中藥藥劑第四講液體藥劑匯總

第四講液體藥劑P184-227本章學(xué)習(xí)要求1.了解表面現(xiàn)象、表面活性劑的種類；掌握表面活性劑的基本性質(zhì)；重點(diǎn)掌握表面活性劑的定義、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其應(yīng)用；HLB值、CMC的概念、曇點(diǎn)。2.了解流變學(xué)的定義、研究?jī)?nèi)容；掌握流體的分類、特點(diǎn)；重點(diǎn)掌握非牛頓流體的特點(diǎn)、性質(zhì)。3.了解液體藥劑的矯味、矯嗅與著色；液體藥劑的包裝與貯藏；洗劑、茶劑、滴耳劑、滴鼻劑、漱口劑、灌洗劑及灌腸劑；復(fù)合乳劑的特點(diǎn)及其應(yīng)用。4.

掌握液體藥劑的種類、性質(zhì)及防腐；乳化劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑等，乳劑形成的理論。5.

解決混懸液及乳劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。6.重點(diǎn)掌握增加藥物溶解度的藥劑學(xué)方法；液體藥劑的特點(diǎn)；膠體溶液的制法；溶膠、混懸液及乳劑的穩(wěn)定性、制法。教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)表面活性劑第三節(jié)流變學(xué)簡(jiǎn)介第四節(jié)溶解度與增加藥物溶解度第五節(jié)真溶液型液體藥劑第六節(jié)膠體溶液型液體藥劑第七節(jié)乳劑型液體藥劑第八節(jié)混懸液型液體藥劑第九節(jié)混合分散體系的液體藥劑第十節(jié)其他液體藥劑第十一節(jié)液體藥劑的矯嗅、矯味與著色第十二節(jié)液體藥劑的包裝與貯藏第一節(jié)概述

一、定義與特點(diǎn)（一）定義1、液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液態(tài)制劑，可供內(nèi)服和外用。

2、均勻分散的液體藥劑：藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，如溶液劑、高分子溶液劑。3、非均勻分散的液體藥劑：藥物以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，如溶膠劑、混懸劑、乳劑。（二）特點(diǎn)A.優(yōu)點(diǎn)1、藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效。2、引濕性藥物或?qū)ξ赣写碳ば运幬镏瞥扇芤狠^為適宜。3、給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚和粘膜。4、便于分取劑量，服用方便。5、某些藥物制成液體更能合理地發(fā)揮作用。B.缺點(diǎn)穩(wěn)定性差、易發(fā)霉、包裝要求較為嚴(yán)格、不易攜帶和運(yùn)輸、非水溶劑均有藥理作用、成本高、易產(chǎn)生配伍變化等。二、分類（一）按分散系統(tǒng)分類：1、單相分散：低分子溶液劑(溶液劑)、高分子溶液劑。2、多相分散：溶膠劑(疏水膠體溶液)、混懸劑、乳劑。（二）按應(yīng)用方法分類1、內(nèi)服液體藥劑如合劑、混懸劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑。2、外用液體藥劑(1)皮膚用，如洗劑、搽劑。(2)五官科用，如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑。(3)直腸、陰道、尿道，如灌腸劑、灌洗劑。3、注射用液體藥劑三、常用溶劑(一)液體制劑的溶劑(分散介質(zhì))要求制備液體制劑時(shí)，要根據(jù)藥物的性質(zhì)及醫(yī)療要求選用不同的溶劑對(duì)藥物起溶解或分散作用，其選擇是否適宜，直接影響制劑的質(zhì)量和療效，優(yōu)良的溶劑應(yīng)具備：1、穩(wěn)定性：本身穩(wěn)定，化學(xué)活性小，不妨礙主藥作用與含量測(cè)定。2、安全性：對(duì)機(jī)體無(wú)害，毒性小，無(wú)刺激性，無(wú)臭味，適口。3、價(jià)廉易得，且具有防腐性。（二）常用溶劑A.極性溶劑1、水(water)：最常用，無(wú)藥理作用。溶解范圍廣。2、甘油(Glycerin)①粘稠、味甜、毒性小。②與水、乙醇、丙二醇混溶。③酚、硼酸、鞣酸在甘油中的溶解度比在水中大。④外用：多用、化學(xué)活性較小，>30%有防腐性、>90%對(duì)皮膚有脫水作用和刺激性。⑤內(nèi)服：含量在12%(g/ml)以上時(shí)，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。3、二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)

①有良好的防凍作用，有較強(qiáng)的吸濕性。②能與水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大量的藥物。③較好的皮膚滲透促進(jìn)劑，并有輕度刺激。④孕婦禁用。B.半極性溶劑1、乙醇(alcohol)①能與水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分，如生物堿及其鹽類、甙類、揮發(fā)油、樹脂、鞣質(zhì)、有機(jī)酸和色素等。②>20%有防腐性。③有一定的生理作用，易揮發(fā)、易燃燒。2、丙二醇(Propyleneglycol)

①粘度較小，介于水和甘油之間。②能與水、乙醇混溶，而不與脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。③刺激性，毒性均較小，能溶解多種藥物，可作內(nèi)服及肌肉注射劑溶劑。3、聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG）①分子量<1000為液體，>1000為半固體或固體。②液體制劑常用PEG300~600，為無(wú)色澄明液體。③能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解許多水溶性無(wú)機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)藥物，對(duì)一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。④在洗劑中，能增加皮膚的柔韌性，具有一定的保濕作用。C.非極性溶劑1、脂肪油(Fattyoils)

①

品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。②

能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。③

外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。2、液體石蠟(Liquidparaffin)

①有輕質(zhì)和重質(zhì)之分。②前者多用于外用液體藥劑，亦可用于口服制劑；后者多用于膏劑、糊劑。3、肉豆蔻異丙酯(isopropylmyristate)

①

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧化，不易酸敗。②

不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、礦物油等，能溶解甾體和揮發(fā)油。③

無(wú)刺激性、過(guò)敏性，可透過(guò)皮膚吸收，并能促進(jìn)透皮吸收。第二節(jié)表面活性劑一、概念：表面活性劑(surfactant)：能使表面張力急劇下降的物質(zhì)。如肥皂水溶液。表面張力：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積的這種力。界面吸附：表面活性劑溶于液體中時(shí)，被吸附于液體的表面，使溶液表面層的濃度大于溶液內(nèi)部的濃度，這種現(xiàn)象稱為界面吸附。正吸附：表面活性劑在溶液的表面層聚集的現(xiàn)象。表面活性劑的作用原理：

由于其分子結(jié)構(gòu)大都是長(zhǎng)鏈的有機(jī)化合物，同時(shí)含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，當(dāng)被溶于水中時(shí)，在低濃度時(shí)幾乎被吸附于液體表面，其親水基團(tuán)插入水中，親油基團(tuán)向空中，在表面上定向排列，從而改變了液體的表面性質(zhì)，使表面張力降低。二、常用的表面活性劑①離子型表面活性劑（陰離子型活性劑；陽(yáng)離子型活性劑）②兩性離子型③非離子型表面活性劑

（一）陰離子型表面活性劑：起表面活性作用部分是陰離子，即帶負(fù)電荷。1、肥皂類：

①通式：(RCOO)n-Mn+是高級(jí)脂肪酸的鹽（脂肪酸烴鏈含11~18個(gè)碳）

②分類：一價(jià)金屬皂(鉀、鈉皂)；二價(jià)或多價(jià)皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機(jī)胺皂(三乙醇胺皂)

③性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸及多價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。

④應(yīng)用：具有一定的刺激性，只供外用。2、硫酸化物：

①通式：R·O·SO3-M+（硫酸化油及高級(jí)脂肪醇硫酸脂類。高級(jí)醇烴鏈R在C12-C18）

②分類：硫酸化油(硫酸化蓖麻油稱土耳其紅油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸鈉)。

③性質(zhì)：可與水混溶，為無(wú)刺激的去污劑和潤(rùn)濕劑；乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些大分子陽(yáng)離子藥物發(fā)生沉淀。

