惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移 - 王旬果

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

——基礎(chǔ)知識、臨床實踐及熱點爭議東營市人民醫(yī)院山東省立醫(yī)院東營醫(yī)院

腫瘤科王旬果內(nèi)容概述基礎(chǔ)知識治療及爭議概述

概述全世界每年約有400萬癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時85%發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠處轉(zhuǎn)移的第三好發(fā)器官不同類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布原發(fā)腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移部位分布%顱骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宮頸癌2626224343膀胱癌134753477直腸癌2136294343引自：MundyGR.Bone

remodelindanditsdisorfers.Secondedition.19996晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.骨轉(zhuǎn)移相關(guān)基礎(chǔ)知識

骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫<10%活動嚴重受限高鈣血癥10%-20%骨細胞生理學(xué)

破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制腫瘤干細胞釋放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨細胞抑制成骨細胞直接生長軟組織腫塊骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移類型破骨性由破骨細胞的過度激活所致，而非腫瘤直接引起。成骨性多見于前列腺癌與15-20%的乳腺癌。局部癥狀有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b篩檢ECT確診檢查X平片或CT或MR或PET-CTc

選擇檢查骨活檢密切觀察定期復(fù)診骨轉(zhuǎn)移未確診骨轉(zhuǎn)移治療前評估及治療常規(guī)檢查：全面體檢，血常規(guī)、血生化、血鈣和電解質(zhì)選擇檢查：骨代謝生化指標(biāo)無ECT(－)

ECT(+)有a:骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等b:中晚期惡性腫瘤及高風(fēng)險發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤c.由于PET－CT檢查費用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷影

像

學(xué)

檢

查X線對早期骨轉(zhuǎn)移敏感性較低＞50%以上骨質(zhì)脫鈣＆病灶＞2cmECT較X線早3-6個月發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)改變陽性率為74.5%-97%MR精確顯示骨髓各部分可很早發(fā)骨轉(zhuǎn)移敏感性62.9%ECT陽性而X線陰性、有癥狀，疑有骨M者但軟組織分辨率低，不能發(fā)現(xiàn)早期存在于骨髓內(nèi)小腫瘤結(jié)節(jié)CTPET-CT敏感性94.1%特異性81.0%

對溶骨性病灶檢出靈敏度高，對單純成骨性病灶的檢出靈敏度很低骨轉(zhuǎn)移的治療骨轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法內(nèi)科治療化療雙膦酸鹽內(nèi)分泌治療藥物止痛地諾單抗降鈣素放射治療外照射放射性核素手術(shù)治療假體置換髓內(nèi)針及鋼板螺釘加骨水泥填充固定骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療化療

若原發(fā)腫瘤對化療敏感，則化療可在極短時間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后

ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡一般主張，無論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療雙膦酸鹽原理吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點上，干擾破骨細胞的附著

被破骨細胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細胞功能下降抑制成骨細胞介導(dǎo)的細胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細胞的修復(fù)誘導(dǎo)破骨細胞凋亡作用以及可預(yù)防和治療骨破壞病變可預(yù)防高鈣血癥可緩解疼痛但對于改善生存率沒有貢獻雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.間接抗腫瘤直接抗腫瘤血管內(nèi)滲血管形成主要腫瘤轉(zhuǎn)移粘附&外滲在遠處血管被捕捉微量轉(zhuǎn)移抑制血管生成刺激免疫監(jiān)視

減少骨粘附誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

減少對基質(zhì)的浸潤協(xié)同使用抗腫瘤藥物抑制骨吸收雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時機專家觀點推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥√骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛√ECT異常，X線(或CT、或MRI)證實的骨轉(zhuǎn)移√ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞√影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀√ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險非脊柱骨折危險減少35%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無明顯減少脊柱骨折危險減少31%放療需要減少33%脊髓壓迫風(fēng)險無明顯減少高鈣血癥風(fēng)險減少46%薈萃分析口服口服靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對所有SRE

