呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例

呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探究范例

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院浙江大學(xué)呼吸疾病研究所沈華浩第一頁，共39頁。內(nèi)容臨床科研探究的意義臨床科研探究的形式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探究范例第二頁，共39頁。早在兩千多年前，

人們就認(rèn)識到經(jīng)歷醫(yī)學(xué)的不確定性Life

is

short,

and

art

long;

the

crisis

fleeting;

experience

perilous,

and

decision

difficult生命短暫，醫(yī)術(shù)恒久，危機(jī)轉(zhuǎn)瞬，經(jīng)歷危險(xiǎn)，決定不易！吳東,陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.;9(2):112希波克拉底第三頁，共39頁。1992年循證醫(yī)學(xué)〔EBM〕誕生，

為進(jìn)步醫(yī)療活動(dòng)確實(shí)定性提供了可靠手段1992年，以Guyatt

為首的McMaster大學(xué)醫(yī)學(xué)院EBM工作組在?美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志?〔JAMA〕上發(fā)表了名為?EBM：醫(yī)學(xué)理論教學(xué)的新形式?的文章，首次正式提出EBM一詞，這標(biāo)志著EBM的誕生。Evidence-BasedMedicineworkinggroup.JAMA.1992;268(17):2420-2425 “EBM是醫(yī)學(xué)史上又一出色的成就，將會(huì)徹底改變21

世紀(jì)的醫(yī)學(xué)形式〞——?華盛頓郵報(bào)?第四頁，共39頁。循證醫(yī)學(xué)的重要意義：標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療理論

AmainbenefitofEBMisitsuseinthedevelopmentofevidence-basedtreatmentguidelines.

EMB主要價(jià)值是形成基于證據(jù)的治療指南1。LEWISSJ,etal.JManagCarePharm.2004;10(5)(supplS-a):S3-S5吳東,陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.;9(2):112 用科學(xué)的方法尋求可靠的證據(jù)，最大限度地進(jìn)步醫(yī)療活動(dòng)確實(shí)定性，是臨床醫(yī)學(xué)的重要任務(wù)，也是循證醫(yī)學(xué)(EBM)的價(jià)值所在2。第五頁，共39頁。內(nèi)容臨床科研探究的意義臨床科研探究的形式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探究范例第六頁，共39頁。理論循證醫(yī)學(xué)5步驟吳東，陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.；9〔2〕：112〔循證研究，包括RCT、薈萃分析等〕〔指南的推薦〕第七頁，共39頁。循證醫(yī)學(xué)最重要的是“發(fā)現(xiàn)并提出臨床問題〞P〔patient或population〕，即問題涉及什么樣的患者或人群I〔intervention〕，即進(jìn)展何種干預(yù)*C〔comparison〕，即比較多種方案，確定何者更優(yōu)O〔outcome〕，即評估標(biāo)準(zhǔn)是什么*這里的干預(yù)是廣義的，包括預(yù)防、診斷、治療等諸多臨床處理吳東，陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志.；9〔2〕：112提出臨床問題的“PICO〞原那么第八頁，共39頁。臨床研究證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)的核心張鳴明、李幼平、劉鳴.中國循證醫(yī)學(xué).20011(1):50-52系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析樣本量充足的RCTs非隨機(jī)對照研究無對照的病例觀察專家意見最高級別證據(jù)循證醫(yī)學(xué)的定義：慎重、準(zhǔn)確、合理地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好臨床研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和臨床經(jīng)歷，考慮患者的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合，對患者采取正確的醫(yī)療措施。第九頁，共39頁。呼吸領(lǐng)域臨床探究的最終目的：

頂天、立地、為人民呼吸領(lǐng)域臨床探究的最終目的是“頂天、立地、為人民〞

“頂天〞-----掌握國際前沿理念與技術(shù)，順應(yīng)5P醫(yī)學(xué)形式，立足早期防、診、治；“立地〞-----要開展合適國情及中國特色的診、治、防研究；“為人民〞---即以進(jìn)步中國人群的呼吸安康程度為最終目的。第十頁，共39頁。臨床科研探究的理想形式提出問題循證研究答復(fù)以下問題制定指南臨床理論驗(yàn)證最終惠及患者第十一頁，共39頁。內(nèi)容臨床科研探究的意義臨床科研探究的形式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探究范例第十二頁，共39頁。信必可20年，在不斷提出問題和解決問題中推動(dòng)哮喘治療管理標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)立第十三頁，共39頁。早期的哮喘管理：

由于缺乏有效治療，哮喘急癥和死亡頻發(fā)1960-1985年，西歐、美國和澳大利亞的哮喘住院率兒童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西蘭的哮喘死亡爆發(fā)時(shí)有報(bào)道同時(shí)，哮喘的疾病負(fù)擔(dān)不斷向開展中國家蔓延KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.;5(3):239-249找到更優(yōu)哮喘治療方案，成為缺醫(yī)少藥時(shí)代的迫切需求第十四頁，共39頁。解決缺醫(yī)少藥的時(shí)代難題，