④應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；用于外用軟膏的乳化劑。

3、磺酸化物：

①通式：R·SO3-M+

②分類：脂肪族磺酸化物（如二辛玻珀酸脂磺的鈉）；烷基芳基磺酸化物（如十二烷基苯磺酸鈉，常用作洗滌劑）；烷基萘磺酸化物；膽酸鹽（如牛磺膽酸鈉）。③性質(zhì)：水溶性,耐酸、鈣、鎂鹽性能比硫酸化物差,不易水解。④應(yīng)用：

單脂肪酸甘油酯的增溶劑；較好的洗滌劑。(二)陽(yáng)離子型表面活性劑

起作用的是陽(yáng)離子稱陽(yáng)性皂。1、結(jié)構(gòu)：含有一個(gè)五價(jià)氮原子。2、特點(diǎn)：良好的表面活性作用，具有很強(qiáng)的殺菌作用。3、應(yīng)用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術(shù)器械的消毒。4、常用藥物：

苯扎氯銨(潔爾滅)和苯扎溴銨(新潔爾滅)

：常用濃度0.01~0.02%殺菌力強(qiáng)、穩(wěn)定、可降低溶液的表面張力。

(三)兩性離子型表面活性劑:

分子上同時(shí)具有正負(fù)電荷的表面活性劑，隨介質(zhì)的PH不同可成陽(yáng)或陰離子型。

①分類及常用品種:

天然活性劑：

陰離子部分—磷酸型陽(yáng)離子部分—季胺鹽類合成活性劑：陰離子部分—羧酸鹽型、硫酸脂、磺酸鹽、磷酸脂陽(yáng)離子部分—胺酸、季胺鹽常用品種：卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑。最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何PH溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無(wú)沉淀。

②性質(zhì)：

堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，起泡性良好、去污力亦強(qiáng)；酸性水溶液中呈陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力很強(qiáng)，毒性小。(四)非離子型表面活性劑在水溶液中不是解離狀態(tài)故稱之。1、結(jié)構(gòu)組成：①親水基團(tuán)(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②親油基團(tuán)(長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷基或芳基)；③酯鍵、醚健。2、性質(zhì)：毒性，溶血作用較小，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)，pH值的影響；能與大多數(shù)藥物配伍，應(yīng)用廣泛（外用、內(nèi)服、注射）。3、常用品種

①脂肪酸甘油酯

主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。應(yīng)用：HLB3~4，表面活性弱，主要用作W/O型輔助乳化劑。②蔗糖脂肪酸酯：簡(jiǎn)稱蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反應(yīng)生成的一大類化合物，屬于多元醇型非離子表面活性劑。

根據(jù)脂肪酸取代數(shù)不同分為：?jiǎn)熙?、二酯、三酯及多酯。性質(zhì)：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。應(yīng)用：HLB5~13，表面活性弱，主要用作O/W型乳化劑、分散劑。③脂肪酸山梨坦：司盤類[Spans]即脫水山梨醇脂肪酸酯，為一次或二次脫水的混合物山梨糖醇及其單酐和二酐+各種脂肪酸→Spans

根據(jù)脂肪酸品種數(shù)量不同分為：應(yīng)用：HLB4.3~8.6，因其親油性較強(qiáng)，一般用作W/O型乳劑的乳化劑。用于搽劑，軟膏，亦可作為O/W乳劑的輔助乳化劑。Span-20-40-6065-80-85脂肪酸單月桂單棕櫚單硬脂三硬脂單油三油④聚山梨酯(polysorbate)：吐溫[Tweens]即聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯脫水山梨醇脂肪酸酯+環(huán)氧乙烷→Tweens(親水性化合物)因也有一次和二次脫水，故為混合物。

脂肪酸品種和數(shù)量不同分為：應(yīng)用：親水性大，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑（O/W型）、分散劑和潤(rùn)濕劑。Tween-20-40-6065-80-85脂肪酸單月桂單棕櫚單硬脂三硬脂單油三油⑤聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤類[Myrij]系聚乙二醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸縮合而成的酯。通式：R·COO·CH2(CH2OCH2)nCH2·OH因聚合度n不同，產(chǎn)品常用的有：

Myrij-45-49-51-52-53應(yīng)用：具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和O/W型乳化劑。⑥聚氧乙烯脂肪醇醚類系聚乙二醇與脂肪醇縮合而成的醚。通式:R·O·(CH2OCH2)nH，常作乳化劑或增溶劑。產(chǎn)品有:1）芐澤類(Brij)，如Brij-30和-35分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇的縮合物，n為10~20時(shí)作O/W型乳化劑。2）西土馬哥(Cetomacrogol)為聚乙二醇與十六醇的縮合物。3）平平加O(PerogolO)為15單位氧乙烯與油醇的縮合物。4）埃莫爾弗(Emlphor)為一類聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個(gè)單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成。Emlphor易溶于水和醇及多種有機(jī)溶劑，HLB12~18，具有較強(qiáng)親水性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和油/水型乳化劑。

⑦聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流羅尼克類(Pluronic)。通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH性質(zhì)：為淡黃色液體或固體；分子量1000~14000；HBL0.5~30；隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強(qiáng)；隨聚氧乙烯比例增加，則親水性增強(qiáng)；具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。特點(diǎn)：對(duì)皮膚無(wú)刺激和過(guò)敏性，對(duì)粘膜刺激性很小，毒性較小，Poloxamer118(pluronic68)可作為O/W型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑少數(shù)合成的乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。三、表面活性劑的基本性質(zhì)（一）膠束與臨界膠束濃度膠束（micelles)：當(dāng)溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個(gè)或更多分子締合在一起形成締合體，稱為膠束。

臨界膠束濃度（criticalmicellconcentration,CMC）：開始形成膠束時(shí)溶液中表面活性劑的濃度。與表面活性劑的結(jié)構(gòu)、組成有關(guān)。

膠束的形態(tài)（二）親水親油平衡值[HLB]

定義：HLB(hydrophile-lipophilebalance)系表面活性劑中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力，是用來(lái)表示表面活性劑的親水親油性強(qiáng)弱的數(shù)值。數(shù)值范圍：HLB0~40，其中非離子表面活性劑HLB0~20，即石蠟為0，聚氧乙烯為20。特性與應(yīng)用：親油性表面活性劑的HLB低，親水性表面活性劑的HLB高；親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或易溶于水；HLB值在3~8的表面活性劑適合作W/O型乳化劑；HLB值在8~18的表面活性劑適合作O/W型乳化劑；HLB值在15以上的表面活性劑適合作增溶劑；HLB值在7~9的表面活性劑適合作潤(rùn)濕劑。HLB值計(jì)算：非離子表面活性劑的HLB具有加和性。(1)對(duì)非離子型表面活性，可通過(guò)經(jīng)驗(yàn)式求得:HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)(2)理論計(jì)算法：如果HLB值是由表面活性劑分子中各種結(jié)構(gòu)基團(tuán)貢獻(xiàn)的總和，則每個(gè)基團(tuán)對(duì)HLB值的貢獻(xiàn)可用數(shù)值表示，此數(shù)值稱為HLB基團(tuán)數(shù)(groupnumber)。HLB=∑(親水基團(tuán)HLB)+∑(親油基團(tuán)HLB)+7（三）起曇（cloudingformation）與曇點(diǎn)(cloudpoint)聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)溫度稱為曇點(diǎn)。鹽類或堿性物質(zhì)的加入能降低曇點(diǎn)。大多數(shù)聚氧乙烯表面活性劑的曇點(diǎn)在70~100℃。聚氧乙烯聚丙烯的共聚物pluronicF-68極易溶于水，加熱達(dá)100℃時(shí)也沒(méi)有起曇現(xiàn)象。(四)表面活性劑的毒性毒性：陽(yáng)離子型>陰離子型>非離子型溶血作用：離子型>非離子型聚氧乙烯基>聚山梨酯聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>聚山梨酯類聚山梨酯-20>聚山梨酯-60>聚山梨酯-40>聚山梨酯-80刺激性：陽(yáng)離子型>陰離子型>非離子型第三節(jié)流變學(xué)簡(jiǎn)介一、概述流變學(xué)(rheology)系指研究物體變形和流動(dòng)的科學(xué)，1929年由Bengham和Crawford提出。物體的二重性：物體在外力作用下可觀察到變形和流動(dòng)現(xiàn)象。流變性：物體在外力作用下表現(xiàn)出來(lái)的變形性和流動(dòng)性。二、粘性流動(dòng)液體受應(yīng)力作用變形，即流動(dòng)，是不可逆過(guò)程。粘性(viscosity)是液體內(nèi)部所在的阻礙液體流動(dòng)的摩擦力，稱內(nèi)摩擦。D=dv/dy=d/dt沿Y軸方向速度梯度dv/dy稱為切變速度或剪切速度。切變速度D(s-1)也等于單位時(shí)間應(yīng)變的增加d/dt。切變速度的大小與制劑的使用操作難易有重要關(guān)系三、牛頓流動(dòng)理想液體服從牛頓粘度法則(1687年，牛頓定律，Newtonianequation)，即切變速度D與切應(yīng)力S成正比：S=F/A=D

