血液科肺曲霉菌感染診斷思考

血液科肺曲霉菌感染診斷思考血液惡性腫瘤患者始終是IFD的高危人群1993-2005年間，法蘭克福大學(xué)附屬醫(yī)院，共計(jì)10151病逝；對(duì)其中2707例患者進(jìn)行尸體解剖，221例為IFD。該調(diào)研目的在于分析此段時(shí)間內(nèi)院內(nèi)真菌感染流行病學(xué)特點(diǎn)。血液惡性腫瘤移植AIDS實(shí)體腫瘤其他302520151050血液惡性腫瘤移植AIDS實(shí)體腫瘤其他302520151050各類患者念珠菌感染發(fā)病率（%）各類患者曲霉感染發(fā)病率（%）1993-1996年1997-2000年2001-2006年1993-1996年1997-2000年2001-2006年隨著患者基礎(chǔ)情況、醫(yī)療技術(shù)手段等不斷改變，血液惡性腫瘤患者始終是侵襲性真菌?。↖FD）的主要高危人群血液科真菌診療面對(duì)巨大挑戰(zhàn)由于大劑量化療的廣泛應(yīng)用，曲霉感染的發(fā)生率增加，但：

曲霉的診斷困難--傳統(tǒng)診斷方法報(bào)告的診斷率低；急性白血病患者尸檢異基因HSCT受者尸檢Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2010)Chamilos(2006)Sinko(2008)抗真菌治療IFD具有高發(fā)、隱蔽、危重的特點(diǎn)，早期診斷和治療對(duì)降低IFD相關(guān)發(fā)病和死亡至關(guān)重要從可靠性和可行性評(píng)價(jià)，CT是診斷驅(qū)動(dòng)治療的重要診斷手段與時(shí)俱進(jìn)(治療觀念)診斷技術(shù)發(fā)展使診斷驅(qū)動(dòng)治療策略應(yīng)時(shí)而生，兼顧及時(shí)性和針對(duì)性，是抗真菌治療的趨勢(shì)與時(shí)偕行(臨床實(shí)踐)

目前還沒(méi)有一個(gè)“完美”的抗真菌藥物能夠達(dá)到臨床治療的所有要求

應(yīng)根據(jù)多種因素綜合評(píng)估，合理選擇抗真菌藥物：利益最大化與損害最小化肺部是侵襲性曲霉菌感染的主要部位

PATHAlliance?注冊(cè)研究（包括美國(guó)和加拿大25個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)）中2004-2008年的960例侵襲性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的發(fā)生率為84.4%日本尸檢研究研究特點(diǎn)：全部為白血病和MDS患者日本年度病理性尸檢病例（1989年，N=1557；1993年，N=1388；1997年，N=1105）結(jié)果1.1989-1997年，

侵襲性真菌病的致病菌中曲霉增加，念珠菌降低結(jié)果2.呼吸系統(tǒng)-曲霉是最常見(jiàn)致病菌肺和支氣管的總計(jì)感染數(shù)為493次，各種真菌所占比例：德國(guó)尸檢研究研究特點(diǎn)：包括約半數(shù)惡性血液病患者研究簡(jiǎn)介：德國(guó)法蘭克福某大學(xué)附屬醫(yī)院；1993.1.1-2005.12.31間2707例尸檢結(jié)果的回顧性分析（尸檢率：26.7%）；其中221例（8.2%）患者被診斷為IFI，45.3%為惡性血液?。ˋML：42%....）結(jié)果1.肺部真菌感染呈顯著上升趨勢(shì)P=0.003結(jié)果2.肺部曲霉感染>>念珠菌感染曲霉（N=112）念珠菌（N=58）肺部感染例數(shù)101例22例曲霉vs.念珠菌4.6：1臺(tái)灣研究研究特點(diǎn)：貼近臨床、嚴(yán)格的肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷肺部真菌感染需符合：胸片明顯肺部病變，及以下任一項(xiàng)：（1）開(kāi)胸、胸腔鏡、經(jīng)支氣管肺活檢或超聲引導(dǎo)的經(jīng)皮細(xì)針穿刺，分離到真菌；（2）胸腔積液或血液分離到真菌，同時(shí)無(wú)其他肺外感染的表現(xiàn)；研究簡(jiǎn)介：臺(tái)灣某大學(xué)附屬三級(jí)醫(yī)院，1988.1-1997.12所有肺部真菌感染的患者（社區(qū)獲得+醫(yī)院獲得）；結(jié)果1.肺部真菌感染發(fā)病率逐年增加共計(jì)入選140名肺部真菌感染的患者（61%為免疫抑制患者，其中21%為白血病和淋巴瘤）（N=94）（N=46）結(jié)果2.曲霉是肺部真菌感染的主要病原菌

