有機磷中毒治療淺析

有機磷中毒治療淺析膽堿能神經(jīng)的生理效應效應器受體效應效應器受體效應心臟心肌M收縮力↓+眼內(nèi)肌虹膜輻射肌竇房結(jié)M心率↓+++虹膜括約肌M收縮+++傳導系統(tǒng)M傳導↓+++睫狀肌M收縮(近視)+++血管平滑肌皮膚粘膜M舒張腺體汗腺M分泌+++腹腔內(nèi)臟唾液腺M分泌+++骨骼肌M舒張+胃腸/呼吸道M分泌++內(nèi)皮M釋放舒張因子代謝肝平滑肌支氣管M收縮++骨骼肌胃腸壁M收縮+++脂肪組織胃腸括約肌M松弛+腎膀胱逼尿肌M收縮+++神經(jīng)節(jié)N1興奮膀胱括約肌M松弛++腎上腺髓質(zhì)N1分泌膽囊膽道M收縮+骨骼肌N2收縮子宮M收縮去甲腎上腺素能神經(jīng)的生理效應效應器受體效應效應器受體效應心臟心肌1

收縮力↑+++眼內(nèi)肌虹膜輻射肌收縮(擴瞳)++竇房結(jié)1心率↑++虹膜括約肌傳導系統(tǒng)1傳導↑++睫狀肌2松弛(遠視)+血管平滑肌皮膚粘膜

收縮+++腺體汗腺

手腳心分泌+腹腔內(nèi)臟、2收縮+++,舒張+唾液腺分泌K+,H2O+骨骼肌、2收縮+,舒張++胃腸/呼吸冠脈、2收縮+,舒張++代謝肝,2

糖原分解,異生平滑肌支氣管2

松弛+骨骼肌2糖原分解胃腸壁,1松弛+脂肪組織3脂肪分解胃腸括約肌收縮+腎1

腎素分泌膀胱逼尿肌

松弛+神經(jīng)節(jié)膀胱括約肌收縮++腎上腺髓質(zhì)膽囊膽道2松弛+骨骼肌子宮收縮（妊娠）舒張（未孕）傳出神經(jīng)分類及其遞質(zhì)分類所屬神經(jīng)纖維遞質(zhì)遞質(zhì)消除膽堿能神經(jīng)1．交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；2．副交感神經(jīng)節(jié)纖維；3．極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維；4．運動神經(jīng)。乙酰膽堿被突觸部位的膽堿酯酶水解去甲腎上腺素能神經(jīng)幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬此類去甲腎上腺素絕大部分被重新攝取，極少部分被MAO和COMT破壞

ＣｈＥ的分類、分布特征

真性ＣｈＥ分布于:腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)細胞、橫紋肌(含膈肌)、腎上腺、紅細胞和胎盤等。