D為切變速度，S為切應(yīng)力，F(xiàn)為A面積上施加的力，為粘度系數(shù)[單位Pa·s，1Pa·s=10P(泊)]，或稱動(dòng)力粘度，簡(jiǎn)稱粘度。流度(fluidity)：=1/,即粘度的倒數(shù)。運(yùn)動(dòng)粘度：粘度與同溫度的密度之比值(/),再乘以106，單位mm/s。牛頓液體：服從牛頓定律的液體。牛頓流動(dòng)：牛頓液體的流動(dòng)形式。牛頓液體的特點(diǎn)：①一般為低分子的純液體或稀溶液；②在一定溫度下，牛頓液體的粘度為常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，隨溫度升高而減小，可用Andrade公式表示。

=Aexp(E/RT)A為常數(shù)，E為流動(dòng)活化能，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。流動(dòng)活化能：液體開始流動(dòng)所需施加的能量。四、非牛頓流動(dòng)非牛頓液體(nonNewtonianfluid):不符合牛頓定律的液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液等。粘度曲線(viscostycurve)或流動(dòng)曲線(flowcurve):把切變速度D隨切應(yīng)力S而變化的規(guī)律繪制成的曲線。流動(dòng)方程式(rheologicalequation):表示流動(dòng)曲線形狀的數(shù)學(xué)關(guān)系式。按非牛頓液體流動(dòng)曲線為類型可將非牛頓液分為塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)、脹性流動(dòng)、觸變流動(dòng)。A-牛頓流體；B-塑性流體；C-假塑性流體；D-脹性流體；E-觸變性流體.(一)塑性流動(dòng)塑性流動(dòng)：流動(dòng)曲線不通過(guò)原點(diǎn),它的起點(diǎn)是沿S軸方向相切的某點(diǎn)開始,形成一段向上彎的曲線,達(dá)到S0點(diǎn)后切變速度則呈直線增加。D=（S-S0）/plS0致流值，pl塑性粘度塑性：當(dāng)切應(yīng)力低于S0時(shí)，液體表現(xiàn)為彈性體性質(zhì)，當(dāng)切應(yīng)力增加超過(guò)S0點(diǎn)時(shí)，液體開始流動(dòng)，切變速度D與切應(yīng)力S呈直線關(guān)系。液體的這種性質(zhì)稱塑性。致流值：是指引起流動(dòng)的最低切應(yīng)力S0。如高濃度的乳劑或混懸劑，當(dāng)它們中粒子處于絮凝狀態(tài)時(shí)，即形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，對(duì)其所施加的切應(yīng)力，在未超過(guò)粒子絮凝作用力和粒子間的摩擦力之前，不產(chǎn)生流動(dòng)，當(dāng)切應(yīng)力達(dá)到致流值S0時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，流體開始流動(dòng)。當(dāng)切應(yīng)力消除以后，又重新開始絮凝。塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖(二)假塑性流動(dòng)(pseudoplasticflow)假塑性流動(dòng)：沒(méi)有致流值；過(guò)原點(diǎn)；切變速度增大，形成向下彎曲的上升曲線，粘度下降，液體變稀。切變稀化：切變速度越大液體越稀。假塑性液流動(dòng)曲線的公式：D=Sn/a或logD=log1/a+nlogS

D為切變速度；S為切應(yīng)力；a為表觀粘度(隨切變速度的不同而不同）；n>1，a隨S增加而增加。在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)的劑型有某些親水性高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體。假塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖對(duì)某些高分子溶液施加切應(yīng)力時(shí)，互相交錯(cuò)的長(zhǎng)鏈高分子化合物，開始沿流動(dòng)方向排成直線，流動(dòng)阻抗減弱。(三)脹性流動(dòng)(dilatantflow)脹性流動(dòng)：大多過(guò)原點(diǎn)，形成向上彎曲的上升曲線。切應(yīng)速度很小時(shí)，液體流動(dòng)速度較大，當(dāng)切應(yīng)速度逐漸增加時(shí)，液體流動(dòng)速度逐漸減小，液體對(duì)流動(dòng)的阻力增加，表觀粘度增加。切變稠化：表觀粘度隨切變速度增加而增加的現(xiàn)象。脹性流動(dòng)公式：D=Sn/a或logD=log1/a+nlogSD為切變速度；S為切應(yīng)力；a為表觀粘度(隨切變速度的不同而不同）；n<1，當(dāng)n接近1時(shí)，流動(dòng)接近牛頓流動(dòng)。在制劑中表現(xiàn)為脹性流動(dòng)的劑型為含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑等。脹性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖切應(yīng)力小時(shí)，微?？梢曰瑒?dòng)，表觀粘度?。磺袘?yīng)力大時(shí)，表觀體積膨脹，阻抗增大。(四)觸變流動(dòng)(thixotropicflow)在非牛頓流動(dòng)中特別是塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)中，當(dāng)切變速度增加時(shí)形成向上的流動(dòng)曲線，稱上行線；當(dāng)切變速度減少時(shí)形成向下的流動(dòng)曲線，稱下行線。上行線和下行線不重合而包圍成一定的面積，此現(xiàn)象稱滯后現(xiàn)象，此性質(zhì)稱觸變性(thixotropy)，所圍成的面積稱滯后面積(areaofhysteresis)，滯后面積的大小是由切變時(shí)間和切變速度兩因素決定。產(chǎn)生觸變性的原因：對(duì)流體施加切應(yīng)力后，破壞了液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)切應(yīng)力減小時(shí)，液體又重新恢復(fù)到原有結(jié)構(gòu)，恢復(fù)過(guò)程所需時(shí)間較長(zhǎng)，因而上行線和下行線就不重合。觸變流動(dòng)的特點(diǎn)：等溫的溶膠和凝膠的可逆轉(zhuǎn)換。塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)具有觸變性，它們分別稱為觸變性塑性液體、觸變性假塑性液體、觸變性脹性液體。五、流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用和發(fā)展流變學(xué)在藥劑學(xué)中廣泛應(yīng)用，特別是在混懸劑、乳劑、膠體溶液、軟膏劑和栓劑中。例如：①具有觸變性的助懸劑對(duì)混懸劑的穩(wěn)定性十分有利；使用混合助懸劑時(shí)應(yīng)選擇具有塑性和假塑性流動(dòng)的高分子化合物混合使用為佳。②乳劑具有觸變性有利于乳劑的穩(wěn)定。第四節(jié)溶解度與增加藥物溶解度的方法一、溶解度及其影響因素（一）溶解度的概念1、溶解：溶質(zhì)以分子或離子狀態(tài)均勻分散于溶劑中的過(guò)程和狀態(tài)。2、溶解度(solubility)：在一定溫度（氣體在一定的壓力）下，在一定量溶劑中溶解溶質(zhì)的最大量。3、溶解速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量。（二）影響溶解度的因素1、溫度：