57%21%14%8%匯總：肺部真菌感染情況惡性血液病患者（%）診斷方法曲霉（%）念珠菌（%）其他（%）曲霉vs.念珠菌日本研究（2003）100%尸檢62.9%24.7%12.3%（隱球+毛霉）2.5：1德國(guó)研究（2010）45.3%尸檢

--(101例）--（22例）--4.6：1臺(tái)灣研究（2001）21%（白血病+淋巴瘤）（1）開(kāi)胸、胸腔鏡、經(jīng)支氣管肺活檢或超聲引導(dǎo)的經(jīng)皮細(xì)針穿刺，分離到真菌；（2）胸腔積液或血液分離到真菌，同時(shí)無(wú)其他肺外感染的表現(xiàn)；57%14%29%（隱球菌21%）4.1：1曲霉菌和念珠菌的主要感染部位：PATH研究感染部位患者百分比(%)注：多部位感染患者中81例有肺部感染，故全人群中肺部感染的發(fā)生率為84.4%

PATHAlliance?注冊(cè)研究（包括美國(guó)和加拿大25個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，2004-2008年）曲霉1感染部位患者百分比(%)念珠菌2①①真菌的主要感染途徑曲霉念珠菌由于曲霉菌的孢子主要是通過(guò)吸入從呼吸道進(jìn)入患者體內(nèi)，因而曲霉菌的感染部位主要在肺部（可占曲霉菌感染的90%）主要通過(guò)皮膚、消化道進(jìn)入；導(dǎo)致肺炎的兩個(gè)感染途徑：1.原發(fā)性肺炎（口咽部吸入）2.繼發(fā)于血液播散的肺部感染原發(fā)性肺念珠菌?。簶O為罕見(jiàn)美國(guó)德克薩斯Anderson癌癥中心，從1966年-1986年，歷時(shí)20年，541名因肺部真菌病死亡患者的尸檢結(jié)果：

共計(jì)只報(bào)道了31例原發(fā)性肺念珠菌病的病例！ICU的一項(xiàng)研究同樣支持：原發(fā)性肺念珠菌病極為罕見(jiàn)

2年尸檢結(jié)果：念珠菌肺炎N=0繼發(fā)于血液播散的肺部念珠菌感染

1973-1974年2年間，美國(guó)紐約一家癌癥中心（MemorialSloan-ketteringCancerCenter）+一家綜合性醫(yī)院（NewYorkHospital）的尸檢患者（前者965例，后者995例）觀察肺念珠菌病的發(fā)生率注：血行傳播和吸入的定義

氣道侵襲和血液侵襲性肺念珠菌病均少見(jiàn)30名組織學(xué)證實(shí)念珠菌肺部感染的患者（分別為25例【2.6%】和5例【0.5%】）其中10名血液侵襲，16名氣道侵襲*癌癥中心的25例患者均為惡性腫瘤（白血病和淋巴瘤）注：有4名患者未能區(qū)分是氣道侵襲，還是血液侵襲IDSA念珠菌病治療指南（2009）無(wú)治療推薦念珠菌下呼吸道感染罕見(jiàn)，需要組織學(xué)證據(jù)確認(rèn)診斷美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）：

成人和重癥患者真菌感染治療指南（2010）

……事實(shí)上，從呼吸道分泌物中分離出念珠菌通常無(wú)臨床意義。

兩種類型的念珠菌肺炎都極少有報(bào)道，即：從口咽分泌物中吸入念珠菌導(dǎo)致的原發(fā)性肺炎；和繼發(fā)于血行播散的肺炎，特別是在免疫抑制的人群中。臨床診斷侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)CT診斷的準(zhǔn)確性CT對(duì)于療效的評(píng)估GM實(shí)驗(yàn)問(wèn)題CT肺部浸潤(rùn)的臨床意義？提示曲霉感染的特征性影像學(xué)表現(xiàn)肺部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一1：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(Halosign)；空氣新月征

(Air-crescentsign)；空洞形成(Cavity)如圖所示為Halosign2僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用肺部HRCTvs.胸片：更早發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉感染發(fā)熱第3天，CXR未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)（小箭頭：中央靜脈置管）急性髓細(xì)胞性白血?。?3ys,女），BAL提示曲霉感染肺部HRCTvs.胸片：更早發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉感染1天后的7:30AM，HRCT提示雙側(cè)多發(fā)邊界不清的結(jié)節(jié)

