心肌重構信號通路及靶點研究

心肌重構信號通路及靶點研究靶點及藥物進展31受體的心血管效應2ReninAngiotensinogenACEAngiotensinIAngiotensinIIAT1AT2AngiotensinogenReninACEAT1AT23AngiotensinogenReninAngiotensin1Angiotensin2KininogenKallikreinBradykininInactivepeptidesACERAS(AII/AT1)AS(a1)ETS(ET-1/ETA)4腎素

340AAAT1-RAT2-R血管收縮促進增生鈉水潴留血管擴張抑制增生細胞凋亡血管擴張抑制增生鈉利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-KininaseII無活性降解產(chǎn)物BKII-RNO(-)血管緊張素原

453AAAngI1-10

AngII1-8緩激肽激肽原激肽釋放酶醛固酮保鈉排鉀水鈉潴留膠原增生ACEIAT1-RB經(jīng)典的腎素:血管緊張素系統(tǒng)BrooksDP,etal.JHypertensSuppl.1999;17(2):S27-32AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragment血管緊張素原AT1受體IRAP受體AT2受體緩解肽失活片段ACE腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶組織蛋白酶A氨基肽酶A全新的RAS系統(tǒng)氨基肽酶MAng-(1-5)ACERPR受體Mas受體Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶腦啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2RPR：前腎素-腎素受體IRAP:胰島素調(diào)控氨基肽酶受體縮血管興奮交感神經(jīng)醛固酮釋放ADH釋放肥厚增殖纖維化氧化應激擴血管NO釋放抗增殖抗肥厚抗纖維化減少心律失?？寡ㄐ纬杉せ頝F-KappaB，介導MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶組織蛋白酶A腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224–236BartStragier，HeartFailRev(2008)13:321–337血管緊張素原AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragmentAT1受體IRAP受體氨基肽酶A氨基肽酶MRPR受體Mas受體Ang-(1-7)AT2受體RolandESchmieder，

Lancet2007;369:1208–19在各種原因引起的心衰中發(fā)現(xiàn)TNF-α和NF-Kβ的激活，暗示其在心衰機制中發(fā)揮作用。幾乎全部的IL-6家族：IL6,白血病抑制因子(LIF)和心肌營養(yǎng)蛋白-1(CT-1)均是引起心室重構的相關因子；ACE-IRohiniAgrawal，PharmacologicalResearch61(2010)269–280F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine264;224–236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介導MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶A氨基肽酶MAngIV3-8-IRAP受體在心室重構中的作用血管舒張內(nèi)皮功能增殖肥厚纖維化血栓形成抗心律失常血管收縮內(nèi)皮功能紊亂增殖肥厚纖維化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗AngII對心血管系統(tǒng)的不良作用RobsonA.S.Santos,CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2007,16:122–128血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2-血管緊張素1-7-Mas軸★與相應對照組比P<0.05對照組ARB組ACEI組ACEI+ARB組★★★★★★★★SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(無腎素)050100150200血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI比ARB更顯著升高Ang-(1-7)YamadaK.etal.Hypertension.1998;32:496-502.ARB：Ang1型受體(AT1)拮抗劑左心室壁纖維化DOCA=乙酸脫氧皮質(zhì)甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模擬手術組DOCA組DOCA+Ang1-7組Ang-(1-7)對心臟的保護作用明顯改善心肌纖維化*P<0.05vs.sham+P<0.05vs.DOCAJustinL.Grobe,AmJPhysiolHeartCircPhysiol2006;290:H2417–H2423Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明顯地改善AngII1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗劑，能明顯削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用*相比對照組P<0.001,#相比AngII組P<0.001PD123，319Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8導致的心肌肥厚M.Flores-Mu?noz,JPhysiol589.4(2011)pp939–951*P<0.05vsvehicle組WT+AngIIACE2KO+AngIIACE2對心肌的保護作用ACE2蛋白(R.E.)0.30WT*WTVehicleAngIIJiuChangZhong,Circulation.2010;122:717-728血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2-血管緊張素1-7-Mas軸（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室中ACE2活性（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wk&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wkACE2ACE2MaríaPazOcaranza,Hypertension.2006;48:572腎素血管緊張素原AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEAng-(1-9)AT2受體血管舒張抗增殖Ang(1-5)無活性肽Ang-(1-7)Mas受體肽鏈內(nèi)切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受體ACEI抑制抑制激活ACEI對心血管的保護作用PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.AngⅡ受體PLDPLCAIIagbPCPADAGCholineIP3PIP2PKCMekMapkStatsERCa++ShcJaksSIEC-fosC-JunStatsSOSGrb2RasRafGTPC-mycEgrCa++Ca++Ca++Ca++18AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8Ang1-12腎素/前腎素Ang1-7Ang1-9ACE2血管收縮血管舒張腎動脈血管纖維化心肌肥厚心肌細胞增殖MON-SL-0028-0711-0712目前一線降壓藥有五類：利尿藥β受體阻斷劑Ca離子通道拮抗劑ACE抑制藥AngⅡ受體阻斷劑