假性ＣｈＥ存在于:血漿、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、心肌和肝等。值得注意的是檢測方法不同，其數(shù)值的評價也應有區(qū)別。紅細胞ＡＣｈＥ(ＲＢＣ-ＡＣｈＥ)與膽堿能突觸部位ＡＣｈＥ特性一致,所以,ＲＢＣ-ＡＣｈＥ活力可視為有機磷農(nóng)藥中毒程度和判斷病情的指標。有人根據(jù)臨床研究提出,ＲＢＣ-ＡＣｈＥ活力達正常值30%,則可試停阿托品的應用由于硫代膽堿a硝基苯甲酸法測定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此數(shù)值作評價常常過高的估計了臨床中毒程度。造成使用抗毒藥物過量的現(xiàn)象。OPI毒性作用是與真性ChE酯解部位結(jié)合形成穩(wěn)定的磷?；憠A酯酶，使ChE喪失分解ACh能力，致大量ACh集聚引起毒蕈堿、煙堿樣表現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴重者常死于呼吸衰竭。膽堿能神經(jīng)的生理效應效應器受體效應效應器受體效應心臟心肌M收縮力↓+眼內(nèi)肌虹膜輻射肌竇房結(jié)M心率↓+++虹膜括約肌M收縮+++傳導系統(tǒng)M傳導↓+++睫狀肌M收縮(近視)+++血管平滑肌皮膚粘膜M舒張腺體汗腺M分泌+++腹腔內(nèi)臟唾液腺M分泌+++骨骼肌M舒張+胃腸/呼吸道M分泌++內(nèi)皮M釋放舒張因子代謝肝平滑肌支氣管M收縮++骨骼肌胃腸壁M收縮+++脂肪組織胃腸括約肌M松弛+腎膀胱逼尿肌M收縮+++神經(jīng)節(jié)N1興奮膀胱括約肌M松弛++腎上腺髓質(zhì)N1分泌膽囊膽道M收縮+骨骼肌N2收縮子宮M收縮急性中毒的分級輕度中毒：僅有M樣癥狀：頭暈、頭痛、惡心嘔吐、多汗、胸悶、視力模糊、無力、瞳小,膽堿酯酶活力70%~50%中度中毒：M樣和N樣癥狀均有：以肌纖維顫動和瞳孔明顯縮小而神志清楚為特征,膽堿酯酶活力50%~30%重度中毒：除上述外，尚有昏迷、腦水腫、肺水腫、呼吸麻痹（衰竭）,膽堿酯酶活力30%以下限制毒物再吸收洗胃時間問題：重癥呼吸停止及循環(huán)衰竭，只要心跳存在，先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再插洗胃管，同時循環(huán)支持序貫洗胃：洗胃后保留胃管，

48小時內(nèi)反復洗胃，每4至6小時一次，每次1000ml至2000ml，或直至洗胃液無色無味為止?？芍^“胃透析”洗胃液溫度：應接近體溫，30-37℃12限制毒物再吸收洗胃洗胃液：應先抽胃內(nèi)物，再灌液清洗，一般選1%鹽水、2%碳酸氫鈉（敵百蟲中毒禁用堿）洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃體位：頭低足高位（傾斜8-15度），應先左后右側(cè)體位，胃區(qū)輕按除胃皺壁毒物判斷洗胃效果：沖洗液中有無農(nóng)藥氣味為依據(jù)，至少2人以上判斷13注意事項胃出血：可給凝血酶2000u或奧美啦唑，或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并繼續(xù)靜脈給奧美啦唑洗胃中嚴密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥發(fā)生。洗胃與用藥不可偏廢，洗胃同時即應靜注長托寧及肌注復能劑14限制毒物再吸收導瀉徹底洗胃后再注入醫(yī)用炭，20%甘露醇250ml＋50%硫酸鎂60-100ml導瀉若無大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h內(nèi)大便1－3次/天。注意內(nèi)環(huán)境平衡早期進食（尤其含粗纖維），利大便排除

洗胃完畢可用清水、NS或淡堿水反復清潔口腔

15清除毒物的其他途徑皮膚接觸或吸入中毒立即脫離中毒現(xiàn)場，脫去污染衣服，肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲除外）反復洗凈皮膚至無味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會陰部等，更換新衣眼部受污染者及時用生理鹽水沖洗病室注意通風流暢，避免呼吸道吸入

16中醫(yī)藥治療排毒湯組方：

番瀉葉（后下）112g、枳實10g、厚樸10g、陳皮10g、赤石脂20g、水煎400ml，分2次口服或胃管注入×3d清除胃腸道殘流毒物，防止毒物繼續(xù)吸收赤石脂內(nèi)服能服吸服毒物17急診血液凈化技術急診血液灌流(HP)急診持續(xù)血液凈化（CBP)

對縮短病程、減少抗膽堿能藥物有好處，尤同服其他毒物時可作非特異治療手段對阿托品中毒患者可行HP

18★阿托品應用技巧及用量盡早達阿托品化是搶救成功的關鍵之一

阿托品為顛茄類生物堿，在治療有機磷中毒時與ACH競爭性與膽堿能受體結(jié)合，但無活性，從而表現(xiàn)出抗膽堿作用。應用阿托品解救有機磷中毒必須注意以下幾個問題(1)劑量：