肺部HRCTvs.胸片：更早發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉感染發(fā)熱第8天，CXR提示雙側(cè)左上葉圓形不透明影（大箭頭）30一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評(píng)價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義42.9%(P<0.01)基于肺部CT改變的抗真菌治療提高患者的生存率Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪—結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）從病理學(xué)的角度,暈輪征為肺泡出血包圍下的集中性肺梗死(圖B).暈輪征的實(shí)質(zhì)

Halosign與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián)，包括感染疾病和非感染疾病真菌感染：侵襲性曲霉毛霉肺念珠菌病隱球菌球孢子菌病毒感染：

HSV水痘帶狀皰疹病毒呼吸道合胞病毒CMV粘病毒細(xì)菌感染：立克次氏體披衣菌放線菌細(xì)菌性肺炎吸收延遲肺炎膿毒栓塞分枝桿菌感染：結(jié)核分枝桿菌鳥(niǎo)型細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌寄生蟲(chóng)感染：血吸蟲(chóng)病并殖吸蟲(chóng)包蟲(chóng)病系統(tǒng)性疾?。?/p>

Wegener肉芽腫結(jié)節(jié)病淀粉樣變腫瘤：支氣管肺泡癌鱗狀細(xì)胞癌腺癌粘液性囊腺瘤卡波西肉瘤血管肉瘤淋巴瘤絨膜癌骨肉瘤黑色素瘤其他：

COP（隱原性機(jī)化性肺炎）嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎子宮內(nèi)膜異位藥物毒性醫(yī)源性損傷（肺動(dòng)脈置管或經(jīng)支氣管肺活檢）IPA肺曲霉Wegener’sgranulomatosis韋格納氏肉芽腫pulmonarycryptococcosis隱球菌肺炎pulmonaryeosinophilia肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥Bronchioloalveolarcarcinoma細(xì)支氣管肺泡炎Hemorrhagicmetastasis（choriocarcinoma絨膜癌）IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低。Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪征在第0、3、7及14天出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、22%和19%。另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、4、8、

和16天的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、37%和18%暈輪征在早期診斷IPA時(shí)出現(xiàn)的狹窄時(shí)間窗決定了高?；颊咴缙?、系統(tǒng)性CT診斷的重要性。

對(duì)具有暈輪征的早期IPA患者采用系統(tǒng)的抗真菌治療可獲得良好的療效。暈輪征出現(xiàn)在IPA早期

空氣新月征是IPA后期的診斷指標(biāo)。在中性白細(xì)胞浸入及中性白細(xì)胞缺乏癥消除之后，由壞死的肺組織脫落形成空氣新月征。在感染起始的第3、7和14天，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為31%、50%和18%。

空氣新月征多出現(xiàn)在IPA后期空洞對(duì)于療效的判定包括40例確診/臨床診斷的血液科腫瘤患者的回顧性研究所有患者均接受CT隨訪，隨訪時(shí)間平均166天（5-841天），平均CT次數(shù)7.7次/人（2-20）病變持續(xù)增大至診斷后平均第9天空洞的形成提示預(yù)后較好空洞的出現(xiàn)意味著患者原有血液疾病的好轉(zhuǎn)，以及骨髓造血系統(tǒng)的功能恢復(fù)，因此出現(xiàn)空洞提示預(yù)后良好CT的非特征性改變呢？HowITreat是Blood雜志發(fā)表的一個(gè)系列專題，邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜曳謩e撰寫(xiě)其臨床診治經(jīng)驗(yàn)；JohnR.Wingard教授是全球血液/腫瘤領(lǐng)域的感染專家，在本文中他詳述了“惡性血液病或血液移植患者如何管理肺部浸潤(rùn)（特別是結(jié)節(jié)樣改變）”CT的非特征性改變可轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣餍愿淖儯?/p>

臨床中需提高警惕特征性CT改變組致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征空洞形成非特征性CT改變組實(shí)變；毛玻璃浸潤(rùn)胸腔積液非特征性改變的患者中有26例后續(xù)復(fù)查了肺部CT，結(jié)果顯示：42.3%患者變?yōu)樘卣餍愿淖?6.4%33.6%合并IPA的血液病患者，呼吸道標(biāo)本中曲霉菌分離率與基礎(chǔ)疾病和白細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)；CT表現(xiàn)氣道侵襲性疾病，真菌學(xué)檢查更容易為陽(yáng)性結(jié)果。

