中藥制劑質量過程控制與精細制造

中藥制劑質量過程控制與精細制造江西中醫(yī)藥大學創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設備國家重點實驗室

報告提綱現(xiàn)狀問題過程精細機遇挑戰(zhàn)思路案例提綱

實現(xiàn)海量信息的篩查、分析與決策大數(shù)據(jù)可靠的信息共享、存儲與計算，虛擬資源無限擴容云計算有效協(xié)助和取代人類進行高質量、高效工作機器人實現(xiàn)生產(chǎn)過程的感知、分析、推理、決策的智能控制智能設備快速實現(xiàn)產(chǎn)品創(chuàng)新設計與制造，加速新產(chǎn)品開發(fā)進程，滿足個性化需求3D打印新興科學技術的沖擊力利用科技增加產(chǎn)品附加值，提高企業(yè)競爭力創(chuàng)新科技將產(chǎn)生巨大影響新興科技高速發(fā)展，我們處在各個技術風口中，無論是研發(fā)者，還是決策者，從業(yè)者，都需要時刻順應趨勢，以“不變”應萬變。我們都在思考的問題：“中藥制造業(yè)能否和怎樣步入信息化、精準化？”戰(zhàn)略決策合作方式面對大趨勢，對接國家戰(zhàn)略創(chuàng)新驅動、智能轉型強化基礎、綠色發(fā)展兩化融合：信息化與工業(yè)化的高層次深度結合，以信息化帶動工業(yè)化、以工業(yè)化促進信息化。核心就是信息化支撐，走新型工業(yè)化道路?！堆b備制造業(yè)標準化和質量提升規(guī)劃》強化標準化與科技創(chuàng)新融合，通過科研項目促進標準的形成，通過標準促進科技成果、專利技術轉化和快速推廣應用。響應國家戰(zhàn)略規(guī)劃，醫(yī)藥行業(yè)在行動強調“提升中藥裝備制造水平，推進實施中藥標準化行動計劃，構建中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條優(yōu)質產(chǎn)品標準體系，加速中藥生產(chǎn)工藝、流程標準化、現(xiàn)代化”中藥標準化項目：首批建設項目共有全國105家企業(yè)參與，涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種。國家發(fā)改委投入經(jīng)費7.37億元。實施年限：2016-2018。根據(jù)項目規(guī)劃，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)全過程質控標準和產(chǎn)品標準制定工作?！笆濉敝贫▽?.推進醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合：強調制定和提升中藥大品種的生產(chǎn)質量控制標準和產(chǎn)品標準，采用PAT技術，提高醫(yī)藥工程項目的數(shù)字化設計水平，建設全過程質量追溯體系和數(shù)字化管理平臺。6現(xiàn)狀-工藝和裝備存在系列問題實驗研究未充分考慮實際生產(chǎn)與需求

研究脫離大生產(chǎn)不能準確識別、評估并及時處理風險風險管理薄弱工藝粗放工藝參數(shù)控制不精準

資源能源損耗嚴重質控水平低質量控制指標單一過程控制意識淡薄自動化、智能化程度低規(guī)范化程度低設備不規(guī)范工藝與法規(guī)不符中藥制劑生產(chǎn)工藝7濃縮、干燥環(huán)節(jié)耗能大

能耗高污染高制劑過程粉塵污染蒸餾、純化過程有機污染物的排放

生產(chǎn)效率低生產(chǎn)周期長產(chǎn)品質量不穩(wěn)定制劑不易成型資源利用率低藥材轉移率低設備使用率低設備配置同質化嚴重，缺乏創(chuàng)新生產(chǎn)形式單一標準化程度低溶劑回收率低中藥制劑制藥設備點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本為什么中藥制劑無法

保證過程質量均一性？原因關鍵環(huán)節(jié)要素不清質量標準不健全原料—工藝—質量關聯(lián)性不清質量控制方法與技術不完善原料不穩(wěn)定中藥制劑質量過程控制遭遇的實際問題