均有顯著療效唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，由于觀察時間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效氯膦酸鈉：對照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；伊班膦酸鈉：顯示出較好控制和延緩SRE的作用不同雙膦酸鹽對SREs的作用爭議一：用藥時間雙膦酸鹽用于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為6到18個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年。雙膦酸鹽爭議二：停藥指征用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴重不良反應(yīng)

治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥

但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征雙膦酸鹽爭議三：發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次SREs如果在應(yīng)用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療)，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物，但臨床實踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼續(xù)用藥如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實雙膦酸鹽爭議四：雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移？體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑來膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進行中。對于沒有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。目前也不推薦雙膦酸鹽用于預(yù)防骨丟失以外的術(shù)后輔助治療雙膦酸鹽爭議五：對乳腺癌患者CTIBL如何調(diào)整用藥

乳腺癌患者抗腫瘤治療引起骨丟失（CTIBL）ASCO指南:

BMD評分（T-Score）T值<-2.5時開始使用雙膦酸鹽治療

T值為-2.5～-1.0時考慮使用雙膦酸鹽

T值>-1.0時不建議使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽根據(jù)患者骨密度（BMD）檢測結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽

所有年齡>65歲的患者，以及60～64歲但具有任何一項危險因素（包括骨質(zhì)疏松家族史、體重<70kg、曾發(fā)生過非創(chuàng)傷性骨折或其他危險因素）的患者常規(guī)檢查BMD正在接受AI治療的絕經(jīng)后患者，或正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)治療（化療、卵巢去勢）的絕經(jīng)前患者都應(yīng)常規(guī)檢查BMD是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB

受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-κB

ligand，RANKL)

，抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度內(nèi)科治療地諾單抗（denosumab）骨轉(zhuǎn)移瘤的治療

Cost-EffectivenessofDenosumabVersusZoledronicAcidintheManagementofSkeletalMetastasesSecondarytoBreastCancer

——SnedecorSJ,CarterJA,KauraS,BottemanMF.

PharmeritNorthAmericaLLC,Bethesda,Maryland

JMedEcon.2012Mar27.[Epubaheadofprint]

Cost-effectivenessofdenosumab

vs

zoledronicacidforpreventionofskeletal-relatedeventsinpatientswithsolidtumorsandbonemetastasesintheUnitedStates

——StopeckA,RaderM,HenryD,DaneseM,HalperinM,CongZ,QianY,DanseyR,ChungK.

UniversityofArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA.

Clin

Ther.

2012May10.[Epubaheadofprint]關(guān)于地諾單抗和唑來膦酸三項隨機雙盲研究Denosumab--隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗唑來膦酸組Denosumab組

去勢抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者n=1904

120mg，皮下注射，聯(lián)合安慰劑靜脈注射4mg，靜脈注射，聯(lián)合安慰劑皮下注射首要終點:首次骨相關(guān)事件Denosumab

組唑來膦酸組P出現(xiàn)首次骨相關(guān)事件的中位時間20.7m17.1m0.008低鈣血癥13%6%<0.0001下頜骨壞死2%1%<0.09總生存率＞0.05疾病進展時間＞0.05結(jié)果結(jié)論1對于去勢抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，Denosumab較唑來膦酸可延遲首次骨相關(guān)事件3.6個月2Denosumab用藥方便，不需要腎功能監(jiān)測和劑量調(diào)整，但Denosumab的成本效益需要驗證關(guān)于地諾單抗的爭議先前給予唑來膦酸的患者能否都換用Denosumab？

Denosumab是否對某些特定群體有更好的臨床獲益？延遲至首次骨相關(guān)事件中位時間3.6個月對患者是否有明顯的臨床意義？

骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療內(nèi)分泌治療

藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕激素藥物；LH-RH類似物適用腫瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療藥物止痛