移植、非急性白血病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/mm3氣道侵襲性IPA相對(duì)多見(jiàn)；AL合并白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3的血管侵襲性更常見(jiàn)血管侵襲性vs.氣道侵襲性42支氣管支氣管擴(kuò)張樹(shù)芽征毛玻璃樣病變結(jié)節(jié)暈征實(shí)變血管侵襲性播散時(shí)間炎癥浸潤(rùn)為主

曲霉侵襲血管

肺梗塞病生機(jī)制CT征象CT非特征性改變(氣道侵襲為主)CT特征性改變(血管侵襲為主)具有非特征性的IPA影像學(xué)證據(jù)的粒缺患者應(yīng)盡早開(kāi)始抗真菌治療真菌負(fù)荷“確診侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為什么血培養(yǎng)曲霉不能作為確診標(biāo)志問(wèn)題為什么血培養(yǎng)曲霉不能作為確診標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自加拿大單中心23年（1980-2002）的回顧性研究1453例干細(xì)胞移植患者血培養(yǎng)的標(biāo)本結(jié)果結(jié)果干細(xì)胞移植患者IA感染率血培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性的比例確診IA比例3.8%-5.4%1.3%（19/1453）＜0.1%（1/1453）該中心23年來(lái)干細(xì)胞移植患者IA感染率穩(wěn)定在3.8%-5.4%MKami等美國(guó)學(xué)者完全同意上文的結(jié)果，并且給出了自己的數(shù)據(jù)——美國(guó)單中心10年回顧性研究共720例血液科腫瘤患者（1980-1990）結(jié)果血培養(yǎng)GM實(shí)驗(yàn)G實(shí)驗(yàn)PCR診斷靈敏度1%（1/91)79%58%67%720例患者中確診IA共91例，其中血培養(yǎng)陽(yáng)性的僅1例，血培養(yǎng)診斷的靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于該中心2000年以后采用GM檢測(cè)，G實(shí)驗(yàn)，PCR。曲霉血培養(yǎng)困難的原因探討MKami等學(xué)者在本文的討論部分給出了兩個(gè)可能的假設(shè)：

（1）不排除血液中某些成分可能干擾了曲霉的生長(zhǎng)，例如兩性霉素B的使用；這種機(jī)制假設(shè)類似于氟康唑的使用導(dǎo)致念珠菌培養(yǎng)的假陰性（BrJHaematol2002;117:40–46.）。曲霉血培養(yǎng)困難的原因探討MKami等學(xué)者在本文的討論部分給出了兩個(gè)可能的假設(shè)：

（2）曲霉被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，這個(gè)過(guò)程是曲霉血管侵犯，血栓形成的重要步驟，同時(shí)也導(dǎo)致曲霉菌體在血液中無(wú)法培養(yǎng)，而僅能檢測(cè)到曲霉的成分