各操作單元分段化、單一化--整體性缺失--“頭重腳輕”成品質量均一性較差工藝參數(shù)與質量相關性差--現(xiàn)行制劑過程多趨于孤立化，忽視各環(huán)節(jié)參數(shù)與質量的關聯(lián)性評價體系不完善--

中藥制劑成分復雜，單一成分無法控制制劑質量--缺乏整體、動態(tài)控制體系國際先進質量控制理念通過終端檢驗實現(xiàn)確認產(chǎn)品質量的目的；優(yōu)勢：工藝固定、偏重于工藝優(yōu)化和重現(xiàn)，離線分析，控制水平單一；劣勢：滯后性、不具溯源性、質量標準無法反映藥品質量控制重心前移，通過強化影響質量的關鍵環(huán)節(jié)的過程控制實現(xiàn)保證產(chǎn)品質量的目的；優(yōu)勢：可及時追溯原因；劣勢：“被動”監(jiān)控產(chǎn)品質量設計賦予產(chǎn)品質量內涵；生產(chǎn)過程、產(chǎn)品設計和研究開發(fā)階段的風險預測及質量控制的全過程；增進過程理解，保證過程的有效性和生產(chǎn)工藝的可調控性QbT質量源于檢驗QbP質量源于生產(chǎn)QbD質量源于設計QbD（定義）：在可靠的科學和質量風險管理基礎上，預先定義好目標并強調對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法質量是設計賦予的，旨在將藥品質量監(jiān)管體系從過去單純依賴最終產(chǎn)品檢驗過渡到生產(chǎn)過程、研究開發(fā)等階段風險預測及質量控制的全過程，無需檢驗，實時放行PAT:通過增進過程理解，確保產(chǎn)品質量強化的是知識，而不只是數(shù)據(jù)采用PAT的七大步驟風險評估；制訂嚴格的生產(chǎn)步驟；必須確定每一步驟的臨界值；建立監(jiān)控系統(tǒng)；采取糾正措施；執(zhí)行驗證程序；文件管理。如何將先進的PAT或QbD理念運用于中藥制劑生產(chǎn)實踐中，保證制劑均一、穩(wěn)定、可控怎么做?如何做？控制什么？怎么控制？化學成分？收率？制劑形態(tài)？評價標準如何？怎么實現(xiàn)全過程質量可追溯？控制方法如何？檢測手段怎樣實現(xiàn)快速、在線化？……14粗放精準數(shù)據(jù)化橋梁各環(huán)節(jié)密切配合構成系統(tǒng)整體過程控制精準化

產(chǎn)品制造精細化大數(shù)據(jù)分析理念精密的質控精良的選材精心的制造精益的生產(chǎn)大數(shù)據(jù)分析理念，解決中藥制劑生產(chǎn)中實際問題，構建工藝參數(shù)與質量相關性影響分析，為精細化、數(shù)字化、智能化制造提供堅實的技術基礎，整體提升中藥制劑生產(chǎn)水平TextText過程控制技術（PAT）在中藥生產(chǎn)中開始應用化學屬性、物理屬性、生物屬性中藥生產(chǎn)全過程質控標準和產(chǎn)品標準，提高了中成藥的質量.質量控制從“單一”走向“整體”分析技術從“單元”走向“集成”過程控制從“點”走向“線、面”質量控制體系日趨完善質量控制技術發(fā)展趨勢

我們的實踐研究目標通過精準化的過程控制

保證每個單元的產(chǎn)品達到均一穩(wěn)定

保證最終產(chǎn)品安全有效建立中藥制劑產(chǎn)品保障體系形成中藥制藥行業(yè)的生產(chǎn)水平提高示范性措施與思路：建立“品種—工藝—數(shù)據(jù)”融合模式對工藝過程精細化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）對制藥裝備的工程原理研究在線檢測技術在制藥裝備中的集成應用20復方丹參方工藝過程參數(shù)對成分的影響溫度對丹酚酸B穩(wěn)定性影響溫度對丹參酮IIA穩(wěn)定性影響濃縮對丹參酮IIA含量影響濃縮對丹酚酸B含量影響丹參45g90%醇滲漉，1.0ml/min滲漉液濾渣50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA277.56

mg丹酚酸B1372.15mg水提（8倍量，1h，2次）中速濾紙過濾50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA

205.75mg丹酚酸B

1247.373mg濾液丹酚酸B1316.726

mg丹酚酸B1093.259mg丹參酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%制劑過程化學成分變化規(guī)律板藍根

濃縮：告依春損失最大(62.5%)，靛玉紅(51.9%)，鳥苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；

醇沉：腺苷損失最大（9.07%）；

干燥：鳥苷損失最大（14.29%）；

制粒：靛玉紅損失最大（15.87%）。濃縮各環(huán)節(jié)色譜圖的聚類分析

濃縮環(huán)節(jié)是造成制劑質量內涵變異的關鍵環(huán)節(jié)。

提示化學成分結構一致則制劑過程含量變化趨勢類同圖4板根制劑制備過程不同階段提取液·OH自由基清除率各工藝環(huán)節(jié)藥效活性變化趨勢各環(huán)節(jié)抗氧化活性緩慢下降；

濃縮過程活性下降最快，高達31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心蓮提取環(huán)節(jié)對穿心蓮制劑質量內涵變異影響較大No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%S148.2±1.23S547.0±0.89S945.1±1.42S246.6±0.26S646.4±1.63S1044.7±1.05S347.9±2.21S745.7±1.58S1143.9±2.31S446.9±1.2S845.2±1.87S1241.9±0.96表

各環(huán)節(jié)供試品溶液對LPS誘導的巨噬細胞釋放NO的抑制作用濃縮環(huán)節(jié)：Y=0.9033lnX+42.164（r=0.9671）干燥環(huán)節(jié)：Y=-0.41X+45.74（r=0.9298）穿心蓮制劑工藝應縮短高溫處理時間，有利于臨床療效的發(fā)揮?；瘜W成分過程變化規(guī)律工藝-成分相關性工藝-藥效相關性26提取-濃縮環(huán)節(jié)成分含量損失率比較濃縮-干燥環(huán)節(jié)成分含量損失率比較銀翹方各環(huán)節(jié)有效成分損失情況27層次分析法確定權重對三種制劑工藝的綜合評價

權重系數(shù)分別是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.0141<0.1，根據(jù)權重比例加權綜合，得到銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒三種制法制的干膏綜合分依次為：26.04，24.22，15.55

27針對熱處理環(huán)節(jié)損失較多的現(xiàn)象增進過程理解：提取溫度、壓力工藝參數(shù)對質量的影響程度微觀分析數(shù)據(jù)化表征質量傳遞28

揮發(fā)油提取關鍵技術與裝備揮發(fā)油提取過程“蒸發(fā)－溫控－去乳化”

機制調控關鍵技術應用

提出了“蒸發(fā)－溫控－去乳化”假說，設計了一套揮發(fā)油提取設備解決了制藥企業(yè)生產(chǎn)過程中揮發(fā)油提取的共性問題。幫助企業(yè)解決問題：檀香、莪術、川芎、熏衣草、桂枝等60多個中藥揮發(fā)油的提取浸膏干燥過程調控及品質形成規(guī)律研究從浸膏干燥過程探討不同干燥方式對浸膏品質的影響中藥醇沉過程醇沉工藝：簡單？不簡單？

只知道藥液密度、加醇量、終醇含量醇沉過程溫度調節(jié)？醇沉過程的攪拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉過程沉淀產(chǎn)生的機理？醇沉設備如何設計？研究目標構建沉降速度數(shù)學模型構建沉淀物脫水性能數(shù)學模型確定品質調控的關鍵工藝參數(shù)總結中藥醇沉浸膏品質調控規(guī)律含不同雜質類型中藥材技術路線醇沉工藝參數(shù)：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次數(shù)、浸膏中乙醇終濃度、攪拌轉速、醇沉前浸膏密度、靜置時間、靜置溫度，等。醇沉體系特征：沉降速度絮凝體孔隙率沉淀物脫水率分形維數(shù)數(shù)學模型①醇沉機理研究微觀形態(tài)表面電荷絮凝體特性理化性質：黏度、表面張力等成分分析：固體保留率、指標或有效成分保留率、浸膏指紋圖譜信息②醇沉浸膏品質評價含黏液質、淀粉類藥材山楂山藥黃芪水牛角（粉）大黃乳香含果膠類藥材含多糖類藥材含蛋白類藥材含鞣質類藥材含樹脂類藥材影響影響三維模型工序成分藥效明確關鍵影響環(huán)節(jié)過程質量傳遞軌跡提高控制水平增進過程理解現(xiàn)場在線自動控制——用信息技術提升傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)