信必可創(chuàng)始性探究ICS/LABA治療方案1997年里程碑FACET研究，探究ICS/LABA新治療方案P〔涉及人群〕：18-70歲哮喘患者I〔何種干預(yù)〕：低劑量或高劑量ICS/LABA結(jié)合治療C〔比照方案〕：同等或更高劑量ICSO〔評估終點(diǎn)〕：輕或重度哮喘急性發(fā)作率PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.提出問題第十五頁，共39頁。FACET證實(shí)：

ICS+LABA協(xié)同作用一小步，哮喘控制一大步重度急性發(fā)作發(fā)生率/患者/年〔%〕布地奈德100μgbid隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1.布地奈德100μg+撫慰劑bid；2.布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid；3.布地奈德400μg+撫慰劑bid；2.布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率〔/患者/年〕布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid輕度急性發(fā)作發(fā)生率/患者/年〔%〕布地奈德100μgbid布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid降低63%，降低62%，PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.第十六頁，共39頁。布地奈德+福莫特羅〔信必可〕改善肺功能

優(yōu)于4倍劑量布地奈德PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.957075808590時(shí)間(月)-101236912導(dǎo)入FEV1(%預(yù)計(jì)值)布地奈德200μg布地奈德800μg布地奈德200μg+福莫特羅12μg布地奈德800μg+福莫特羅12μg治療1年無不耐受隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1.布地奈德100μg+撫慰劑bid；2.布地奈德100μg+福莫特羅12μgbid；3.布地奈德400μg+撫慰劑bid；2.布地奈德400μg+福莫特羅12μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率〔/患者/年〕第十七頁，共39頁。2001年OPTIMA研究

在輕度哮喘患者中驗(yàn)證ICS+LABA療效入選輕度哮喘患者，A組〔n=698〕為未使用激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特羅μgbid；或撫慰劑。B組〔n=1272〕為激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特羅μgbid；或布地奈德200μgbid；或布地奈德200μg+福莫特羅μgbid。隨訪1年，主要終點(diǎn)為首次嚴(yán)重哮喘發(fā)作的時(shí)間。已承受ICS治療的輕度哮喘患者，加用福莫特羅后療效顯著優(yōu)于單用加倍劑量ICSBUD400+FBUD200+FBUD400BUD200早晨PEF〔L/min〕O’BYRNEPM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;164:1392–1397.之后的GOAL研究同樣驗(yàn)證了ICS+LABA的療效：可使71%的哮喘患者到達(dá)GINA部分控制第十八頁，共39頁?；贔ACET等研究，

GINA2002推薦ICS+LABA用于哮喘管理數(shù)項(xiàng)研究顯示，吸入低劑量或高劑量ICS未到達(dá)良好控制的哮喘患者，與增加ICS2倍或以上劑量相比，參加LABA可實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制〔根據(jù)肺功能和病癥評估〕〔證據(jù)程度A〕。GINA2002116為FACET研究第十九頁，共39頁。信必可挑戰(zhàn)自我，不懈探究：能否通過改進(jìn)ICS+LABA給藥方式更多獲益？第二十頁，共39頁。穩(wěn)定期哮喘治療的循證探究之路1.PauwelsRA,etal.Lancet2003；2.PauwelsRA,etal.NEnglJMed1997；3.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001；4.BatemanED,etal.AmJRespirCritCareMed2004；5.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005；6.ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004；7.RabeKF,etal.Chest2006；8.RabeKF,etal.Lancet2006；9.KunaP,etal.IntJClinPract2007；10.VogelmeierC,etal.EurRespirJ2005；11.BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine2007；12.LinJT,etal.ChinMedJ;13.AubierM,etal.EurRespirJ；14.ZhongN,etal.BMCPulmonaryMedicine;15.PauwelsRA-EurRespirJ.2003;16.HuangSG,etal.ERS.START1（中國首次參與大型全球研究）n=7241；3年；BUD（400Qd，200Qd）vsPLGOAL4

n=3421；1年；SAL/FPvs.SALvs.FPvs.PLFACET，OPTIMAL2,3

n=852,n=1997；BUD/FMvsBUD治療方案探索：ICS+LABA

vs.ICS單藥STAY，STEP，STEAM5-7n=2760,n=1890,n=697；BUD/FMSMARTvsBUD治療策略探索：SMART療法vs.ICS/LABA維持+SABA緩解