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

RAAS研發(fā)史大事件18981934193919541956196919701977198219831988198999720002007

Tigerstedt和Bergstrom發(fā)現(xiàn)兔子腎皮質(zhì)提取物可升高血壓，將其中的活性物質(zhì)命名為“腎素”Goldblatt鉗夾狗的腎動脈誘導高血壓Skeggs等闡述了AngI和AngII的結(jié)構，并提出可能存在ACEBraun-Menendez和Page發(fā)現(xiàn)高血壓和血管緊張素（angiotonin）美國和歐洲批準阿利吉侖上市阿利吉侖首次用于治療高血壓患者阿利吉侖進入臨床研發(fā)階段Skeggs部分提純血管緊張素原放免法測定腎素Lin和Goodfriend在體外識別了血管緊張素受體Ondetti,Rubin和Cushmann研發(fā)了ACEI發(fā)表第一篇關于類肽類腎素抑制劑的文章第一個非肽類ARBX射線技術闡明腎素的三維結(jié)構1988-1991:合成不同的腎素抑制劑，在動物中口服有效通過重組人腎素的X線晶體結(jié)構發(fā)現(xiàn)腎素的活性位點一、ACEI類藥物含巰基(-SH)或硫基(-SR)類卡托普利、阿拉普利含羧基(-COOH)類依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪達普利含次膦酸基(-POO-)類福辛普利。

除有效降壓外，ACEI還具有心腎保護作用，可降低各類心血管事件的發(fā)生，尤其適合于合并心功能不全、心肌梗死、糖尿病患者二、AT1受體拮抗劑依據(jù)結(jié)構可分為三類：聯(lián)苯四氮唑類，包括氯沙坦(又名“洛沙坦”)、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奧美沙坦;非聯(lián)苯四氮唑類，包括依普沙坦、替米沙坦;非雜環(huán)類，包括纈沙坦。降壓平穩(wěn)、療效好、作用時間長、患者耐受性好，尤其在預防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對靶器官的保護作用等方面具有優(yōu)勢，且副作用比ACEI小。Parallelmeta-regressionanalysesofACEinhibitorandARBtrialsfortheriskofMIandCVdeathadjustedforbloodpressurereductionswithinthetrials.Therewasa15%riskreductioninMIandCVdeath(P

=

0.0001)betweenACEinhibitortrials(bluecircles)andARBtrials(greencircles).ModifiedfromTurnbulletal.JHypertens.2007;25(5):951–958.Aparallelmeta-analysisofACEinhibitorsandARBtrials.ACEinhibitorsreducedtherelativeriskoftotalmortalityby9%(P

<

0.0001)andmyocardialinfarctionby14%(P

<

0.0001),whereasARBs(11trials;n

=

55,050)didnotreducemortality(OR,1.01;95%CI,0.96–1.06;P

=

0.8)andtheriskofmyocardialinfarctionactuallyincreased(OR,1.08;95%CI,1.01–1.16;P

=

0.03).ProgCardiovascDis.2015Nov14.pii:S0033-0620(15)30023-2PlaqueruptureincoronaryarterieswithARBs.BlockingAT1

receptorswithanARBinhibitsanegativefeedbackloop,increasingAngIIlevels2to3fold,whichleadstohyperstimulationofAT2

receptorsandplaqueruptureincoronaryarteries.ModifiedfromStraussandHall.Circulation.2006;114(8):838–854.三、新一代降壓藥:腎素抑制劑——

阿利吉侖Aliskiren高血壓病的病因復雜,已知體內(nèi)許多系統(tǒng)與血壓的調(diào)節(jié)有密切關系,抗高血壓藥物可以作用于影響血壓調(diào)節(jié)的任一環(huán)節(jié)而使血壓下降。高血壓治療的目的不僅僅是降低血壓,更重要的是保護靶器官,降低心血管病的發(fā)生率、病死率和致殘率,改善病人生活質(zhì)量，延長患者壽命。1.前言腎素抑制劑

renininhibitor肽類腎素抑制劑：依那克林、雷米克林非肽類腎素抑制劑：阿利吉倫

血管緊張素原腎素(+)阿利吉侖血管緊張素IACEI緩激肽降解失活

(-)ACE

血管緊張素Ⅱ緩激肽

AT1RAT2RB2R醛固酮釋放、血管收縮部分對抗AT1R血管擴張、致痛、咳嗽兒茶酚胺釋放及敏感性的作用改善心臟血管重構心血管肌細胞增殖肥大

糜酶阿利吉侖第二代非肽類腎素抑制劑，由瑞士諾華公司所研發(fā)2007該藥在年在美國和歐洲上市2009年在日本上市2010年6月20日，獲得中國SFDA的上市批準，同意該藥在中國境內(nèi)單獨或與其他降壓藥聯(lián)合應用于高血壓的治療阿利吉侖與腎素分子結(jié)合,阻斷血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngI腎素阿利吉侖血管緊張素原AdaptedfromWoodJM,etal.BiochemBiophysResCommun2003;308:698-705.阿利吉侖與腎素的活性位點結(jié)合（S1,S1′,S2′,S3和S3sp