X為溶解度（摩爾分?jǐn)?shù)），Tf為藥物熔點(diǎn)，T為溶解時(shí)溫度，△Hf為摩爾溶解熱，R為氣體常數(shù)。①△Hf為正值，溶解度隨溫度升高而增大。②△Hf為負(fù)值，溶解度隨溫度升高而降低。Tf>T時(shí),△Hf越小、Tf越低，溶解度X越大。2、溶劑：溶劑能使藥物分子或離子間的引力降低，呈分子或離子溶劑化而溶解。溶劑的極性對(duì)藥物的溶解影響很大。(1)極性溶劑能切斷鹽類藥物的離子結(jié)合，使藥物離子與溶劑分子之間產(chǎn)生離子-偶極子結(jié)合(ion-dipolebonding)，而溶劑化。(2)極性溶劑與極性藥物之間可形成永久偶極-永久偶極結(jié)合(permanentdipole-permanentdipolebonding)而溶劑化。(3)非極性藥物溶于非極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間可形成誘導(dǎo)偶極-誘導(dǎo)偶極結(jié)合(induceddipole-induceddipolebonding)。(4)半極性藥物能溶于非極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間可形成永久偶極-誘導(dǎo)偶極結(jié)合(permanentdipole-induceddipolebonding)。這也就是所謂的“相似者相溶”規(guī)律，即藥物的極性與溶劑的極性相似者相溶。3、藥物的性質(zhì)：不同的藥物在同一溶劑中有不同的溶解度。主要是由于藥物極性的差異，也與晶型和晶格引力的大小有關(guān)。晶型：晶型不同溶解度及溶解速度可能不同，主要是因?yàn)榫哂胁煌木Ц衲?。亞穩(wěn)定型>穩(wěn)定型；無(wú)定形>結(jié)晶型順?lè)串悩?gòu)體：熔點(diǎn)高者晶格引力大，溶解度小。同離子效應(yīng)：對(duì)電解質(zhì)藥物而言，當(dāng)水溶液中含有其解離產(chǎn)物相同的離子時(shí)，溶解度會(huì)降低。4.粒子大小:一般情況下溶解度與藥物粒子大小無(wú)關(guān)，但當(dāng)藥物粒徑處于微粉狀態(tài)時(shí)，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。二、增加藥物溶解度的辦法意義：使藥物溶解度達(dá)到臨床所需要的濃度。方法：加增溶劑；加助溶劑；制成鹽類；更換溶媒或選用復(fù)合溶媒。1.加增溶劑(solubilizer)(1)增溶(solubilization)

在藥物的水溶液中加入表面活性劑而使其溶解度增加的現(xiàn)象。具有增溶作用的表面活性劑稱之為增溶劑(solubilizingagent)。(2)原理

表面活性劑+藥物→膠團(tuán)非極性物質(zhì)：進(jìn)入膠束核被增溶。帶極性基團(tuán)的分子：非極性基團(tuán)插入膠束內(nèi)核，極性基團(tuán)伸入球形膠束外的聚氧乙烯鏈中。分子兩端都有極性基團(tuán)：可完全被球形膠束外的聚氧乙烯鏈的偶極吸引而增溶。(3)影響增溶的因素

①增溶劑的性質(zhì)：HLB值應(yīng)在15~18。種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多。對(duì)極性或半極性溶質(zhì)，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但對(duì)低極性藥物則相反。②藥物的性質(zhì)：在同系物中，其分子量越大，增溶量越小。③加入順序：一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。如Tween-80增溶維生素A棕櫚酸酯，若先將Tween-80溶解，再加維生素A棕櫚酸酯則幾乎不溶。④增溶劑的量：若配比不當(dāng)，得不到澄清溶液或在稀釋時(shí)變?yōu)榛鞚帷?4)增溶藥物的生理活性表面活性劑可作用于機(jī)體生物膜，能改善藥物的吸收從而增強(qiáng)其生理作用。

但是，水楊酸增溶后吸收率下降。含酚羥基的消毒防腐藥+含聚氧乙烯基的表面活性劑→作用下降。(5)增溶在中藥藥劑中的應(yīng)用增加難溶性成分的溶解度：丹參酮、揮發(fā)油等加入吐溫-80可制成澄明液體。改善中藥注射劑澄明度：復(fù)方丹參注射液等加入吐溫-80可以提高澄明度。用于中草藥有效成分的提?。嚎稍黾訉?duì)細(xì)胞的潤(rùn)濕、滲透性，溶解或增溶有效成分。2.加助溶劑(hydrotropyagent)(1)助溶：在藥物溶解(配制)時(shí)，加入第二種物質(zhì),使其形成絡(luò)合物、復(fù)鹽以增加其在溶媒中的溶解度的現(xiàn)象。助溶劑：在上述過(guò)程中加入的第二種物質(zhì)就稱為助溶劑。79（2）機(jī)理①絡(luò)合:

I2+KI→KI3(絡(luò)合物)，0.03%↗5%②有機(jī)分子復(fù)合物:咖啡因+苯甲酸鈉→苯甲酸鈉咖啡因，1:50(水)↗1:1.2(水)③形成分子締合物:

茶堿+乙二胺→氨茶堿，1:120(水)↗1:5(水)（3）常用助溶劑①無(wú)機(jī)化合物：KI。②有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉，水物酸鈉。③酰胺類化合物：煙酰胺，尿素、烏拉坦、乙酰胺。難溶性藥物的溶解度與助溶劑濃度的關(guān)系3、制成鹽類含酸(羧酸、羥基）或堿（磺胺基、亞胺基)性基團(tuán)藥物+堿(酸)→鹽，溶解性增加巴比妥類、磺胺類、黃酮苷類、乙酰水楊酸、對(duì)氨基水楊酸+氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉→鹽；生物堿、普魯卡因+鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、枸櫞酸、酒石酸、醋酸等→鹽。

4、應(yīng)用混合溶劑在混合溶劑中，當(dāng)各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)比其在各單一純?nèi)軇┲械娜芙舛蕊@著增大，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)。具有這種性質(zhì)的混合溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)。常用作潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-300等，均可與水組成混合溶劑。如：氯霉素+水=0.25%；20%水+25%乙醇+55%甘油+氯霉素=12.5%氯霉素溶液。原理：主要是由兩種溶劑對(duì)分子間不同部位的作用而引起的。第五節(jié)真溶液型液體藥劑一、概述(一)含義：藥物以分子或離子狀態(tài)，分散在液體分散介質(zhì)中，供內(nèi)服或外用的均相液體藥劑。主要有溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑等劑型。(二)特點(diǎn)：1、吸收迅速，顯效速度快。2、均勻、澄明。3、屬動(dòng)力穩(wěn)定體系。二、溶液型液體制劑的制備(一)溶液劑(Liquors)A.概念與特點(diǎn)：1、概念：一般指化學(xué)藥物制成的供內(nèi)服或外用的均相澄明溶液。

2、特點(diǎn)：通常為不揮發(fā)性化學(xué)藥物，其溶劑多為水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液。B.制備溶液劑的制備法有溶解法，稀釋法和化學(xué)反應(yīng)法。1、溶解法：溶解→濾過(guò)→定容。