盡早首次足量應用，使血液中盡快達到有效藥物濃度，首次足量給藥越早，療效越好，搶救成功率越高。阿托品首次參考用量為：重度中毒10—20ｍｇ。之后逐漸追加首次用量的l/4—l/2，間隔5—10min靜注一次，直至M樣作用消失或減輕，以此量靜注，15一30min一次，直至阿托品化，同時注意觀察病情，隨時調(diào)整用量,阿托品的使用應是個體化，在用藥中觀察，在觀察中用藥!(2)給藥途徑：

應采取靜脈注射，但不應靜脈滴注，尤其是首次用藥時，禁用靜脈滴注，因靜脈滴注時，藥物不易達到有效血藥濃度。

(4)阿托品化指征：

用藥后毒蕈堿癥狀迅速消失或出現(xiàn)阿托品反應，即口干、皮膚干燥、心率90一100bpm、體溫升高、輕度躁動?？烧J為達到阿托品化。瞳孔擴大不是阿托品化的可靠指征，有的患者應用大劑量阿托品，甚至中毒也不一定出現(xiàn)瞳孔擴大(有機磷毒物蒸氣態(tài)染毒者最常見),故瞳孔散大和顏面潮紅不能作為阿托品化的可靠指征。(5)停用阿托品指征：

當患者出現(xiàn)輕度阿托品化的指征后，應及時改為維持量，患者CHE活力恢復至50％一60％以上，或紅細胞CHE恢復正常值30％以上，可考慮停藥觀察。(6)阿托品中毒問題：

阿托品中毒和有機磷中毒在晚期臨床上不易鑒別。一般說來，阿托品中毒多表現(xiàn)為瞳孔擴大、幻視、幻覺、煩燥不安、不自主動作、抽搐、尿潴留、潮紅、干燥、體溫上升，停用阿托品后癥狀很快好轉(zhuǎn)；如繼續(xù)給予大劑量阿托品，將抑制機體調(diào)節(jié)機制和CHE活力，以致使ACH釋放增多，出現(xiàn)肺水腫和腦水腫導致病人膽堿能神經(jīng)興奮的惡性循環(huán)和呼吸麻痹而死亡。值得注意的是：

阿托品首次劑量或一次劑量過大(因人而異)往往是患者未出現(xiàn)反應時即處于抑制狀態(tài)，繼續(xù)大劑量給藥至發(fā)生阿托品中毒，其阿托品化的表現(xiàn)始終不明顯。下列情況可列為識別阿托品過量或中毒的線索：

①體溫持續(xù)在39—40℃或更高，心跳＞180bpm(＜6歲）或＞160bpm(＞6歲)者；

②瞳孔過分散大；

③應用阿托品后原有中毒癥狀曾一度好轉(zhuǎn)，在未減量的情況下癥狀反而加重者；④在應用阿托品過程中曾出現(xiàn)阿托品化指征，繼用后指征反而不明顯或消失者；

⑤原意識清，應用阿托品后曾出現(xiàn)躁動，繼用后躁動停止并漸昏迷者；⑥原雙肺無異常，治療后出現(xiàn)羅音或咳出血性分泌物者；⑦心率、呼吸由快變慢，由規(guī)則變不規(guī)則；

⑧外周血管嚴重擴張、充血，四肢末梢由冷變暖再變冷，并出現(xiàn)有效血循環(huán)、血量相對不足表現(xiàn)者；

⑨視網(wǎng)膜血管嚴重擴張、充血，原看不到的視網(wǎng)膜微血管明顯可見者；⑩出現(xiàn)嚴重腸麻痹、尿潴留或尿失禁者。阿托品中毒的治療主要是對癥治療，早期用巴妥類，必要時用毛果蕓香堿，但禁用新斯的明、毒扁豆等膽堿酶抑制劑。阿托品對中摳N—CHR無明顯作用，故對有機磷毒物中毒引起的中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等作用較差，因此當病人出現(xiàn)中樞性呼吸抑制等嚴重中毒癥狀或外周呼吸肌麻痹時，且排除由于阿托品過量引起者，必須使用中樞性抗膽堿藥和其他藥物進行治療?！镩L托寧(鹽酸戊乙奎醚注射液

