藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)

藥理學(xué)

Pharmacology第一頁(yè)，共41頁(yè)。第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二頁(yè)，共41頁(yè)。概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))(pharmacokinetics):是研究機(jī)體對(duì)藥物處置過(guò)程及體內(nèi)血藥濃度隨時(shí)間變化規(guī)律的一門科學(xué)。藥物的體內(nèi)過(guò)程：包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程。第三頁(yè)，共41頁(yè)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、藥物的吸收二、藥物的分布三、藥物的代謝四、藥物的排泄第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)的根本概念和參數(shù)一、時(shí)量曲線二、藥物消除動(dòng)力學(xué)三、血漿半衰期四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度五、表觀分布容積六、生物利用度第四頁(yè)，共41頁(yè)。第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物在體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄時(shí)，通過(guò)各種生物膜的過(guò)程。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第五頁(yè)，共41頁(yè)。一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)：指藥物依賴生物膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)(又稱下山轉(zhuǎn)運(yùn))的過(guò)程。大多數(shù)藥物發(fā)生被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的類型：

⒈脂溶擴(kuò)散：多數(shù)藥物通過(guò)該方式轉(zhuǎn)運(yùn)2.膜孔擴(kuò)散：通過(guò)細(xì)胞膜的膜孔擴(kuò)散3.易化擴(kuò)散第六頁(yè)，共41頁(yè)。一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：⒈高濃度到低濃度⒉不需要載體⒊不消耗能量4.無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制和飽和現(xiàn)象第七頁(yè)，共41頁(yè)。一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)影響轉(zhuǎn)運(yùn)速度的因素：生物膜面積及兩側(cè)的藥物濃度差。藥物理化性質(zhì)：藥物脂溶性藥物的解離度藥物所在環(huán)境的PH值歸納：酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)移酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)移第八頁(yè)，共41頁(yè)。二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)：是藥物從生物膜低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)(又稱上山轉(zhuǎn)運(yùn))的過(guò)程。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：⒈低濃度到高濃度⒉需要載體⒊需要消耗能量⒋有飽和性⒌存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象第九頁(yè)，共41頁(yè)。三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)，膜的外表張力改變，流動(dòng)性，變形運(yùn)動(dòng)，引起外包或內(nèi)凹。分類：胞飲〔胞吞〕胞吐極少數(shù)藥物會(huì)通過(guò)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)。第十頁(yè)，共41頁(yè)。第十一頁(yè)，共41頁(yè)。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程，包括：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收(absorption)分布(distribution)排泄(excretion)藥物的轉(zhuǎn)化代謝(metabolism)第十二頁(yè)，共41頁(yè)。一、藥物的吸收吸收(absorption)：是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。靜脈注射無(wú)吸收過(guò)程藥物吸收的快慢和多少直接影響藥物效應(yīng)產(chǎn)生的快慢和強(qiáng)弱。分類：消化道吸收。皮下及肌肉組織吸收。吸入給藥、經(jīng)皮給藥等。第十三頁(yè)，共41頁(yè)。一、藥物的吸收吸收(absorption)：消化道吸收：

口服：是最常用的給藥方式，其主要吸收部位小腸，吸收方式主要為脂溶擴(kuò)散

舌下給藥：硝酸甘油

直腸給藥：防止藥物對(duì)上消化道的刺激性皮下及肌肉組織吸收：肌內(nèi)注射皮下注射吸入給藥、經(jīng)皮給藥等。第十四頁(yè)，共41頁(yè)。一、藥物的吸收首關(guān)消除〔firstpasslimination〕,或稱首關(guān)效應(yīng)(firstpasseffect)指一些經(jīng)口服給藥的藥物，在通過(guò)胃、腸粘膜和肝臟時(shí)，被該處酶代謝滅活，使進(jìn)入人體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。第十五頁(yè)，共41頁(yè)。一、藥物的吸收影響藥物吸收的因素：(一)給藥途徑給藥途徑影響藥物吸收速度及程度。不同給藥途徑吸收快慢順序：氣霧吸入>肌內(nèi)注射>皮下注射>舌下>直腸>口服>皮膚.第十六頁(yè)，共41頁(yè)。一、藥物的吸收(二)影響藥物吸收的其他因素1.藥物的理化性質(zhì)〔分子量、脂溶性、極性等〕2.藥物的劑型〔片劑、膠囊劑、注射劑等〕3.吸收環(huán)境等〔血流量、腸道內(nèi)容物、蠕動(dòng)速度〕第十七頁(yè)，共41頁(yè)。二、藥物的分布分布(distribution)是指藥物隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程。多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的影響藥物在體內(nèi)分布的因素有：(一)藥物與血漿蛋白的結(jié)合;(二)藥物理化性質(zhì)和體液pH;(三)細(xì)胞膜屏障;(四)其他因素：組織器官的血流量、藥物與組織的親和力等第十八頁(yè)，共41頁(yè)。藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物（無(wú)活性、貯存型、難進(jìn)入組織）〔一〕藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)：①暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中。②可逆性。③差異性。④飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布第十九頁(yè)，共41頁(yè)。〔二〕藥物理化性質(zhì)和體液pH藥物脂溶性分子大小體液PH值：升高血液PH可使弱堿性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。苯巴比妥中毒挽救。