2、稀釋法：適用于高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液等臨用前稀釋至所需濃度。如H2O2溶液含H2O2為30%(g/m)→2.5%(g/ml)。3、化學(xué)反應(yīng)法：各自先配成溶液→慢慢混合→待反應(yīng)完成→濾過(guò)→定容。C.舉例復(fù)方碘溶液(compoundiodicsolution)處方：I250gKI100g水a(chǎn)q共制成1000ml取碘化鉀加蒸餾水100ml溶解后，加碘攪拌使溶，再加水至全量成1000ml即可得。本品中碘化鉀為助溶劑，溶解碘化鉀的水盡量少以使其濃度大，加碘后溶解快。本品可供外勝或內(nèi)服，內(nèi)服應(yīng)先用水稀釋5~10倍。(二)芳香水劑A.定義1、芳香水劑系芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和水溶液。2、用水與乙醇的混合溶媒制成的含較多的揮發(fā)油時(shí)稱濃水劑。3、芳香性植物藥材用水蒸汽蒸餾法制成的芳香水劑稱為藥露或露劑。B.制法有三種：溶解法、稀釋法、蒸餾法。C.舉例：薄荷水處方：薄荷油2ml，滑石粉15g，蒸餾水適量共制1000ml制法：取薄荷油，加滑石粉，置研缽中研勻，移至細(xì)口瓶中，加入蒸餾水，加蓋，振搖10分鐘，濾過(guò)至澄明，再由濾器上添加適量蒸餾水，使成1000ml，即得。(三)甘油劑(Glycerite)

A.概述1、概念：甘油劑系藥物的甘油溶液，專供外用。

2、特點(diǎn)：甘油具有黏稠、防腐性、吸濕性、對(duì)皮膚黏膜有柔潤(rùn)和保護(hù)作用，能使藥物滯留于患處而起延長(zhǎng)藥物局部療效的作用，故多用于口腔黏膜等。

甘油對(duì)某些藥物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有較好的溶解能力，其藥劑也較穩(wěn)定。甘油的引濕性較強(qiáng)，故應(yīng)密閉保存。甘油劑的百分濃度一般都用重量表示。B.制法1、化學(xué)反應(yīng)法：即藥物與甘油發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而制成的甘油劑，如硼酸甘油。2、溶解法：系藥物加入甘油溶解即得，如苯酚甘油等。

C.舉例硼酸甘油(GlycerinumAcidiBoriei)處方：硼酸AcidiBorici310g甘油Glycerini適量共制成1000g制法：取甘油460g，置已知重量的蒸發(fā)皿中，在砂浴上加熱至140~150℃，將硼酸分次加入，隨加隨攪，使硼酸溶解，待重量減至520g，再加甘油至1000g，趁熱傾入干燥容器中。C3H5(OH)3+H3BO3C3H5BO3+3H2O(四)醑劑(Spirits)A.概述醑劑一般系指揮發(fā)性藥物的乙醇溶液。揮發(fā)性藥物多為揮發(fā)油，凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可制成醑劑。揮發(fā)性藥物在乙醇中的溶解度比在水中大，所以醑劑中揮發(fā)性藥物的濃度(5%~10%)比芳香水劑大得多。醑劑含乙醇量一般為60-90%，當(dāng)與水溶性制劑混合時(shí)，常發(fā)生混濁。醑劑中揮發(fā)油易氧化、酯化和聚合等，長(zhǎng)期貯存會(huì)變色，甚至出現(xiàn)樹脂狀物沉淀，應(yīng)貯存于密閉容器中，但不宜長(zhǎng)期貯存。B.制備1、溶解法：系將揮發(fā)性物質(zhì)直接溶解于乙醇中制得，如樟腦醑。2、蒸餾法：系將揮發(fā)性物質(zhì)溶解于乙醇后進(jìn)行蒸餾或?qū)⒔?jīng)化學(xué)反應(yīng)所得的揮發(fā)性物質(zhì)加以蒸餾制得。如：亞硝酸酯醑等。C.舉例樟腦醑(SpiritusCamphorae)處方：樟腦100g乙醇適量共制1000ml制法：取樟腦加乙醇約800ml溶解后，再加入乙醇至1000ml，濾過(guò)即得。第六節(jié)膠體溶液型液體藥劑一、概述膠體溶液：指質(zhì)點(diǎn)大小在1~100nm范圍的分散相分散在分散媒中所形成的溶液。二、分類高分子溶液：高分子化合物溶解于分散媒中制成的均勻的液體分散體系。以水為分散媒，稱親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑；以非水為分散媒，稱非水性高分子溶液劑。溶膠：固體藥物以多分子聚集體作為分散相的質(zhì)點(diǎn)，分散在液體分散媒中所形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，亦稱疏水性膠體溶液。三、膠體溶液的性質(zhì)（一）高分子溶液的性質(zhì)1、在溶液中帶有電荷：

①帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲基紫）、明膠、血漿蛋白等。②帶負(fù)電荷：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質(zhì)、樹脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。③兩性：PH>等電點(diǎn)→負(fù)電；PH<等電點(diǎn)→正電；PH=等電點(diǎn)→不荷電。④具有電泳現(xiàn)象。2、有較高滲透壓，滲透壓大小與高分子溶液的濃度有關(guān)。

/Cg=RT/M+BCg

為滲透壓，Cg為1L溶液中溶質(zhì)的克數(shù)，R為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度，M為分子量，B為特定常數(shù)(由溶質(zhì)和溶劑相互作用的大小來(lái)決定)。3、高分子溶液為黏稠性流動(dòng)液體，黏稠性大小用黏度表示。測(cè)定高分子溶液的黏度，可以確定高分子化合物的分子量。4、穩(wěn)定性：主要由高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定。親水基團(tuán)+水→水化膜（穩(wěn)定性高分子溶液的主要原因）。破壞水化膜的方法：①加電解質(zhì)→鹽析(saltingout)。鹽析：電解質(zhì)強(qiáng)烈的水化作用，奪去高分子質(zhì)點(diǎn)水化膜的水分而使高分子沉淀的現(xiàn)象。引起鹽析作用主要由電解質(zhì)陰離子。感膠離子序(lyotropicseries)：枸櫞酸離子3->酒石酸離子3->SO42->CH3COO->Cl->NO3->Br->I->CNS-。②加脫水劑如乙醇、丙酮等。5、陳化現(xiàn)象和絮凝現(xiàn)象陳化：高分子溶液在放置過(guò)程中自發(fā)地凝結(jié)而沉淀。絮凝：由鹽類、pH值、絮凝劑使高分子化合物凝結(jié)。6、膠凝

凝膠：高分子溶液粘稠性流動(dòng)液體→半固體狀物（凝膠）彈性凝膠：脫水后體積縮小，有彈性，如瓊脂明膠。脆性凝膠：脫水后變脆，易成粉，如硅膠。（二）溶膠的性質(zhì)溶膠雙電層結(jié)構(gòu)示意圖吸附層雙電層擴(kuò)散層吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成。擴(kuò)散層：由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中的反離子構(gòu)成。雙電層(electricdoublelayer)亦稱擴(kuò)散雙電層：即帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層。ξ-電勢(shì)：(zeta-potential)即雙電層之間的電位差。1.光學(xué)性質(zhì)：“丁鐸爾”效應(yīng)(Tyndalleffect)即當(dāng)強(qiáng)光線通過(guò)溶膠劑時(shí)從側(cè)面可見(jiàn)到圓錐形光束的現(xiàn)象。這是由于膠粒粒度小于自然光波長(zhǎng)引起光散射所致。2.電學(xué)性質(zhì)：膠粒帶電荷，有電泳現(xiàn)象(eletrophoresis)。u=ξED/4l

u為電泳速度，ξ為電勢(shì)，E為電極間的電壓，D為液體的介電常數(shù)，l為電極極的距離，為粘度，3.動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：膠粒有布朗運(yùn)動(dòng)(Brownmovement)，即膠粒在分散介質(zhì)中的不規(guī)則運(yùn)動(dòng)。屬于動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系。是由于膠粒受水分子不規(guī)則地撞擊而產(chǎn)生的，膠粒越小運(yùn)動(dòng)速度越大。4.穩(wěn)定性：溶膠劑的穩(wěn)定性依賴于膠體微粒的電荷存在和布朗運(yùn)動(dòng)。(1)電解質(zhì)的作用：加入相應(yīng)量的電解質(zhì)，因有較多反離子進(jìn)入膠體微粒的吸附層，使電荷中和，膠粒電荷減少，擴(kuò)散層變薄，水化層也變薄，膠體微粒就易凝結(jié)，這種使膠體微粒凝結(jié)的作用力隨電解質(zhì)中的反離子價(jià)數(shù)的增加而增強(qiáng)。(2)溶膠的相互作用：帶有相反電荷的溶膠互相混合，也會(huì)發(fā)生沉淀，與電解質(zhì)的作用不同所之處，在于溶膠用量應(yīng)正好使電荷相反的膠粒所帶的總電荷量相等時(shí)，才會(huì)完全沉淀。否則可能不完全沉淀，甚至不沉淀。（3）高分子化合物對(duì)溶膠的保護(hù)作用：溶膠+適量高分子溶液→

