慢性乙肝自然史及發(fā)病機制以及實驗室檢查

慢性乙肝自然史及發(fā)病機制以及實驗室檢查自然史感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染者中，分別有90%和25%～30%將開展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%開展為慢性感染。我國感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。嬰幼兒期感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫去除期、非活動或低(非)復制期和再活動期。免疫耐受期：血清和陽性，水平高〔通常>200000〕，正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進展29。免疫去除期：血清載量>2000，持續(xù)或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化可快速進展，局部可開展為肝硬化和肝衰竭。低(非)復制期：血清陰性、抗陽性，水平低或檢測不到〔<2000〕，正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。在開展為明顯肝病之前出現(xiàn)血清學轉換的此期患者，發(fā)生肝硬化和的風險明顯減少。再活動期：大約515%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為陰性，抗陽性，中到高水平復制(>20000)，持續(xù)或反復異常，成為陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)陽轉。并非所有感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染，多無免疫耐受期，直接進入免疫去除期。自發(fā)性血清學轉換主要出現(xiàn)在免疫去除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40歲、升高、基因A型和B型者發(fā)生率較高28,。血清學轉換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生去除32。有研究顯示，消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出。消失時患者超過50歲，或已經(jīng)開展為肝硬化，或合并或感染，盡管開展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素包括宿主〔年齡大、男性、發(fā)生血清學轉換時大于40歲、持續(xù)升高〕，病毒〔>2000〕、持續(xù)陽性38、基因型C、合并、或感染〕，以及環(huán)境〔酒精和肥胖〕。代償期肝硬化進展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%非肝硬化感染者的年發(fā)生率為0.5%～1.0%35。肝硬化患者年發(fā)生率為3%～6%40-42。發(fā)生、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關。較低的水平常反映宿主對復制和感染具有較好的免疫控制。對于陰性、低水平〔?2000〕、B或C基因型感染患者，高水平〔≥1000〕增加肝癌的發(fā)生風險。發(fā)病機制與實驗室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機制較為復雜，迄今尚未完全說明。大量研究說明，不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在感染初期發(fā)揮作用，并誘導后續(xù)的特異性免疫應答。慢性感染者的非特異免疫應答受到損傷48,49?？赏ㄟ^自身、等多種蛋白成分，通過干擾樣受體〔，)、維甲酸誘導基因(，)兩種抗病毒信號轉導途徑，來抑制非特異免疫應答的強度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細胞()、漿樣樹突狀細胞()在外周血中頻數(shù)低，存在成熟障礙，產(chǎn)生的能力明顯降低，機體直接去除病毒和誘導特異性T細胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒去除。特異性免疫應答在去除中起主要作用50。1類分子限制性的8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡，也可分泌γ，以非細胞裂解機制抑制其他肝細胞內(nèi)基因表達和復制51。慢性感染時，特異性T細胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細胞功能耗竭，持續(xù)復制52。實驗室檢查〔一〕血清學檢測血清學標志物包括、抗、、抗、抗和抗。陽性表示感染；抗為保護性抗體，其陽性表示對有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；抗陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗總抗體主要是抗，只要感染過，無論病毒是否被去除，此抗體多為陽性。在陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗抗體的定量對聚乙二醇干擾素〔〕和核苷〔酸〕類似物〔〕治療的療效有一定的預測價值53,54。血清定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后9,55,56。為了解有無與同時或重疊感染，可進展感染標志物的檢測〔二〕、基因型和變異檢測1．定量檢測：主要用于判斷慢性感染的病毒復制水平，可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。準確定量需采用實時定量聚合酶鏈反響()法。2．基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：〔1〕基因型特異性引物聚合酶鏈反響〔〕法；〔2〕基因序列測定法；〔3〕線性探針反向雜交法?！踩成锘瘜W檢查1.血清和：血清和水平可局部反映肝細胞損傷程度，但特異性不強，應與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進展性升高，每天上升≥1倍正常值上限()，且有出現(xiàn)膽紅素升高與和下降的別離現(xiàn)象。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置〔<1〕。4.凝血酶原時間()及凝血酶原活動度()：是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值()表示，對判斷疾病進展及預后有較大價值。5.γ-谷氨酰轉肽酶〔〕：正常人血清中主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。6.血清堿性磷酸酶〔〕經(jīng)肝膽系統(tǒng)進展排泄。所以當產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中發(fā)生變化。臨床上常借助的動態(tài)觀察來判斷病情開展，預后和臨床療效。7.總膽汁酸〔〕：安康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。8.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。9.甲胎蛋白()：血清及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細胞癌的重要指標