)

本品系新型選擇性抗膽堿藥，能通過血腦屏障進入腦內(nèi)，它能阻斷乙酰膽堿對腦內(nèi)毒蕈堿受體（M受體）和煙堿受體（N受體）的激動作用；因此，能較好地拮抗有機磷毒物（農(nóng)藥）中毒引起的毒蕈三樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流涎、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，但由于本品對M2受體無明顯作用，故對心率無明顯影響，對外周N受體無明顯抗拮作用。有機磷中毒長托寧救治特點保留M2負反饋作用控制受體上調(diào)防止反跳發(fā)生

利于AchE的復能

癥狀和體征好轉(zhuǎn)快

減少乙酰膽堿釋放量不影響心率

32劑量效應0鹽酸戊乙奎醚和阿托品的量效關系示意圖鹽酸戊乙奎醚阿托品

★

中樞性抗膽堿藥：此類藥物對中樞M—CHR均有明顯作用，不僅能對抗有磷毒物中毒引起的M樣癥狀,且能較好地減輕或消除中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等。常用的有東莨菪堿和苯那辛，此外還有苯甲托品和開馬君。

1．東茛菪堿

東莨菪堿的外周作用與阿托品相似，僅作用強度不同，對虹膜括約肌睫狀肌和腺體M受體阻斷作用較強，而對心血管的作用較弱。其中樞抗膽堿作用在小劑量時表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，較大劑量時產(chǎn)生催眠作用，可有效地對抗ACH引起的煙堿樣作用，緩解肌震顫。東茛菪堿的優(yōu)點為：

①抑制大腦皮層，解除中樞興奮癥狀較好；

②興奮呼吸中樞；

③對肌震顫有效(紋狀體內(nèi)抗膽堿作用，使骨骼肌張力下降);

④安全范圍較大。根據(jù)國內(nèi)經(jīng)驗介紹，合用東茛菪堿與解磷定優(yōu)于合用阿托品與解磷定。有報道東茛菪堿搶救有機磷中毒的死亡率為4.64％，而阿托品為12.67％，有顯著差異。其用法：開始0.9-3mg，靜注，以后每10一20min重復1次，要求在lh內(nèi)達到莨菪堿化，然后維持給藥2—4d?！锬憠A脂酶重活化劑有機磷毒物進人體內(nèi)和CHE結(jié)合而成磷?；?中毒酶),在中毒酶“老化”之前，重活化劑能使中毒酶重活化，恢復其水解ACH的能力，這類藥物叫復能劑或重活化劑。恢復要靠自身，藥品是搶救用的目前國內(nèi)外臨床常用的重活化劑有