保護(hù)膠體原因：高分子物質(zhì)被吸附在溶膠膠粒表面，形成類似高分子粒子的表面結(jié)構(gòu)。敏化作用：加入的高分子化合量太少，導(dǎo)致溶膠的穩(wěn)定性降低，甚至引起聚集的作用。四、膠體溶液的制備（一）高分子溶液的制備采用溶解法制備。溶脹過(guò)程：有限溶脹→無(wú)限溶脹（二）溶膠的制備研磨法1、分散法：膠溶法超聲分散法①

研磨法：系用機(jī)械粉碎的方法，適用于脆而易碎的藥物，對(duì)于柔韌性的藥物必須使其硬化后才能研磨，生產(chǎn)上用膠體磨進(jìn)行研磨，若研磨一次分散度不夠時(shí)，可反復(fù)研磨。轉(zhuǎn)速達(dá)10000rpm。②膠溶法利用在細(xì)小的沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀的粒子吸附電荷逐漸分散的方法。沉淀的粒子已經(jīng)達(dá)到溶膠粒子的粒度范圍。如AgCl+AgNO3→AgCl

③超聲分散法用頻率在16000Hz以上的超聲波所產(chǎn)生的能量使粒子分散成溶膠劑。物理凝聚法2、凝集法化學(xué)凝聚法①物理凝集法改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶液凝集成溶膠。②化學(xué)凝集法借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。第七節(jié)乳濁液型液體藥劑一、概述(一)定義乳濁液型液體藥劑也稱乳劑(emulsions)：是兩種互不相溶的液體經(jīng)乳化制成的非均相分散體系的液體藥劑。形成液滴的液體稱分散相(dispersedphase)、內(nèi)相(internalphase)、或非連續(xù)相(discontinuousphase)。另一液體則稱為分散介質(zhì)(dispersedmedium)、外相(externalphase)、或連續(xù)相(continuousphase)。(二)組成1、水相：水或水溶液，用W表示。2、油相：與水不混溶的有機(jī)液體，用O表示，如松節(jié)油，魚肝油，植物油。3、乳化劑：表面活性物質(zhì)。（三）分類1、按結(jié)構(gòu)分類(1)單乳：

油包水型乳劑(W/O)：水溶液為分散相，油溶液為分散介質(zhì)。水包油型乳劑(O/W)：油為分散相，水或水溶液為分散介質(zhì)。(2)多重乳(multipleemulsion)：W/O/W和O/W/O。2、按分散相粒徑的大小分類：

普通乳劑：液滴粒徑0.1~10m，乳白色不透明。微乳(microemulsion)或膠團(tuán)乳(micellaremulsion)：粒徑0.01~0.10m，透明狀。亞微乳：粒徑0.1~0.5m；靜脈注射劑應(yīng)為亞微乳，粒徑0.25~0.4m。二、常用的乳化劑1、概述（1）乳化：分散相分散于分散介質(zhì)中形成乳劑的過(guò)程。（2）乳化劑：凡可以阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)。（3）乳化劑的作用：降低表面張力，在分散相液滴的周圍形成堅(jiān)固的界面膜。（4）乳化劑應(yīng)具備的條件：具有明顯的表面活性作用，能降低表面張力至10~4N/cm以下。迅速吸附在液滴的周圍，阻止液滴的聚集。使液滴帶電荷，形成雙電層，且具有適宜的電位，使液滴可排開。增加乳劑的粘度。有效濃度不應(yīng)太高，不妨礙藥物吸收。制成乳劑的分散度大，對(duì)酸，堿，鹽穩(wěn)定；貯存時(shí)不易受溫度變化的影響。2、乳化劑的種類（1）天然乳化劑：親水性強(qiáng)，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，易需變而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。①阿拉伯膠：為阿拉伯酸的鈣、鎂、鉀等鹽的混合物，適用于乳化植物油形成油/水型乳劑，作為內(nèi)服乳劑的乳化劑，在pH2~10范圍內(nèi)乳液較穩(wěn)定，單用時(shí)易分層，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等合用。②西黃蓍膠：乳化劑能力較差，很少單獨(dú)使用，常阿拉伯膠配伍使用，增加黏度，其黏度在PH值5時(shí)最大。③白及膠：屬于植物膠質(zhì)，溶于水中可形成濃稠的膠漿，2~3%白及膠對(duì)植物油，脂肪油、液體石蠟或揮發(fā)油均有乳化作用，形成油/水乳劑，可作為阿拉伯膠的代用品。④卵黃：卵黃含7%卵磷脂，因卵磷脂有較強(qiáng)極性基團(tuán)，通常易成油/水型乳劑，糖漿及稀酸的影響較少，為內(nèi)服或外用制劑的良好乳化劑，但應(yīng)防腐。⑤羊毛脂：羊毛脂可形成水/油型乳劑，多用于外用軟膏劑。⑥其它：明膠、瓊膠、蜂蠟、桃膠、海藻酸鈉。（2）表面活性劑類乳化劑1)種類①陽(yáng)離子型乳化劑：主要形成O/W型乳劑，如溴化十六烷基三甲銨。②陰離子型乳化劑：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸鈣(O/W)、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油等。③非離子型乳化劑：?jiǎn)胃视椭舅狨?O/W)、三甘油脂肪酸酯(O/W)、聚甘油硬脂酸酯(W/O)、聚甘油油酸酯(W/O)、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單油酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、脂肪酸山梨坦(即span類，如20、40、60、80等，W/O)、聚山梨酯(即tween類，如20、40、60、80等，O/W)、賣澤(myyj45、49、52等)、芐澤(brij30、35)、平平加(paregal1~20)、乳白靈A、乳化劑OP、泊洛沙姆(poloxamerorpluronic)。2）表面活性劑的作用①降低界面張力，減少乳化的能量，減少表面自由能；②決定乳液的類型；取決于乳化劑與水相及油相的相互作用強(qiáng)弱；③形成穩(wěn)定界面膜，阻止陳化和聚結(jié)；④產(chǎn)生靜電和位阻排斥效應(yīng)；⑤增加界面粘度，阻止自身位移；⑥形成液晶相。3）固體微粒乳化劑不溶性固體粉末可作為水、油兩相的乳化劑，由于這類固體粉末能被油、水兩相潤(rùn)濕到一定程度，因而聚集在兩相間形成膜，防止分散液滴彼此接觸合并，且不受電解質(zhì)的影響，常用的有：O/W型乳劑：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接觸角<90，易被水潤(rùn)濕。W/O型乳劑：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸鎂等，接觸角>90，易被油潤(rùn)濕。4）輔助乳化劑(auxilialyemulsifyingagents)主要指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。(1)增加水相黏度的輔助乳化劑：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原(collagagen)、皂土等。(2)增加油相黏度的輔助乳化劑：鯨蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。3、乳化劑的選擇1）總的原則乳化劑應(yīng)是分散度大，穩(wěn)定性好，受外界因素影響小，分散相濃度增大時(shí)不轉(zhuǎn)相，不受微生物分解和破壞，毒性和刺激性小。①首先應(yīng)根據(jù)乳劑的使用目的、要求的類型以及所含藥物的性質(zhì)制成乳劑是O/W或W/O，乳化劑HLB。②選擇乳化劑時(shí)，還要考慮乳化劑的性能以及溫度，電解質(zhì)藥物的影響[油相所需的HLB=乳化劑的HLB值]。2）不同用途乳劑對(duì)乳化劑的要求①口服乳劑：可選用無(wú)毒，無(wú)刺激性的乳劑，O/W型多選用高分子化合物，如多糖類、蛋白質(zhì)類。②外用乳劑：一般選無(wú)刺激的表面活性劑，如肥皂類。高分子溶液干后結(jié)膜，一般不宜作為外用乳劑的乳化劑。③注射用乳劑：非離子型表面活性劑如Tween-80、靜注乳劑用豆磷脂、卵磷脂等。

