過繼免疫細(xì)胞治療基礎(chǔ)篇移植免疫給我們啟示

過繼免疫細(xì)胞治療根底篇---移植免疫給我們的啟示第一頁，共30頁。為什么要理解移植免疫？移植的器官患者的腫瘤第二頁，共30頁。治療腫瘤能否從器官排異及耐受中學(xué)習(xí)更多？

異體器官移植排異是過繼免疫細(xì)胞治療的模板被排掉的腎臟腫瘤能否被排掉？第三頁，共30頁。移植免疫

TransplantationImmunology

第四頁，共30頁。同種異型移植排斥的免疫學(xué)根底同種異型移植排斥的分類及效應(yīng)機(jī)制第五頁，共30頁。1912年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)亞歷克西斯卡雷爾(法國)血管縫合和器官移植歷史上移植的重大事件20世紀(jì)初，器官移植實(shí)驗(yàn)探究Greateventsinhistoryoftransplantation第六頁，共30頁。1960年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)彼得·布萊恩·梅達(dá)沃發(fā)現(xiàn)獲得免疫耐受接枝反響是一個(gè)免疫現(xiàn)象1950年代,對皮膚移植誘導(dǎo)免疫耐受的新生兒注射小鼠同種異體細(xì)胞Greateventsinhistoryoftransplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反響第七頁，共30頁。1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)喬治·d·斯奈爾，瓊Dausset發(fā)現(xiàn)人類移植抗原(HLA)-----MHCGreateventsinhistoryoftransplantationMHC的發(fā)現(xiàn)第八頁，共30頁。臨床移植器官及組織角膜心臟肝臟肺臟腎臟胰腺骨髓皮膚。。。。。。第九頁，共30頁。移植物分類自體移植物〔autografts〕移植物來自受者自身同基因移植物〔isografts〕移植物來自遺傳基因與受者完全一樣的供者同種異型移植物〔allografts〕移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個(gè)體異種移植物〔xenografts〕移植物來自異種動(dòng)物第十頁，共30頁。第十一頁，共30頁。同種異型移植排斥的機(jī)制細(xì)胞免疫機(jī)制〔T細(xì)胞〕體液免疫機(jī)制〔B細(xì)胞〕NK細(xì)胞的作用第十二頁，共30頁。細(xì)胞免疫機(jī)制同種異型移植排斥反響主要是由受者的T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對移植物外表同種異型抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答第十三頁，共30頁。同種異型識(shí)別的分子機(jī)制受者T細(xì)胞如何識(shí)別供者M(jìn)HC分子？為什么有如此多的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC分子？1%-10%的受者T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC分子10５-10４的特異性T細(xì)胞前體識(shí)別一般抗原第十四頁，共30頁。受者T細(xì)胞如何識(shí)別供者M(jìn)HC分子?直接識(shí)別間接識(shí)別第十五頁，共30頁。直接識(shí)別〔directrecognition〕不需要抗原的加工過程，受者T細(xì)胞直接識(shí)別移植物細(xì)胞外表完好的同種異型MHC分子穿插識(shí)別(Crossrecognition)

受者T細(xì)胞克隆正常情況識(shí)別自身MHC分子-外來Ag肽復(fù)合物同種異型移植識(shí)別供者M(jìn)HC分子-Ag肽復(fù)合物分子根底兩者決定簇可能很相似第十六頁，共30頁。間接識(shí)別〔Indirectrecognition〕同種異型MHC分子作為常規(guī)的外來蛋白質(zhì)，被受者APC加工遞呈，為T細(xì)胞識(shí)別排斥反響較弱、較緩慢急性排斥反響中晚期和慢性排斥反響中起更重要的作用急性排斥反響早期與直接識(shí)別機(jī)制協(xié)同發(fā)揮作用第十七頁，共30頁。直接識(shí)別和間接識(shí)別的比較

直接識(shí)別間接識(shí)別MHC分子形式完整的同種異型MHC分子同種異型MHC分子來源的抗原肽APC不需受者APC需要受者APC活化的T細(xì)胞CD4+/CD8+T細(xì)胞CD4+/CD8+T細(xì)胞排斥反應(yīng)中作用急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)強(qiáng)度非常強(qiáng)烈較弱第十八頁，共30頁。CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞的作用CD4＋T和CD8＋T均參與，CD4＋T更重要直接識(shí)別和間接識(shí)別活化的CD4＋T分泌CK〔細(xì)胞因子〕激活和招募MΦ〔巨噬細(xì)胞〕直接識(shí)別活化的CD8＋T能殺傷移植物細(xì)胞間接識(shí)別活化的CD8＋T不能殺傷移植物細(xì)胞直接識(shí)別活化的Th2不能輔助受者B產(chǎn)生抗移植物抗體,而間接識(shí)別活化的Th2那么能第十九頁，共30頁。NK細(xì)胞的作用受者NK細(xì)胞KIR不能識(shí)別同種異型移植物細(xì)胞外表的非己MHC抗原，抑制信號傳入受阻，NK細(xì)胞被激活活化T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，活化NK細(xì)胞第二十頁，共30頁。同種異型移植排斥的分類及效應(yīng)機(jī)制宿主抗移植物反響移植物抗宿主反響第二十一頁，共30頁。同種異型移植排斥反響分類宿主抗移植物反響〔備注:與我們相關(guān)自體過繼免疫細(xì)胞細(xì)胞〕(Host-versus-graftReaction,HVGR)見于一般器官移植移植物抗宿主反響〔備注：與我們相關(guān)異體過繼免疫細(xì)胞〕〔更合適于造血系統(tǒng)腫瘤及循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞〕(Graft-versus-hostReaction,GVHR)主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細(xì)胞移植第二十二頁，共30頁。急性排斥反響

〔AcuteRejection〕發(fā)生時(shí)間移植后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)80%～90%發(fā)生于移植后一個(gè)月內(nèi)病理變化急性體液性排斥反響血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主要表現(xiàn)的急性血管炎急性細(xì)胞性排斥反響本質(zhì)細(xì)胞的壞死并伴有大量淋巴細(xì)胞、MΦ浸潤第二十三頁，共30頁。發(fā)活力制移植物血管損傷針對血管內(nèi)皮細(xì)胞外表同種異型抗原的IgG抗體補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用本質(zhì)細(xì)胞損害CD4+Th1介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反響CD8+Tc直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞急性排斥反響

〔AcuteRejection〕第二十四頁，共30頁。慢性排斥反響

〔ChronicRejection〕發(fā)生時(shí)間移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年發(fā)生病理變化間質(zhì)纖維化，移植物內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增生，血管硬化第二十五頁，共30頁。發(fā)活力制迄今尚不完全清楚急性排斥反響細(xì)胞壞死的延續(xù)和結(jié)果炎癥性CD4+T細(xì)胞/MΦ相關(guān)的慢性炎癥非免疫學(xué)因素誘發(fā)組織器官的退行性變第二十六頁，共30頁。KidneyTransplantation----GraftRejection

第二十七頁，共30頁。在腎移植慢性排斥反響與動(dòng)脈硬化第二十八頁，共30頁。移植免疫給我們的——啟示腫瘤對于安康的身體來說是一個(gè)“異物〞，腫瘤這個(gè)