假設(shè)依據(jù)：InteractionsofAspergillusfumigatuswithendothelialcells:internalization,injuryandstimulationoftissuefactoractivity.Blood2004;103:2143–2149.小結(jié)血培養(yǎng)檢測(cè)曲霉陽(yáng)性率極低，且多為假陽(yáng)性，診斷靈敏度遠(yuǎn)低于目前臨床常用的微生物學(xué)檢測(cè)方法，因此不作為IA診斷的可靠依據(jù)曲霉與內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)雜的相互作用可能是曲霉血培養(yǎng)偏低的主要原因，目前該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究是真菌學(xué)重要的研究方向之一問(wèn)題念珠菌痰培養(yǎng)陽(yáng)性的臨床意義肺部念珠菌感染的診斷——病原學(xué)和組織病理學(xué)檢查念珠菌是上呼吸道最常見(jiàn)的定植菌之一，通常咳痰標(biāo)本分離到念珠菌不能作為肺部念珠菌感染的診斷依據(jù)；但痰標(biāo)本采集最為方便，仍是臨床常用的方法，應(yīng)強(qiáng)調(diào)必須是深部咳出的合格痰標(biāo)本(顯微鏡細(xì)胞學(xué)篩選鱗狀上皮細(xì)胞>10個(gè)/低倍視野或白細(xì)胞>25個(gè)/低倍視野)；盡可能選擇下呼吸道防污染采樣技術(shù)或支氣管肺泡灌洗技術(shù)直接采集下呼吸道分泌物標(biāo)本；G試驗(yàn)有助于診斷，但不能區(qū)別侵襲性念珠菌與曲霉感染；根據(jù)技術(shù)條件，積極開(kāi)展肺活檢(纖維支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺)；臨床微生物實(shí)驗(yàn)室真菌檢查必須同時(shí)進(jìn)行革蘭染色、氫氧化鉀浮載片直接鏡檢和培養(yǎng)；肺炎患者在呼吸道標(biāo)本檢測(cè)的同時(shí)，應(yīng)采血標(biāo)本送真菌培養(yǎng)。肺部念珠菌感染的診斷判定根據(jù)分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有發(fā)病危險(xiǎn)因素及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分離到同一種念珠菌，且鏡檢同時(shí)見(jiàn)到多量假菌絲和孢子作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是可以接受的，如果G試驗(yàn)陽(yáng)性則更加支持診斷。原發(fā)性肺部念珠菌感染：確診必須具備病理組織學(xué)證據(jù)臨床診斷需要具備宿主因素、臨床(包括影像學(xué)特點(diǎn))和真菌學(xué)證據(jù)(涂片、培養(yǎng)、抗原)三方面證據(jù)，其中臨床和影像學(xué)幾乎沒(méi)有特征，可以不予考慮。宿主因素包括：意識(shí)障礙、頭頸部腫瘤接受化放療者(口咽部易有念珠菌重度定植和吸入)、危重患者、機(jī)械通氣治療等，不同于播散性念珠菌感染經(jīng)典的危險(xiǎn)因素真菌學(xué)證據(jù)包括：血清β-1,3-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))陽(yáng)性，支氣管肺泡灌洗液或經(jīng)支氣管吸引物涂片見(jiàn)到大量菌絲且培養(yǎng)鑒定為絲念珠菌，而其他病原體均為陰性繼發(fā)性肺部念珠菌感染確診血培養(yǎng)證明的念珠菌血癥患者肺部浸潤(rùn)，同時(shí)呼吸道分泌物≥2次或BALF≥1次分離到與血液標(biāo)本所分離菌株相同的念珠菌，可確診繼發(fā)性肺念珠菌??；臨床診斷具有念珠菌血癥典型的宿主危險(xiǎn)因素如中性粒細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重減少、長(zhǎng)期接受免疫抑制劑或激素治療、前期抗生素治療、靜脈高營(yíng)養(yǎng)、糖尿病、血管內(nèi)裝置留置等，臨床具有念珠菌血癥或嚴(yán)重膿毒血癥表現(xiàn)，同時(shí)肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變抗生素治療無(wú)效，血清G試驗(yàn)陽(yáng)性或呼吸道分泌物標(biāo)本1次檢測(cè)到念珠菌且涂片見(jiàn)到大量菌絲；擬診具有上述宿主因素和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但無(wú)真菌學(xué)任何證據(jù)。尸檢研究1995.1.1-1999.12.31間在美國(guó)得克薩斯州M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行的研究尸檢確診了36例肺念珠菌病，與尸檢前4周內(nèi)呼吸道分泌物（痰和/或支氣管灌洗液）的念珠菌培養(yǎng)結(jié)果比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：痰培養(yǎng)（N=110）BAL培養(yǎng)（N=85）敏感性（%）8571特異性（%）6057陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（%）4229陰性預(yù)測(cè)值（%）9389痰/BAL培養(yǎng)的臨床意義痰培養(yǎng)（-）排除呼吸道念珠菌感染痰培養(yǎng)（+）呼吸道分泌物中有念珠菌生長(zhǎng)很少意味著有侵襲性念珠菌病，不應(yīng)該給予抗真菌治療。----IDSA念珠菌治療指南（2009）BALF檢測(cè)念珠菌陽(yáng)性

可作為預(yù)防性抗真菌治療的信號(hào)由于肺念珠菌感染的臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，確診較困難，因此，對(duì)于有下列情況之一者均應(yīng)考慮到肺念珠菌感染的可能長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者;接受化療、放療患者出現(xiàn)肺部感染時(shí);原有肺部細(xì)菌感染經(jīng)足量抗生素治療無(wú)效，病情持續(xù)惡化或好轉(zhuǎn)后又惡化者;胸片、CT檢查肺部出現(xiàn)新的病變或兩中下肺野呈彌漫性斑片影或圓形塊狀影，不能用細(xì)菌性、病毒性肺炎解釋者如果此時(shí)BALF檢測(cè)念珠菌陽(yáng)性，就要考慮應(yīng)用抗真菌藥物進(jìn)行治療診斷級(jí)別粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性-組織活檢或-無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療肺部IFD診斷分層和抗真菌治療策略肺曲霉診療流程圖廣譜抗生素治療無(wú)效的粒缺伴發(fā)熱CT出現(xiàn)曲霉特征性表現(xiàn)擬診：診斷驅(qū)動(dòng)治療臨床診斷/確診：