3）乳化劑的混合使用為了發(fā)揮乳化劑的良好效果，增加乳劑的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)乳劑的柔潤(rùn)性和涂展性能，通常將兩種或以上的乳化劑混合使用，以求達(dá)到最佳效果。優(yōu)點(diǎn)：①每種油都需要一定的HLB值的乳化劑，可調(diào)節(jié)HLB②產(chǎn)生穩(wěn)定的復(fù)合凝集膜，使乳劑更穩(wěn)定。③改善乳劑的粘度，提高乳劑的穩(wěn)定性。

混合使用的原則:①不同離子型乳化劑不能混合使用。②非離子型可與其它混合使用。乳化油相所需HLB值三、乳劑形成的理論(一)乳劑形成的理論1、界面表面張力學(xué)說(shuō)：降低界面張力可形成乳劑。2、吸附膜層學(xué)說(shuō)：乳化劑在乳滴周圍有規(guī)律的定向排列成膜，從而阻止乳滴的合并。乳化膜，可分為三種類型：①單分子乳化膜：表面活性劑類乳化劑。②多分子乳化膜：親水性高分子化合物類乳化劑。③固體微粒乳化膜：如硅皂土、氫氧化鎂等。乳化劑在乳滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩(wěn)定。（二）乳劑形成的原理：乳化劑是既有親水性又有親油性的兩親物質(zhì)，即其分子具有極性親水基團(tuán)和非極性親油基團(tuán)，其親水性與親油性強(qiáng)弱不同，當(dāng)乳化劑與油水混合時(shí)，乳化劑被吸附在油-水界面上，乳化劑分子定向排列起來(lái)，親水基團(tuán)轉(zhuǎn)向水層，親油基團(tuán)轉(zhuǎn)向油層，形成吸附薄膜，如果乳化劑具有較大的親水性時(shí)，可強(qiáng)烈地降低水的界面張力；而對(duì)油的界面張力則降低不多，此時(shí)油呈球形，因而得O/W型乳劑。反之，得W/O型乳劑。四、乳劑的穩(wěn)定性（一）影響乳劑穩(wěn)定性的因素1、乳化劑的性質(zhì)與用量應(yīng)使用能顯著降低界面張力或形成牢固界面膜的乳化劑。一般用量為乳劑量的0.5~10%。2、分散相的大小與乳滴大小一般分散相濃度為50%左右，25%以下或74%以上不穩(wěn)定。乳滴越小，乳劑越穩(wěn)定。3、黏度與溫度黏度大穩(wěn)定，貯存溫度以室溫為佳。（二）乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象1、分層（1）概念乳劑在放置過(guò)程中,由于分散相與連續(xù)相存在密度差,分散相會(huì)逐漸集中在頂部或底部這種現(xiàn)象稱為分層(creaming),又稱析乳。分層的乳劑,經(jīng)振搖后應(yīng)能很快均勻分散。分層在良好的乳濁液體系內(nèi)應(yīng)該很緩慢。（2）降低分層速度的方法