解磷定(PAM—I）

氯磷定(PAM—cI)、

甲磺磷定(PZS)、

雙復磷(LUH6)、

雙解磷(TMB4)，

這類藥物均含有季銨基和肟基兩個功能基因。解救原理：碘解磷定與磷?；憠A酯酶結(jié)合生成磷?；饨饬锥?，游離出膽堿酯酶，恢復其活性。碘解磷定與有機磷結(jié)合成無毒的磷酰化碘解磷定，由腎排出。復能劑使用后機體反應患者靜脈注射本品，0.8g(16mg/kg),數(shù)分鐘后被抑制的血膽堿酯酶活力即有升高，15分鐘測定已由用藥前的正常值20%上升到50%～60%，臨床中毒癥狀亦有緩解，24～48小時的血膽堿酯酶仍可稍有上升。但部分中毒患者在注射本品后30分鐘血膽堿酯酶開始下降，2～4小時降至基礎值的40%左右。6小時降至接近用藥前水平。患者臨床中毒癥狀在1.5～8小時（平均5小時）又重現(xiàn)或加重。血膽堿酯酶水平與臨床中毒癥狀基本相符。幾種復能劑使用方案解磷定（PAMl)輕度中毒O.4g以葡萄糖或生理鹽水10～20ml稀釋后緩慢靜脈注射，必要時、2小時后重復一次。中度中毒0.8～1.29稀釋后緩慢靜注，1～2小時后，重復0．4～0.8g，共2～3次；或每小時靜滴0.4g，共4～6小時。重度中毒1·2～1·6g稀釋后緩慢靜脈注射，30分鐘后，若效果不明顯，可再注射0.8～1．2g，以后，每小時0.4g，靜滴或靜注，待病情好轉(zhuǎn)后，延長用藥間隔，逐漸停藥一般采用靜脈注射或肌肉注射。首次應用劑量為輕度0.5～0.75g，中度0.75～1.5g，重度1.5～2.5g。根據(jù)病情和藥物的半衰期(約為1～1.5h)重復用藥，維持有效血藥濃度。重度病人48h內(nèi)，每4～6h給藥1g。突擊量氯磷定療法（重度或中間綜合征）方案：PAM-Cl0.5-1g，im/ivP，qh×3次

0.5-1g，im/ivP,q2h×3次

0.5-1g，im/ivP,q3h×3次

0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h

24h后，0.5-1g，q4-6h×3-5天44

需要強調(diào)的是：

對解磷藥物的應用仍需“個體化”,要在“觀察中使用，使用中觀察”,隨病情變化調(diào)整劑量。復能劑用量過大不但抑制呼吸還可與磷?；卸久富蛴袡C磷農(nóng)藥形成毒性更強的磷酰肟，故每日用量一般不超4g，重度中毒患者1日總量不宜超過10g（中間綜合征除外）復能劑的使用：此治療過程可有三種類型；1、遞增型，膽堿酯酶隨復能劑的使用，而逐漸上升，達到治療的目的。2、波動型，膽堿酯酶上升停藥后又下降。3、無效型，給首次劑量后每2小時給氯磷定1g，如連續(xù)3次膽堿酯酶不升，經(jīng)3次復能劑無效或波動，則可停用復能劑（說法不一，有的建議大劑量繼續(xù)使用）早期使用無效，然而后期繼續(xù)用又能有什么作用呢！---其他機理？膽堿酯酶不能達到滿意水平，由于膽堿酯酶不能復活，只能等待自身骨髓中紅細胞系統(tǒng)增殖，隨之新的膽堿酯酶再生，一般每日新生1%，在此期間無論是用大量復能劑或抗膽堿能藥物，可能均無濟于事，只能增加毒副作用，而用維持量，適量對抗乙酰膽堿的作用可能是唯一的措施。若中毒酶完全“老化”,再給重活化劑或中毒后給予過量的重活化劑，則與磷?；卸久富蛘哂袡C磷毒物形成有毒或毒性更強的磷酰肟。因此必須掌握給藥時機及劑量，其參考劑量為，

l.6-2.8。

重活化劑足量的指標是：用藥后煙堿樣中毒癥狀如肌顫、呼吸肌麻痹消失，全血CHE或紅細胞CHE活性分別恢復至正常值的50％一60％，30％以上(當中毒酶已老化時例外)。(2)重復用藥：因該藥排出較快，半衰期短，必須重復用藥，以便維持適當?shù)难帩舛?。重復用藥量及間隔時間應根據(jù)病情或CHE活力而定，不能機械地定時，定量給藥。(3)給藥途徑：可采取靜注或肌注。靜注給藥快，但排泄亦快，不能維持較長時間的有效血濃度；肌注給藥3—5min便可產(chǎn)生明顯作用，一般情況下以肌注為宜。當病人呼吸循環(huán)衰竭時，宜采取靜注給藥，但不宜靜滴給藥，因不能達到有效的血藥濃度。靜滴只宜在首先肌注或靜注給藥達到血藥濃度后采用。一般肌注或靜注首次給藥禁靜滴54★重度有機磷中毒致呼吸衰竭的呼吸機治療

有機磷農(nóng)藥中