文件不完整的情況。2、在添加deliveryfile文件前，必須保證所有的遞交隊列中的文件