①減小乳滴的直徑；②增加連續(xù)相的黏度；③降低分散相與連續(xù)相之間的密度差；2、絮凝（1）概念：乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象（乳滴聚集成團(tuán)）稱為絮凝。（2）原因：主要是粒子表面的電位降低的結(jié)果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現(xiàn)合并現(xiàn)象,但預(yù)示乳劑穩(wěn)定性下降。3、轉(zhuǎn)相(變型)（1）概念：O/W型變成W/O型乳劑或相反的變化稱為變型。（2）原因:轉(zhuǎn)相(phaseinversion)主要是由外加物質(zhì)使乳化劑的性質(zhì)改變而引起的。（3）影響乳化劑親水性的因素如溫度、鹽、醇等均可使乳劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變；（4）轉(zhuǎn)相時(shí)兩種乳化劑的量比稱為轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)(phaseinversioncriticalpoint)。例:鈉皂（O/W乳劑）+氯化鈣→鈣皂（W/O）4、合并與破裂（1）概念乳劑的乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并(coalescence)；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂(breaking)。（2）原因①溫度過(guò)高而引起乳劑的水解、凝集、黏度下降，促進(jìn)分層；過(guò)冷可引起乳化劑失水作用,使乳劑破裂。②加入相反類型的乳化劑。③添加油水兩相均能溶解的溶媒。④添加電解質(zhì)。⑤離心力的作用。⑥微生物的增殖，油的酸敗等均可引起乳劑的破裂。5、酸敗系指受外界因素（光、熱、空氣、微生物等）影響,使乳劑中油或乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象。可通過(guò)添加適當(dāng)?shù)目寡鮿?、防腐劑等，或者采用適宜的包裝及貯存方法，可防止乳劑的酸敗。6、陳化油、水兩相在放置過(guò)程是產(chǎn)生的相互擴(kuò)散、互溶使液滴長(zhǎng)大的現(xiàn)象。五、乳劑的制備(一)處方設(shè)計(jì)原則1、連續(xù)相體積大于分散相體積。2、乳化劑的HLB=油相的HLB。3、根據(jù)不同的給藥途徑要求考慮乳化劑的刺激性、粘度。4、選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑(抗氧劑)。(二)制備工藝1.混合法按混合次序(主要以阿拉伯膠或西黃蓍膠乳化劑)可分①油中乳化法(emulsifierinoilmethod)，又稱干膠法將乳化劑先與油相混合研磨均勻，再加一定量的水，繼續(xù)研磨使其分散成初乳，最后加水至全量，即得。制備初乳時(shí)，不同油類所需油、水、膠的比例不同油：水：膠植物油4:2:1揮發(fā)油2:2:1液體石蠟3:2:1初乳劑制成后，再加連續(xù)相至規(guī)定量搖勻②水中乳化法(emulsifierinwatermethod)，又稱濕膠法將乳化劑先溶解或混懸于水中，然后逐漸加入油相研磨使之分散成初乳，最后加水至全量，即得。油、水、膠的比例與干膠法相同。2.新生皂法植物油中含硬脂酸、油酸等有機(jī)酸，加入含堿如氫氧化鈉、氫氧化鈣或三乙醇胺等的水相（70℃以上），混合攪拌使發(fā)生皂化反應(yīng)生成的新生皂為乳化劑，經(jīng)攪拌即可形成穩(wěn)定的乳劑。+Ca(OH)2→二價(jià)皂→W/O型乳劑+KOH、NaOH、三乙醇胺→一價(jià)皂→O/W乳劑3.兩相交替加入法(alternateadditionmethod)向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。4.直接勻化法(機(jī)械法)將油相、水相、乳化劑加在一起直接用乳化器械制備乳劑。(1)攪拌乳化裝置①高速攪拌乳化裝置②低速攪拌乳化裝置(2)乳勻機(jī)(3)膠體磨(4)超聲波乳化裝置：10~50kHz高頻振蕩。例：硅乳處方：硅油300CS2ml二氧化硅(4-5號(hào))1.0g平平加A-200.12g尼泊金乙酯0.01g加至水100ml制法：取上述諸藥共同加熱至75℃電動(dòng)攪拌成乳。5、復(fù)合乳劑的制備采用兩步法，第一步先將水、油、乳化劑制成一級(jí)乳，再以一級(jí)乳為分散相與含有乳化劑的水或油再乳化制成二級(jí)乳。例：絲裂霉素C復(fù)合乳劑處方：?jiǎn)斡仓徜X10g精制麻油80mlSpan8010gTween80QS制法：?jiǎn)斡仓徜X加熱溶于精制麻油→+Span80混勻→+50%絲裂霉素C水溶液→攪拌，成W/O乳劑→+2%Tween80水溶液，攪拌，成W/O/W乳劑。6、微乳的制備(1)組成：油相、水相、乳化劑、輔助成分。(2)常用乳化劑：聚山梨酯60和聚山梨酯80。(3)可制成微乳的藥物：油類，如薄荷油、棕櫚油、丁香油、檸檬油等；維生素類，如維生素A、D、E等。要求：HLB值15~18，乳化劑和輔助成分應(yīng)占乳劑的12%~25%。(三)乳劑中藥物加入的方法①（藥物+內(nèi)相）+外相。②（藥物+外相）+內(nèi)相③（內(nèi)相+外相）+初乳+藥物④（藥物+親和性大的液相）+內(nèi)+外（四）影響乳劑制備的因素1、溫度：升高溫度，不但能降低黏度而且能降低界面張力，因此，溫度升高易于乳化，但屬于膠體物質(zhì)的乳化劑在溫度升高時(shí)，其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)易于破壞，所以適宜的乳化溫度在70℃左右，若是非離子型表面活性劑為乳化劑時(shí)，乳化溫度不應(yīng)超過(guò)該表面活性劑的曇點(diǎn)。2、乳化時(shí)間：乳化時(shí)間取決于乳化劑的乳化能力，乳化能力大，完成乳化的時(shí)間短，乳化能力弱，乳化時(shí)間長(zhǎng)，乳化劑數(shù)量多，乳化時(shí)間短，最適宜的乳化時(shí)間憑實(shí)踐確定。3、乳化劑的用量：乳化劑用量一般為乳劑的0.5~10%，具體用量通過(guò)實(shí)踐試制確定。4、水質(zhì)：制備乳劑需用蒸餾水或純凈水，不能用硬水，硬水對(duì)乳劑的穩(wěn)定產(chǎn)生不良影響。六、自乳化給藥系統(tǒng)簡(jiǎn)介自乳化藥物傳輸系統(tǒng)（Self-EmulsifyingDrugDeliverySystems，SEDDS）是在乳劑研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新型制劑，由難溶性藥物與表面活性劑、油脂等組成。在胃腸道輕微的蠕動(dòng)下，自乳化制劑在胃腸液中自發(fā)形成粒徑范圍在100～300nm，甚至小于50nm的水包油型乳劑或微乳，因此提高了藥物的溶出速率和生物利用度。特點(diǎn):1、SEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，克服了乳劑久置必分層的缺點(diǎn)，便于貯存。2、自乳化制劑給藥方便，可以做成膠囊、片劑、微丸等多種給藥形式。3、雖然SEDDS對(duì)脂溶性藥物有很好的促進(jìn)吸收作用，可以顯著提高脂溶性藥物的生物利用度。4、工藝簡(jiǎn)單，因此逐漸成為藥劑學(xué)研究的重要領(lǐng)域。5、多數(shù)SEDDS在輕微攪拌下很容易在水中形成自乳化乳劑，但是在胃液中自乳化的效果較差。6、目前由于SEDDS所用輔料多為液體，因此只能做成軟膠囊形式給藥。SEDDS常用的輔料1、油脂類輔料主要是長(zhǎng)鏈和中鏈的甘油酸三酯類，其對(duì)脂溶性藥有良好的溶解性，同時(shí)對(duì)乳劑有穩(wěn)定作用。2、SEDDS的表面活性劑用量較大，需要達(dá)到30%～60%，因此要選擇毒性較小的非離子表面活性劑和天然的兩性表面活性劑，有時(shí)為了調(diào)節(jié)乳劑的HLB值或是減少表面活性劑的毒性，需要多種表面活性劑配合使用。3、潛溶劑的作用主要是降低表面張力，調(diào)節(jié)HLB值等，一般選擇乙醇、丙二醇、聚乙二醇等，潛溶劑與油脂在合適的配比下可以形成粒徑小于50nm的微乳。

第八節(jié)混懸液型液體藥劑一、概述1、定義：混懸劑(suspension)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑；微粒一般在0.5~10m,小者可為0.1m,大者可達(dá)50m以上；屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系；分散介質(zhì)多為水，也可用油。2、制成混懸劑的條件：①難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；②藥物劑量超過(guò)溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；③兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固態(tài)藥物時(shí)；④為使藥物產(chǎn)生緩釋作用；⑤但毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）微粒間的排斥力與吸引力混懸劑中微?？梢虮旧黼x解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，微粒與周圍分散媒之間存在著電位差，微粒間因帶相同電荷而存在排斥力，同時(shí)也存在吸引力（范德華力）。當(dāng)兩種力平衡時(shí)，微粒間能保持一定距離。吸引力略大于排斥力，且吸引力不太大時(shí)能形成絮狀聚集體，振搖時(shí)易分散，最佳。（二）微粒的沉降

微粒沉降速度可按Stockes定律計(jì)算：V=2r2(1-2)g/9V為沉降速度，r為微粒半徑，1和2分別為微粒和介質(zhì)的密度，g為重力加速度，為分散介質(zhì)粘度。延緩沉降的措施：減小粒徑r；增加介質(zhì)黏度；降低密度差(1-2)。（三）微粒的成長(zhǎng)與晶型的轉(zhuǎn)變難溶性藥物制成混懸劑時(shí)，微粒的大小往往不一致，當(dāng)大小微粒共存時(shí)，微粒的溶解度與其微粒的直徑有關(guān)，在體系中微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈大，混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈來(lái)愈小，大微粒變得愈來(lái)愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。所以制備混懸劑時(shí)，除考慮粒徑大小外，還應(yīng)考慮其大小的一致性。同一藥物往往有不同的晶型，亞穩(wěn)定型會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)變成溶解度小的穩(wěn)定型而加速沉降甚至影響藥效。(四)絮凝與反絮凝絮凝(flocculation)系混懸微粒形成疏松的絮狀聚集體的過(guò)程，加入的電解質(zhì)稱絮凝劑。反絮凝系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制ξ電勢(shì)在20~25mV之間，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用，此時(shí)混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。（五）分散相的濃度和溫度分散相濃度的增加，微粒碰撞幾率增大，沉降速度加大，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度的變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使混懸劑的穩(wěn)定性降低。三、混懸劑常用的穩(wěn)定劑混懸劑為不穩(wěn)定體系，為了保持一定穩(wěn)定狀態(tài)，常需加入一定的物質(zhì)，這種物質(zhì)稱為穩(wěn)定劑。(一）潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕劑能降低藥物微粒與分散介質(zhì)之間的界面張力，增加疏水性藥物的親水性，有助于疏水性藥物的潤(rùn)濕和分散。常用的潤(rùn)濕劑多為表面活性劑，如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂、泊洛沙姆等。外用制劑多用肥皂及月桂醇硫酸鈉。內(nèi)服制劑常用吐溫類。（二）助懸劑1、概念用以增加分散介質(zhì)的黏度，從而降低藥物微粒的沉降速度，同時(shí)又能被吸附在微粒表面，形成保護(hù)膜，阻礙微粒聚集和晶型轉(zhuǎn)變，或使混懸劑具有觸變性，維持微粒均勻分散，這種被加入混懸液中的物質(zhì)叫助懸劑(suspendingagents)。2、種類(1)低分子助懸劑：如甘油、糖漿。(2)高分子助懸劑：①天然助懸劑：樹膠類，如5~15%阿拉伯膠、0.5~1%西黃芪膠