非甾體消炎藥±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物輕度中度重度首選口服按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意細節(jié)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療降鈣素治療通過抑制破骨細胞活性．減少破骨細胞數(shù)量，從而抑制溶骨作用，激活成骨細胞，防止骨鈣丟失而增加骨量，同時抑制腫瘤細胞釋放某些介質(zhì)。并且還具有中樞鎮(zhèn)痛作用．臨床上常用的降鈣素為人工合成的鮭魚降鈣素注射液(如密鈣息、密骨靈)

骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原理?抑制或殺死腫瘤細胞?使膠原蛋白合成增加?血管纖維機制大量產(chǎn)生?成骨細胞活性增加而形成新骨作用放射治療疼痛緩解率>85%?疼痛完全消失約50%?50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解?90%疼痛緩解在3個月之內(nèi)?若>6周疼痛仍無緩解，表示疼痛緩解的機會已

非常小放射治療外照射體外照射體外照射適應(yīng)癥常用的劑量及分割方法局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能（2）選擇性地用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次Clicktoedittextstyles爭議：?1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的分割方式2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療時機未定3.放療聯(lián)合其他治療手段4.球囊擴張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%~42%和0~24%;再次治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無臨床試驗數(shù)據(jù)支持目前尚無前瞻性研究證實其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何RTOG97-14:非椎體骨轉(zhuǎn)移瘤單次大劑量放療或更優(yōu);對伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤者行單次8Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長期毒副反應(yīng)椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術(shù)后最佳的放療劑量，文獻報道最多的分割方式為30Gy/10f。術(shù)后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。結(jié)論1結(jié)論2外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對骨轉(zhuǎn)移瘤的局部止痛效果更好結(jié)論3結(jié)論4大量前瞻性隨機研究證實單次8Gy放療的疼痛控制率并不劣于多次分割高劑量放療，且毒副作用的風(fēng)險類似再次放療可能是安全有效的，但如果患者的預(yù)期生存期較短則無此必要結(jié)論5

結(jié)論6伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤為放射性藥物治療的最合適的適應(yīng)證有必要開展前瞻性研究探討患者是否真正能從球囊擴張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)中獲益，如果存在這樣的患者，該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放射治療核素治療153Sm-EDTMP153釤-乙二銨四甲基磷酸，半衰期46.27h，640KeV、710KeV、810KeV的β射線，103KeV的γ射線。188Re188錸，半衰期16.9h，2.11MeV和1.97MeV的β射線，155KeV的γ射線。89Sr89鍶，半衰期50.5天，1.46MeVβ射線放射性藥物治療適應(yīng)癥常用的放射性藥物療效問題多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤89SrCl2和153Sm止痛起效時間為2~3周，部分緩解率為55%~95%，完全緩解率為5%~20%，平均止痛時間為3~6個月。10%~40%的患者出現(xiàn)一過性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物8~12周后可恢復(fù)。

尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對局限性骨轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防性應(yīng)用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也不足。Clicktoedittextstyles骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手術(shù)治療瘤內(nèi)切除邊緣切除廣泛切除目的?緩解疼痛?脊髓減壓?保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥

病理性骨折或瀕臨病理性骨折，估計生存期>10W

臟器功能尚可耐受手術(shù)者

脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀<3w，估計生存期>3個月

腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。手術(shù)方式微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術(shù)病灶清除植骨術(shù)人工假體置換術(shù)內(nèi)固定手術(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證肢體骨病理性骨折X線顯示>50％骨皮質(zhì)被破壞股骨轉(zhuǎn)子部位骨缺損超過2.5cm

放療后仍有應(yīng)力性持續(xù)性疼痛，且估計患者生存期可超過8周者肢體骨轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證骨盆是骨轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可采用非手術(shù)方法治療當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤累及到髖臼和骶髂關(guān)節(jié)，影響患者行走時，則需手術(shù)治療因骨盆手術(shù)時間長，出血多，危險性大，只有預(yù)計患者能存活4個月以上，