-病原學(xué)證據(jù)*

-目標(biāo)治療：伏立康唑首選CT非特征性改變血培養(yǎng)（+）：污染或？血培養(yǎng)（-）*GM試驗(yàn)/痰培養(yǎng)曲霉菌：感染可能性大繼續(xù)尋找感染證據(jù)*診斷驅(qū)動(dòng)治療念珠菌感染診療流程圖廣譜抗生素治療無(wú)效的粒缺伴發(fā)熱痰培養(yǎng)（-）排除念珠菌肺炎痰培養(yǎng)*（+）CT出現(xiàn)曲霉特征性表現(xiàn)抗真菌治療-覆蓋曲霉CT非特征性改變血培養(yǎng)（+）念珠菌血癥治療血培養(yǎng)（-）念珠菌：定植意義較大繼續(xù)尋找感染證據(jù)抗真菌治療-兼顧曲霉

從影像學(xué)思考診斷策略臨床懷疑肺真菌病，行HRCT檢查曲霉特征性CT影像學(xué)表現(xiàn)：治療-覆蓋曲霉菌非特征性CT影像學(xué)表現(xiàn)：治療-覆蓋曲霉菌非特征性異常，病情允許支氣管鏡檢+肺泡灌洗求最終確診；如有IFD高危因素，抗真菌治療；若發(fā)現(xiàn)特征性異常，抗真菌治療。允許條件下步經(jīng)支氣管或經(jīng)皮肺活檢，求最終確診抗真菌治療無(wú)效者則在患者一般情況允許條件下進(jìn)一步經(jīng)支氣管或經(jīng)皮肺活檢；求最終確診血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四版）概念侵襲性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)：病原菌與宿主的共存狀態(tài)侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)：病原菌在體內(nèi)侵襲、繁殖造成器官組織損傷的病理現(xiàn)象宿主因素刪除“發(fā)熱”作為宿主因素1.中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，且持續(xù)10d以上。2.體溫>38℃或<36℃，且存在下列任何1種易感因素：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少（10d以上）；②之前30d內(nèi)，曾使用過(guò)或正在使用強(qiáng)效免疫抑制劑；③侵襲性真菌感染病史；④患者同時(shí)患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥長(zhǎng)期使用類固醇激素（3周以上）。近期發(fā)生粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞<500/ul）并持續(xù)10天以上接受異基因造血干細(xì)胞移植（增加）90天內(nèi)應(yīng)用過(guò)T細(xì)胞免疫抑制劑（如環(huán)孢素A，TNF-α，某些單抗如alemtuzumab），或核苷類似物（名稱具體）侵襲性真菌感染病史患者同時(shí)患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷（如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷病)（增加）存在移植物抗宿主病的癥狀和體征應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過(guò)3周（每日用量0.3mg/kg/d以上）（變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病除外）（明確用量）2010版指南：2013版指南血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四版）臨床標(biāo)準(zhǔn)2010版指南分為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)2013版指南取消次要標(biāo)準(zhǔn)：缺乏特異性取消“發(fā)熱”作為臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染氣管支氣管炎鼻竇感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散性念珠菌病診斷分類增加：未確定(unclassified)

僅宿主因素+微生物標(biāo)準(zhǔn)，缺乏臨床標(biāo)準(zhǔn)者治療策略搶先治療改為診斷驅(qū)動(dòng)治療藥物選擇米卡芬凈和卡泊芬凈作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物兩性霉素B和伏立康唑地位氟康唑僅推薦預(yù)防用藥指南對(duì)目標(biāo)治療用藥的推薦疾病首選藥物備選藥物備注侵襲性念珠菌病念珠菌血癥非中性粒細(xì)胞缺乏氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑若病情嚴(yán)重或有唑類預(yù)防史，首選棘白菌素類藥物粒細(xì)胞缺乏棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B若無(wú)唑類預(yù)防史，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑也可作為初始治療藥物光滑念珠菌棘白菌素類藥物脂質(zhì)體兩性霉素B