SMILE，COSMOS8,9n=3394,n=2143；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABA或FMvs.SAL/FM+SABASMARTASIA（中國參與）14n=862；12周；BUD/FM（160/4.51吸Bid）真實(shí)臨床探索：驗(yàn)證SMART療法在真實(shí)臨床實(shí)踐中的療效及安全性COMPASS，AHEAD（中國參與）

10-12n=3335,n=2309；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABAvs.SAL/FM+SABAEUROSMRT

13n=8424；6個(gè)月；BUD/FM（160/4.51吸Bid）vs.BUD/FM（160/4.52吸Bid）治療藥物探索：證實(shí)ICS在哮喘治療中的地位RELIEF（中國參與）15,16n=18124；BUD/FMvsSABA20042004-200620131997-20011996-200320102005-20062007-20122003-2014第二十一頁，共39頁。信必可維持緩解10年探究，

在不斷提出問題和解決問題中完美詮釋其價(jià)值中重度哮喘需高劑量ICS+LABA起始治療的患者，信必可?維持緩解治療更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制STEAM1STEP2STAY3信必可?維持緩解治療可以更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制〔vs.ICS或ICS/LABA+SABA〕SMILE5緩解藥中參加ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制COMPASS6信必可?維持緩解治療實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制，不以增加ICS負(fù)荷為代價(jià)COSMOS4實(shí)用性RCT，驗(yàn)證了模擬真實(shí)臨床情況下，信必可?維持緩解vs固定劑量更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制AHEAD中國亞組8中國患者較全球入組人群獲益更為顯著RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-56

ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-18O′Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136VogelmeierC.etal.,EurRespirJ2005;26:819–828AHEAD7RabeKF,etal.Lancet2006;368:744–753KunaP,etal.IntJClinPract.2007;61(5):725-736BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446Linjiang-tao,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001第二十二頁，共39頁。STEAMSTEPSTAY入選患者大于12歲輕中度哮喘患者（n=697）11-80歲中重度持續(xù)性哮喘患者（n=1890）4-80歲有癥狀的哮喘患者（n=2760）治療干預(yù)信必可80/4.5μg

2吸qd+按需信必可Vs.BUD160μg

2吸qd+特布他林按需信必可160/4.5μg2吸qd+按需信必可Vs.BUD160μg2吸bid+特布他林按需

信必可

80/4.5gbida+按需信必可Vs.信必可

80/4.5gbid+特布他林按需Vs.BUD320gbid

+特布他林按需需醫(yī)療干預(yù)的哮喘急性發(fā)作1.RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-562.ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-183.O′Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136

70%P<0.00139%P<0.00145%50%VS.BUD+SABA〔；〕VS.BUD/FORM+SABA〔；〕三項(xiàng)研究證實(shí)：信必可維持緩解策略較ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制！信必可維持緩解治療vsICS+SABA能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？三項(xiàng)研究，初探信必可維持緩解治療第二十三頁，共39頁。2006SMILE研究：評估緩解藥含有ICS的意義入選期信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+特布他林0.4mg按需n=1141信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+福莫特羅4.5μg

按需n=1140信必可?160/4.5μg

1吸bid維持治療+信必可?按需(SMART)n=1113隨訪: 1 23

4

5

6時(shí)間(月):-0.5 01

4

8

12SMILE研究為12個(gè)月、雙盲、平行試驗(yàn)，共納入20個(gè)國家289個(gè)中心的3394例哮喘患者〔年齡≥12歲〕，所有患者入選期均承受信必可?160/4.5μg1吸bid治療。信必可?160/4.5μg

1吸bid+特布他林mgR入選:n=3829隨機(jī)化:n=3394Rabeetal.Lancet2006;368:744–53緩解藥中參加ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？第二十四頁，共39頁。時(shí)間〔天〕按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林

均顯著延長首次嚴(yán)重發(fā)作時(shí)間

1200180240300360252015105060P=0.0048P=0.005101信必可特布他林福莫特羅

信必可+按需：嚴(yán)重發(fā)作患者比例〔%〕Rabeetal.Lancet2006;368:744–53第二十五頁，共39頁。按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林

顯著改善中重度哮喘患者的肺功能P=0.002.1P<0.0011(-0.5)2(0)3(1)4(4)5(8)6(12)隨訪次數(shù)（月）P=0.043平均FEV1（L）入選期信必可特布他林福莫特羅

第2次隨訪后：信必可+按需：0.08LRabeetal.Lancet2006;368:744–53第二十六頁，共39頁。SMILE證實(shí)了緩解藥中含有ICS的重要意義 Thereductioninexacerbationsseenwithamodestaverageincreaseintheinhaledcorticosteroiddoseforthebudesonide-formoterolmaintenanceandrelieverregimensuggeststhatacrucialfactormightberelatedtothetimingoftheinhaledcorticosteroiddose.Afterinhalationofinhaledcorticosteroids,lungtissueconcentrationsdeclineovertimeandwithin6hvaluesmightbelessthan10%ofpeakvalues.Therefore,inhaledcorticosteroidstakenasneededmightsupplementthetissueconcentrationsofinhaledcorticosteroidsatatimewhentheconcentrationofinhaledcorticosteroidsremainingfromthescheduledmaintenancedoseissuboptimum.