動態(tài)提取罐示意圖使工序連貫穩(wěn)定質量降低能耗提高勞動生產(chǎn)率雙效濃縮器示意圖噴液系統(tǒng)堵塞預警及處理技術---壓力、流量預警PLC設定值空氣調節(jié)(清堵)變頻控制噴槍系統(tǒng)噴槍模型壓力、流量檢測P、F包衣過程噴液系統(tǒng)防堵分級預警系統(tǒng)包衣過程防堵系統(tǒng)螺旋層流式包衣技術問題：噴槍噴液情況，當噴槍堵塞時，需要停機進行清堵，費時費力，不能實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。理論：人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型：管路流量、壓力與噴槍堵塞情況的數(shù)學模型包衣噴槍防堵預警系統(tǒng)受堵狀況S2/S1與流體流量Q的關系

Q＝222.58+7.312903(S2/S1)2＋8.24194(S2/S1)-234.8968已承擔的項目項目名稱來源及編號中藥片劑制造過程在線檢測的研究國家“十五”重大科技專項健胃消食片、草珊瑚含片生產(chǎn)過程控制技術示范性研究“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項中藥片劑沸騰造粒、包衣過程在線檢測技術的研究江西省科技計劃重大關鍵技術攻關與產(chǎn)業(yè)化示范科技專項計劃片劑包衣過程數(shù)字可視化裝置2006年江西省專利實施資助

未來質量控制整體思路質量控制是以預先設定好的質量目標為起點質量目標涵蓋安全性和有效性（包括活性、含量、形態(tài)、污染等）確定質量目標能夠影響質量目標的特性又稱為關鍵質量屬性，包括物理、化學、生物等性質設定范圍、限度，需要直接、間接的控制關鍵質量屬性工藝控制水平是導致質量波動的重要因素充分理解工藝參數(shù)與產(chǎn)品質量屬性的關系關鍵工藝參數(shù)對產(chǎn)品質量有潛在影響的因素集合評估各因素對質量目標的影響程度風險評估充分了解產(chǎn)品和工藝基礎上，確定輸入變量與過程參數(shù)的多維空間組合核心是建立多變量統(tǒng)計學模型，預測工藝水平與質量屬性的關系設計空間優(yōu)化保證生產(chǎn)在設計空間確定的操作區(qū)域內平穩(wěn)運行構建一個可調節(jié)的管理系統(tǒng)，單元操作控制、在線監(jiān)測，建立可替代終點質量檢驗的實時放行與驗證策略選擇控制策略分析流程整體推進，重點突破研究內容模塊化檢測技術系統(tǒng)化控制技術規(guī)范化管理技術物理、化學屬性檢測技術模塊化建立相應的指標關鍵工藝環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)化構建模塊化過程（在線/離線）檢測技術物理、化學屬性為主線，數(shù)學統(tǒng)計方法探討模板間質量傳遞及其相關性關鍵工藝參數(shù)整體控制技術生產(chǎn)模塊SOP文檔控制系統(tǒng)SOP文檔質量均一純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度測定溫度、攪拌方法和條件分離純化柱的材質型號精制方法和次數(shù)等濃縮的方法及條件濃縮過程允許的最長受熱時間濃縮液的相對密度濃縮液或浸膏的得率范圍濃縮液的貯存條件和期限提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍滅菌的方法、工藝參數(shù)，如滅菌的時間等應實現(xiàn)藥材來源、標準的識別預處理方法、條件和工藝參數(shù)自動控制提取方法及提取工藝參數(shù)控制與采集提取液過濾的方法及條件自適應性采用

提取過程濃縮過程純化過程干燥過