影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布第二十頁(yè)，共41頁(yè)。(三)細(xì)胞膜屏障：1.血腦屏障(blood-brainbarrier);2.胎盤屏障(placentalbarrier);3.血眼屏障(blood-eyebarrier)影響藥物在體內(nèi)分布的因素二、藥物的分布是血液-腦脊液、血液-腦組織、腦脊液-腦組織三者之間屏障的總稱。幾乎所有藥物都能通過(guò)胎盤屏障第二十一頁(yè)，共41頁(yè)。定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)構(gòu)造的改變，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化。代謝的場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。藥物被代謝的結(jié)果：1滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性或活性較低的代謝物。2活化：由無(wú)活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。三、藥物的代謝第二十二頁(yè)，共41頁(yè)。藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合第二步：藥物或代謝物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）三、藥物的代謝第二十三頁(yè)，共41頁(yè)。藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)

肝藥酶〔非專一性酶〕是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)某些生理代謝物和許多藥物的轉(zhuǎn)化過(guò)程，又稱作藥酶。三、藥物的代謝第二十四頁(yè)，共41頁(yè)。肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶誘導(dǎo)劑：凡能增強(qiáng)藥酶活性或促進(jìn)藥酶生成的藥物。常見(jiàn)誘導(dǎo)劑：巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉、利福平等。意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、穿插耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、使其他藥效力下降等。例如：苯巴比妥，合并用香豆素時(shí)，那么因肝藥酶活性增強(qiáng)，加速了對(duì)雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素療效降低。三、藥物的代謝第二十五頁(yè)，共41頁(yè)。肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶抑制劑：凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。常見(jiàn)抑制劑：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生積蓄中毒。例如：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝臟轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反響。三、藥物的代謝第二十六頁(yè)，共41頁(yè)。四、藥物的排泄排泄(excretion)是指藥物原形及其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。重要的排泄器官：主要：腎次要：肺、膽囊、乳腺、唾液腺、汗腺等第二十七頁(yè)，共41頁(yè)。四、藥物的排泄藥物的排泄途徑：腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收1、腎排泄第二十八頁(yè)，共41頁(yè)?！?〕腎小球?yàn)V過(guò)：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過(guò)?！?〕腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式經(jīng)腎小管重吸收入血。假設(shè)改變尿液pH值，那么可影響藥物的解離度?！?〕腎小管主動(dòng)分泌：載體特異性不高，兩個(gè)藥物經(jīng)同一載體分泌時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。如丙磺舒可抑制青霉素的主動(dòng)分泌。四、藥物的排泄1、腎排泄第二十九頁(yè)，共41頁(yè)。四、藥物的排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)2.膽道排泄某些藥物在肝臟和葡萄糖醛酸結(jié)合后，被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)膽囊，隨膽汁排泄入小腸，又被小腸上皮細(xì)胞重吸收入血的過(guò)程。第三十頁(yè)，共41頁(yè)。四、藥物的排泄呼吸、乳腺、汗腺、唾液腺等等。3.其他途徑排泄第三十一頁(yè)，共41頁(yè)。第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)根本概念和參數(shù)反響隨著時(shí)間的變化，藥物經(jīng)吸收、分布、代謝及排泄等連續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程后，體內(nèi)血藥濃度或作用強(qiáng)度的變化可以用時(shí)量關(guān)系和時(shí)效關(guān)系表示時(shí)量曲線：(time-concentrationcurve)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)。時(shí)效曲線：以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物作用強(qiáng)度為縱坐標(biāo)。時(shí)量關(guān)系與時(shí)效關(guān)系第三十二頁(yè)，共41頁(yè)。圖2-1非靜脈給藥的時(shí)量曲線時(shí)量關(guān)系與時(shí)效關(guān)系三個(gè)階段第三十三頁(yè)，共41頁(yè)。藥物的消除：藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝和排泄等過(guò)程，血藥濃度逐漸下降的過(guò)程。消除的方式：1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)3.混合型消除藥物消除動(dòng)力學(xué)第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)根本概念和參數(shù)第三十四頁(yè)，共41頁(yè)。藥物血漿半衰期(half-lifetime,t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。半衰期的意義：可決定給藥間隔時(shí)間藥物分類的根據(jù)：長(zhǎng)效藥、中效藥、短效藥可預(yù)測(cè)藥物消除所需時(shí)間：5個(gè)t1/2可預(yù)測(cè)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需要的時(shí)間血漿半衰期第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)根本概念和參數(shù)第三十五頁(yè)，共41頁(yè)。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steadystateconcentration,Css)，又稱坪值(plateau):以半衰期的時(shí)間間隔，連續(xù)恒量給藥，體內(nèi)藥量逐漸增多，一般經(jīng)5個(gè)半衰期，體內(nèi)消除的藥量和進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等，血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)態(tài)的程度。第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)根本概念和參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三十六頁(yè)，共41頁(yè)。第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)根本概念和參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三十七頁(yè)，共41頁(yè)。生物利用度(bioavailability,F)指藥物制劑被吸收進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)分量和速度。反映藥物被機(jī)體吸收利用的程度