布地奈德/福莫特羅維持緩解給藥方案中適度增加ICS降低了哮喘急性發(fā)作，這提示關(guān)鍵因素可能與定時(shí)使用ICS相關(guān)。 ICS吸入后，ICS在肺組織中的濃度隨著時(shí)間而降低，6h內(nèi)可低于峰值的10%。因此，當(dāng)常規(guī)ICS維持劑量不太理想時(shí)，按需使用ICS可及時(shí)補(bǔ)充ICS在肺組織中的濃度。RabeKF,etal.Lancet2006;368:744–53ICS/LABA維持緩解方案的獲益是否以增加ICS負(fù)荷為代價(jià)？第二十七頁，共39頁。COMPASS研究者述評TimelyincreasesintheICSdosehavebeensuggestedasthedefiningfeatureofSMART及時(shí)增加ICS用量是維持緩解治療的標(biāo)志性特征Inourstudy,SMARTpatientsusedmorebudesonide/formoterolthanthefixed-dosebudesonide/formoterolgroupononly13%ofdays,withhalfthedoseusedon56%ofdays.Thissuggeststhatthetimingofthedoseincrease,nottheoveralldose,isofgreaterimportance.COMPASS研究中，承受維持緩解治療的患者較承受固定劑量者，使用更多劑量的布地奈德/福莫特羅僅占總天數(shù)的13%，使用半量布地奈德/福莫特羅占總天數(shù)的56%。這提示，按需及時(shí)增加布地奈德/福莫特羅劑量，而非增加總體劑量，是更為重要的。IntJClinPract,May2007,61,5,725–736第二十八頁，共39頁。AHEAD研究的探究BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446訪視挑選期原先維持劑量ICS(/LABA)+特布他林〔劑〕沙美特羅/氟替卡松〔50/500μg〕1吸BID+特布他林按需〔n=1155〕-2周0周〔隨機(jī)〕4周13周26周布地奈德/福莫特羅〔160/4.5μg〕2吸BID+布地奈德/福莫特羅按需〔n=1154〕主要終點(diǎn)：到首次嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作時(shí)間；次要終點(diǎn)包括肺功能、病癥控制及生活質(zhì)量的評估旨在探究與最高批準(zhǔn)劑量氟替卡松/沙美特羅相比，信必可2吸bid維持緩解的療效入選〔中、重度持續(xù)未控制哮喘〕持續(xù)性哮喘至少6個(gè)月，n=2309隨機(jī):2309與高劑量ICS/LABA起始治療相比，信必可維持緩解能否更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制？第二十九頁，共39頁。AHEAD-中國亞組研究入選來自中國9個(gè)中心共222例中重度哮喘患者與全球入組人群相比，中國哮喘患者病情更重中國哮喘患者使用信必可維持緩解治療獲益如何？中國全球FEV1占預(yù)計(jì)值%63.7%70.6%緩解藥使用次數(shù)2.64吸/天2.26吸/天哮喘癥狀評分2.071.88LinJT,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001第三十頁，共39頁。中國患者使用信必可2吸bid維持緩解治療，較全球入組人群更顯著降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)每例患者平均嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)55%LinJT,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001中國患者使用信必可維持緩解治療降低嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)大大高于總體人群〔總體人群僅降低21%〕第三十一頁，共39頁。信必可?近十年探究推動(dòng)了GINA的改版：

革命性提出維持緩解方案首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅**STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA中等/高劑量ICS/LABA該推薦適用于成人、青少年和≥6歲兒童*對于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且STEP3的首選治療是中等劑量ICS**對于被處方低劑量布地奈德/福莫特羅或低劑量倍氯米松/福莫特羅作為維持緩解治療的患者，低劑量ICS/福莫特羅是緩解藥物在中國不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，詳細(xì)請?jiān)斠姰a(chǎn)品說明書。GINArevised.第三十二頁，共39頁。信必可20年科研探究的意義對ICS/LABA的療效探究：確立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首選控制藥物地位對維持緩解策略的探究：推動(dòng)了哮喘慢病管理理念確實(shí)立提供了哮喘慢病管理的優(yōu)化策略：維持緩解策略信必可20年科研探究，成為呼吸慢病領(lǐng)域科研探究的范例第三十三頁，共39頁。NEnglJMed1979,300:633-637咳嗽變異性哮喘〔CVA〕的提出〔1979年〕第三十四頁，共39頁。隱匿性哮喘的發(fā)現(xiàn)〔199