均為結(jié)合位點）阿利吉侖與腎素的活性位點結(jié)合Aliskiren作用機制8-12周時，與基線相比，平均坐位血壓變化均值(mmHg)05101520–11.4***,WeirMR,etal.2007(Pooledanalysis),WhiteWB,etal.2007(Pooledanalysis),TaylorAA,etal.2007(PooledanalysisDahl?fB,etal.2007(Pooledanalysis),PrescottMF,etal.2007(Pooledanalysis)***P<0.001vs安慰劑組男性阿利吉侖有效降低各患者人群血壓女性老年n=688n=898–14.6***–16.1n=492n=705***–14.1***–14.9n=159n=159***–13.4***–13.9n=434n=630***肥胖患者代謝綜合征糖尿病eGFR<60–12.8***–14.8n=365n=387***–13.3***–14.8n=98n=393***–13.2***–10.1***n=26n=25–14.7***阿利吉侖150mg阿利吉侖300mgASPIREHIGHER中已公布結(jié)果的4個替代終點試驗顯示阿利吉侖具有心腎保護作用主要結(jié)果在2型糖尿病腎病的高血壓患者中，在氯沙坦100mg/d+最佳抗高血壓治療的基礎上加用阿利吉侖300mg治療，與安慰劑組相比，UACR多降低20%在超重的高血壓患者中，阿利吉侖降低LVMI療效與氯沙坦相當，阿利吉侖/氯沙坦聯(lián)合治療組進一步降低LVMI20%在接受標準治療的HF患者中，阿利吉侖耐受性與安慰劑相當；與安慰劑相比，阿利吉侖顯著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉侖為基礎的治療降壓療效優(yōu)于以雷米普利為基礎的治療阿利吉侖安全性和耐受性與安慰劑相當安慰劑n=781阿利吉侖150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何嚴重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停藥，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉侖單藥治療組，整體發(fā)生率超過2%的不良事件，n(%)頭痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)腹瀉9(1.2)9(1.2)18(2.3)WeirM,etal.2007(Pooledanalysis)AE，不良事件;SAE，嚴重不良事件。

*P<0.05;**P<0.01;?P<0.0001vs安慰劑組。四、醛固酮在高血壓心肌病中的作用鈉水潴留，增加血容量和心臟負荷；促進心肌膠原合成，誘導纖維化；增加機體對兒茶酚胺、AngⅡ的敏感性?！叭┕掏右荨爆F(xiàn)象

在采用ACEI治療CHF，高血壓等心血管疾病的過程中，血漿醛固酮在短期內(nèi)下降，但長期治療(3個月以上)后，即使是高劑量ACEI，也不能抑制血漿醛固酮水平。醛固酮受體是治療高血壓心肌肥厚的靶點之一。靶點及藥物進展1、目前，正在進一步研究阿利吉侖在人體中預防或延緩各種靶器官損害的效果。2、鑒于ACE2對心血管功能的調(diào)控受到越來越多的重視，另外ACE2也參與多種具有心血管保護作用的非RAS系統(tǒng)內(nèi)多肽類的代謝調(diào)節(jié)，由此開發(fā)上調(diào)ACE2表達的藥物在治療心血管疾病中可能成為新的治療策略3、螺內(nèi)酯和新型醛固酮拮抗劑新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone）已被明確用來治療由于心臟、肝臟或腎臟疾病繼發(fā)醛固酮增多癥導致充血性心力衰竭的患者，依普利酮具有選擇性抗醛固酮作用，而不影響睪酮、黃體酮及糖皮質(zhì)激素的靶組織。AT2R下游信號通路AngⅡ能促進心臟成纖維細胞分泌ET-1；而ET-1具有ACE樣作用，能促使AngI轉(zhuǎn)化為AngII及促使AngII釋放。二、內(nèi)皮素系統(tǒng)與心肌重構

在高血壓心肌病患者的血液和組織中ET-1的合成增加。AngⅡ與ET-1的相互調(diào)節(jié)作用（正調(diào)節(jié)）ET-1在高血壓心肌病中的作用

ET-1的促心肌肥厚作用主要由ET-A介導：激活心肌細